DE634284C

DE634284C - Process for the preparation of 2, 4-dioxo-3, 3-dialkyltetrahydropyridines

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Publication number: DE634284C
Application number: DEH144039D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1935-06-18
Filing date: 1935-06-18
Publication date: 1936-08-25
Also published as: DK54545C

Description

Verfahren zur Darstellung von 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyltetrahydropyridinen Durch Einwirkung von Ameisensäurcester auf Betone entstehen Oxymethylenketone. Im gleichen Sinne reagieren Dialkylacetessigester (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 59 [i926], S. iio).Process for the preparation of 2, 4-dioxo-3, 3-dialkyltetrahydropyridines The action of formic acid ester on concrete produces oxymethylene ketones. in the Dialkyl acetic acid esters react in the same way (reports from Deutsche Chemischen Gesellschaft, Vol. 59 [1926], p. Iio).

Es wurde nun gefunden, daß man zu einer neuen Klasse von Verbindungen gelangt, die als2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyltetraliydropyridine aufgefaßt werden können, wenn man Oxymcthylendialkylacetessigestcr mit Ammoniak auf höhere Temperatur erwärmt. Diese Umsetzung vollzieht sich in zwei Stufen.It has now been found that one leads to a new class of compounds which can be understood as 2,4-dioxo-3, 3-dialkyltetraliydropyridines, if Oxymethylenedialkylacetessigestcr is heated to a higher temperature with ammonia. This implementation takes place in two stages.

Zunächst bildet sich die Aminomethyleilverbindung gemäß der Gleichung Die Aminomethylenverbindungen der Dialkylacetessigester sind beständig. Sie können gegebenenfalls durch Destillation im luftverdünnten Raum gereinigt werden.First of all, the aminomethyl compound is formed according to the equation The aminomethylene compounds of the dialkyl acetic acid esters are stable. If necessary, they can be cleaned by distillation in an air-diluted room.

Während sich die Bildung der Aminoinethylenverbindungen der Dialkylacetessigester schon bei gewöhnlicher oder wenig erhöhter Temperatur rasch vollzieht, tritt der Ringschluß bei Abwesenheit anderer Kondensationsmittel als Ammoniak erst bei etwa ioo° oder darüber ein. Es war nicht vorauszusehen, daß die Carboxylgruppe der Dialkylacetessigesterverbindung mit dem Ammoniakrest sich umsetzen werde, denn es ist bekannt, daß z. B. Diäthylacetessigester sich mit Ammoniak nicht umsetzt (Annalen der Chemie 231 [1885], S.244). Die Umwandlung der Aminomethylendialkylacetessigester in die entsprechende Pyridinverbindung vollzieht sich besonders leicht, wenn ein kräftiger als Ammoniak wirkendes Kondensationsmittel, wie Natriumalkoholat o. dgl., angewandt wird; auch Alkalien, z. B. Kaliumhydroxyd, können mit Vorteil Verwendung finden. Diese innere Kondensation läßt sich durch folgendes Formelbild veranschaulichen: Es bedeuten R, R1 und R2 Alkyle, R bedeutet vornehmlich Äthyl oder Methyl; R, und R2 bezeichnen ebenfalls Alkyle, die gleich oder verschieden, gesättigt oder ungesättigt sein können. Die 2, 4: Dioxo-3, 3=,dialkyltetrahydropyridine lösen sich leicht in organischen Lösungsmitteln. Kalte, verdünnte Alkalilauge löst sie mit schwach gelber Farbe. Sie können aus der alkalischen Lösung mit Säuren, selbst mit Kohlensäure, wieder unverändert abgeschieden werden. ' Die neuen Verbindungen 'sähen als Arzneimittel. Verwendung finden, da ihnen eine starke Schlafwirkung zukommt.While the formation of the amino ethylene compounds of the dialkyl acetic acid esters takes place quickly even at normal or slightly elevated temperatures, the ring closure does not occur until about 100 ° or more in the absence of condensation agents other than ammonia. It was not foreseeable that the carboxyl group of the dialkyl acetic ester compound would react with the ammonia radical, because it is known that, for. B. Diethylacetoacetic ester does not react with ammonia (Annalen der Chemie 231 [1885], p.244). The conversion of the aminomethylenedialkylacetoacetic ester into the corresponding pyridine compound takes place particularly easily if a condensing agent that acts more strongly than ammonia, such as sodium alcoholate or the like, is used; also alkalis, e.g. B. potassium hydroxide can be used with advantage. This internal condensation can be illustrated by the following formula: R, R1 and R2 are alkyls, R is primarily ethyl or methyl; R 1 and R 2 also denote alkyls which can be identical or different, saturated or unsaturated. The 2, 4: Dioxo-3, 3 =, dialkyltetrahydropyridines dissolve easily in organic solvents. Cold, diluted alkali lye dissolves them with a pale yellow color. They can be deposited unchanged from the alkaline solution with acids, even with carbonic acid. 'The new compounds' would be seen as drugs. Find use because they have a strong sleep effect.

Beispiel 1 23 Gewichtsteile fein zerkleinertes Natrium «erden mit i roo Gewichtsteilen trockenem Toluol übergossen. Unter Rühren läßt man bei 2o bis 3o" ein Gemisch von loo Gewichtsteilen Ameisensäureinethylester und 186 Gewichtsteilen Diätliylacetessigester zutropfen. Nach einiger Zeit beginnt das Natriumsalz der entstehenden Oxymethylenverbindungauszufallen. Ist alles Natrium umgesetzt, so gießt man unter Rühren in EIS und trennt nach dem Absitzen die wässerige Schicht vom Toluol. Durch Ansäuern des wässerigen Teiles sclicidet sich der Oxymctliyleiidiätliylacetessigester als Öl ab: Zur Reinigung kann er im Vakuum destilliert werden.EXAMPLE 1 23 parts by weight of finely ground sodium earth are poured over 100 parts by weight of dry toluene. A mixture of 100 parts by weight of methyl formate and 186 parts by weight of diethyl acetic acid is added dropwise with stirring at 20 to 30 ". After a while, the sodium salt of the oxymethylene compound that is formed begins to precipitate. When all the sodium has reacted, it is poured into ICE with stirring and the aqueous solution is separated after it has settled Layer of toluene. By acidifying the aqueous part, the oxymethylethylethylethyl acetic ester separates out as an oil : for purification it can be distilled in vacuo.

214 Gewichtsteile Oxymetliylendiätliylacetessigester werden in 400 Gewichtsteilen Wässerigem Ammoniak von 50/'o gelöst. Man erwärmt gelinde und sammelt das sich abscheidende öl. Der erhaltene Aminomethylcndialkylacetessigester kann durch Destillation im luftverdünnten Rauire gereinigt werden. Er bildet ein dickflüssiges 01 vom Siedepunkt 179 bis 182° bei etwa 14mm.214 parts by weight of Oxymethylenedietliylacetessigester are in 400 Parts by weight of aqueous ammonia dissolved at 50%. One warms gently and collects the separating oil. The aminomethylcndialkylacetoacetic ester obtained can cleaned by distillation in the air-diluted rauire. It forms a thick one 01 from boiling point 179 to 182 ° at about 14mm.

Zu einer aus 23 Gewichtsteilen Natrium und 26o Gewichtsteilen absolutem Alkohol bereiteten alkoholischen Natriumäthylatlö sung setzt man 213 Gewichtsteile Aminomethylendiäthylacetessigester und erwärmt 3o Minuten am Rückflußkühler zum schwachen Sieden. Dann läßt man erkalten und destilliert den Alkohol im Vakuum möglichst vollständig ab. Der feste Rückstand wird in Eiswasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Das sich abscheidende feste Rohprodukt wird durch Filtration von der Flüssigkeit getrennt und durch Vakuumdestillation (Kp14 187 bis 189°) und Kristallisation aus Benzol unter Zusatz von Petroläther gereinigt.One of 23 parts by weight of sodium and 26o parts by weight of absolute Alcohol-prepared alcoholic sodium ethylate solution is used to set 213 parts by weight Aminomethylendiäthylacetessigester and heated 30 minutes on the reflux condenser to low boiling. Then it is allowed to cool and the alcohol is distilled in vacuo if possible completely off. The solid residue is dissolved in ice water and diluted with Hydrochloric acid neutralized. The solid crude product which separates out is filtered through separated from the liquid and by vacuum distillation (bp14 187 to 189 °) and Purified crystallization from benzene with the addition of petroleum ether.

Das 2,q.-Dioxo-3, 3-diäthyltetrahydropyridin bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 98 bis 99°, die sich in warmem Wasser leicht, in -=altem wenig lösen. In den üblichen organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme des Petroläthers, ist die Verbindung sehr leicht löslich.The 2, q.-Dioxo-3, 3-diethyltetrahydropyridine forms colorless crystals from melting point 98 to 99 °, which is easy in warm water, in - = old little to solve. In the usual organic solvents, with the exception of petroleum ether, the connection is very easily soluble.

Beispiel 2 238 Gewichtsteile Oxymethylendiallylacetessigester (hergestellt -aus Diallylacetessigester und Ameisenester) werden in 5oo Gewichtsteilen Methanol gelöst und unter Kühlung mit Eis 7o Gewichtsteile trockenes Ammoniak eingeleitet. Die Lösung wird darauf im geschlossenen Gefäß 6 Stunden auf i 5o° er, hitzt. Nach dem Erkalten entfernt man das Lösungsmittel und das überschüssige Ammoniak durch Destillation. Die Reinigung des zurückbleibenden Reaktionsproduktes kann in gleicher Weise, wie sie für die Diäthylverbindung in Beispiel r beschrieben worden ist, erfolgen.Example 2 238 parts by weight of oxymethylene diallylacetoacetic ester (prepared -from diallylacetoacetic ester and form ester) are in 500 parts by weight of methanol dissolved and initiated with cooling with ice 7o parts by weight of dry ammonia. The solution is then heated to 150 ° for 6 hours in a closed vessel. To the solvent and the excess ammonia are removed after cooling Distillation. The purification of the reaction product that remains can be carried out in the same way Manner as has been described for the diethyl compound in Example r.

Das 2, 4-Dioxo-3, 3-diallyltetrahydropyridin schmilzt bei 81 bis 82° und siedet bei 14111111 Druck umersetzt zwischen 208 und 2ro"-Beispiel 3 242 Gewichtsteile Oxyniethylendipropylacetessigester (Kp14 135 bis 137") werden in 25o Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst und in die Lösung unter Kühlung 2o Gewichtsteile Ammoniakgas eingeleitet. Nach kurzem Erwärmen bis zum beginnenden Sieden werden 28o Gewichtsteile alkoholischer Natriumäthylatlösung entsprechend 23 Gewichtsteile Natrium zugefügt und zur sicheren Vollendung der Umsetzung noch 1/2 Stunde am Rückfiuß züm Sieden erwärmt. Darauf wird das Lösungsmittel, zweckmäßig unter vermindertem Druck, vollständig abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird nach Erkalten in 5oo Gewichtsteilen eiskaltem Wasser gelöst und das Reaktionsprodukt durch Ansäuer n mit verdünnter Salzsäure gefällt. Zur völligen Reinigung kann der Niederschlag nach dem Trocknen aus Petroläther umkristallisiert werden. Das 2, 4-Dioxo-3, 3-dipropyltetrahydr opyridin bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 92 bis 93°.The 2,4-dioxo-3, 3-diallyltetrahydropyridine melts at 81 to 82 ° and boils at 14111111 pressure converts between 208 and 2ro "Example 3 242 parts by weight of oxyniethylenedipropylacetoacetic ester (bp14 135 to 137") are dissolved in 25o parts by weight of absolute alcohol and introduced into the solution with cooling 2o parts by weight of ammonia gas. After a short period of heating until boiling begins, 280 parts by weight of alcoholic sodium ethylate solution corresponding to 23 parts by weight of sodium are added and reflux is continued for 1/2 hour to ensure that the reaction is complete. The solvent is then completely distilled off, expediently under reduced pressure. After cooling, the remaining residue is dissolved in 500 parts by weight of ice-cold water and the reaction product is precipitated by acidification with dilute hydrochloric acid. For complete purification, the precipitate can be recrystallized from petroleum ether after drying. The 2,4-dioxo-3, 3-dipropyltetrahydropyridin forms colorless needles with a melting point of 92 to 93 °.

Beispiel 4 186 Gewichtsteile Diäthylacetessigester werden mit Ameisensäurecster, wie in Beispiel i beschrieben, kondensiert. Die bei der Aufarbeitung erhaltene wässerige, vom Toluol abgetrennte Lösung des Natriumsalzes der Oxymethylenverbindung wird mit 7o Gewichtsteilen Ammoniumchlorid versetzt und darauf i Stunde auf 8o bis -85° erwärmt. Der sich abscheidende Aminomethylendiäthylacetessigester wird nach Verdünnen mit Äther von der wässerigen Lösung getrennt und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Dann wird der Rückstand in 25o Gewichtsteilen Alkohol gelöst und die Lösung mit 12o Gewichtsteilen wässeriger Kalilauge (5o0;o) versetzt. Die Lösung erwärmt sich dadurch. Man hält ihre Temperatur noch 1/4Stunde auf 5o°. Zur Gewinnung des Reaktionsproduktes destilliert man den Alkohol im luftverdünnten Raume ab, löst den Rückstand in kaltem Wasser und säuert mit verdünnter Schwefelsäure an. Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel i gewonnenen. Beispiel 5 256 Gewichtsteile - Oxymethylen-n-butyln-propylacetessigester (Kp14 151 bis i54°) werden-in 256 Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst und 2o Gewichtsteile Ammoniak unter Kühlung eingeleitet. Dann erwärmt man bis zum beginnenden Sieden, setzt 256 Gewichtsteile alkoholische Natriumäthylatlösung entsprechend 23 Gewichtsteilen Natrium zu und destilliert den Alkohol ab. Der erkaltete Rückstand wird in 6oo Gewichtsteilen kaltem Wasser gelöst und Kohlensäure eingeleitet, bis die Abscheidung vollständig ist. Hat man vor dem Einleiten der Kohlensäure die alkalische Lösung filtriert, so ist das abgeschiedene Produkt nahezu rein. Durch Umlösen aus Petroläther gewinnt man das 2, 4-Dioxo-3, 3-n-butyln-propyltetrahydropyridiii in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt ioi bis 1o2°.Example 4 186 parts by weight of diethyl acetic acid ester are mixed with formic acid ester, as described in example i, condensed. The aqueous, separated from the toluene solution of the sodium salt of the oxymethylene compound is with 70 parts by weight of ammonium chloride are added and the mixture is then heated to 80 to -85 ° for one hour. The aminomethylene diethylacetacetic ester which separates out is after dilution with Ether separated from the aqueous solution and removed from the solvent by distillation freed. Then the residue is dissolved in 250 parts by weight of alcohol and the solution mixed with 12o parts by weight of aqueous potassium hydroxide solution (50; o). The solution warms yourself thereby. Its temperature is kept at 50 ° for a quarter of an hour. To obtain the Reaction product, the alcohol is distilled off in an air-diluted room and dissolved the residue in cold water and acidified with dilute sulfuric acid. The product is identical to that obtained according to example i. Example 5 256 Parts by weight - Oxymethylene-n-butyln-propylacetoacetic ester (bp14 151 to i54 °) are-in 256 parts by weight of absolute alcohol dissolved and 2o parts by weight of ammonia Cooling initiated. Then the mixture is heated until it begins to boil, then 256 parts by weight are added alcoholic sodium ethylate solution corresponding to 23 parts by weight of sodium and distills off the alcohol. The cooled residue becomes cold in 600 parts by weight Dissolved water and introduced carbonic acid until the separation is complete. If the alkaline solution has been filtered before introducing the carbonic acid, then it is the separated product is almost pure. By dissolving from petroleum ether one gains the 2, 4-Dioxo-3, 3-n-butyln-propyltetrahydropyridiii in colorless crystals from Melting point 10 to 10 °.

Beispiel 6 242 Gewichtsteile Oxymethylen-n-butylä thylacetessigester werden in 4oo Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst. Die Lösung wird, nachdem man 2o Gewichtsteile Ammoniakgas eingeleitet hat, 1/, Stunde auf 5o bis 6o" erwärmt. Darauf fügt man eine Natriumäthylatlösung zu, die gesondert aus 23 Gewichtsteilen Natrium und 26o Gewichtsteilen absolutem Alkohol bereitet worden ist, und kocht kurze Zeit unter Rückfluß. Die Aufarbeitung kann, wie in Beispiel 3 beschrieben, erfolgen. Das 2, 4-Dioxo-3, 3-nbuiyläthyltetrahydropyridin schmilzt bei 36". Beispiel y In eine eisgekühlte Lösung von 242 Gewichtsteilen Oxymethylenisopropyl-n-propylacetessigester (hergestellt aus Isoproypl-n-propylacetessigester und Ameisenester mit Natrium in Toluol; Kp" 129 bis i33°) in 32o Gewichtsteilen Methanol werden 2o Gewichtsteile Ammoniakgas eingeleitet. Die Lösung wird bis zum beginnenden Sieden erwärmt. Dann gibt man eine Lösung von 6o Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in 24o Gewichtsteilen Methanol zu und erwärmt noch 1/, Stunde bis zum beginnenden Sieden am Rückflußkühler. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das gebildete Kaliumsalz in kaltem Wasser gelöst und daraus das 2, 4-Dioxo-3, 3-isopropyl - n - propyltetrahydropyridin mit Säuren gefällt. Aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 131 bis I32°.Example 6 242 parts by weight of oxymethylene-n-butyla thylacetoacetic ester are dissolved in 400 parts by weight of absolute alcohol. After 20 parts by weight of ammonia gas has been introduced, the solution is heated to 50 to 60 "for 1/1 hour. A sodium ethylate solution, which has been prepared separately from 23 parts by weight of sodium and 26o parts by weight of absolute alcohol, is then added and the mixture is boiled for a short time The work-up can be carried out as described in Example 3. The 2,4-dioxo-3, 3-nbuiylethyltetrahydropyridine melts at 36 ". Example y In an ice-cooled solution of 242 parts by weight of oxymethylene isopropyl-n-propyl acetic acid ester (prepared from isopropyl-n-propyl acetic acid ester and formic ester with sodium in toluene; b.p. Then a solution of 60 parts by weight of potassium hydroxide in 24o parts by weight of methanol is added and the mixture is heated for a further 1 /, hour on the reflux condenser until the start of boiling , 4-Dioxo-3, 3-isopropyl-n-propyltetrahydropyridine precipitated with acids. Recrystallized from dilute alcohol, the compound melts at 131-132 °.

Beispiel ä 326 Gewichtsteile Oxymethylcndi-n-hexylacetessigester (in üblicher Weise aus dem substituierten Acetessigester und Ameisensäureester gewonnen) werden in 4oo Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst und, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Ammoniak und Natriumäthylat behandelt. Der Schmelzpunkt der gewonnenen reinen Verbindung liegt bei t25°.Example - 326 parts by weight of oxymethylcndi-n-hexylacetoacetic ester (in usually obtained from the substituted acetoacetic ester and formic acid ester) are dissolved in 4oo parts by weight of absolute alcohol and, as described in Example 6, treated with ammonia and sodium ethylate. The melting point of the obtained pure Connection is at t25 °.

Claims

P.il, iLTAhsi t; uctl: Process for the preparation of 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyltetrahydropyridines, characterized in that one on Aminomethylendialkylacetessigester, which by Implementation of oxymethylenedialkylacetacetic esters with ammonia. Lets alkaline disintegrants take effect.