DE951987C

DE951987C - Process for the preparation of di- (4'-oxy-phenyl) -pyridyl-methanes or their O-acyl or O-alkyl derivatives

Info

Publication number: DE951987C
Application number: DET5929A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Ernst Seeger; Dipl-Chem Dr August Kottler
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1952-03-18
Filing date: 1952-03-18
Publication date: 1956-11-08

Description

Verfahren zur Herstellung von Di-(4'-oxy-phenyl)-pyridyl-methanen oder deren O-Acyl- oder O-Alkyl-derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Di-(4'-oxy-phenyl)-pyridyl-methanen oder deren 0-Acyl- bzw. 0-Alkyl-derivaten. Diese Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch eine laxierende, therapeutisch wertvolle Wirkung aus.Process for the preparation of di- (4'-oxy-phenyl) -pyridyl-methanes or their O-acyl or O-alkyl derivatives. The invention relates to a process for Production of di- (4'-oxy-phenyl) -pyridyl-methanes or their 0-acyl or 0-alkyl derivatives. These compounds are new and are characterized by a laxative, therapeutic effect valuable effect.

Es ist bekannt, daß man das Diphenyl-(pyridyl-2)-methan, einen unsubstituierten Grundkörper der erfindungsgemäßen Verbindungen, erhält, wenn man Diphenyl-brom-methan mit Pyridin zum Pyridinium-(diphenyl-methyl)-bromid -umsetzt und letzteres erhitzt (vgl. Tschitschibabin, J. russ. phys. chem. Ges., Bd. 3q., S. 133; Chem. Zentrbl., 1902, 1, S. 13o1). Durch Reduktion der entsprechenden Carbinole konnte ebenfalls dieses Diphenyl-(pyridyl-2)-methan sowie das Diphenyl-(pyridyl-4)-methan erhalten werden (vgl. Tschitschibabin u. Benewolenskaj a, Ber. Bd.61, S. 5q.7ff. [1g28]). Ferner sind einige Pyridinanaloge der Amino - triphenylmethanfarbstoffe bekanntgeworden. Weiter haben Harries u. Lenart (vgl. Lieb. Ann., Bd. 410, S: 111 und 112 [igi5]) die Darstellung von Di-(p-dimethylamino-phenol)-(pyridyl-2)-methan beschrieben. Kürzlich haben Kausche, Hahn und Schleith (vg1.Z.f.Naturforschg., Bd. 5b,S.89 [i950]) über -die gleiche Verbindung berichtet.It is known that diphenyl- (pyridyl-2) methane, an unsubstituted one Basic structure of the compounds according to the invention is obtained when diphenylbromomethane is used Reacts with pyridine to form pyridinium (diphenyl-methyl) bromide and the latter is heated (cf. Tschitschibabin, J. russ. phys. chem. Ges., Vol. 3q., p. 133; Chem. Zentrbl., 1902, 1, p. 13o1). By reducing the corresponding carbinols, it was also possible this diphenyl (pyridyl-2) methane and diphenyl (pyridyl-4) methane are obtained (cf. Tschitschibabin and Benewolenskaj a, Ber. Vol.61, pp. 5q.7ff. [1g28]). In addition, some pyridine analogs of the aminotriphenylmethane dyes have become known. Harries and Lenart (cf. Lieb. Ann., Vol. 410, S: 111 and 112 [igi5]) the preparation of di- (p-dimethylaminophenol) - (pyridyl-2) methane described. Recently, Kausche, Hahn and Schleith (vg1.Z.f. Naturforschg., Vol. 5b, p.89 [i950]) reported about the same connection.

Erfindungsgemäß werden Di-(q.'-oxy-phenyl)-pyridyl-methane oder ihre 0-Acyl- oder 0-Alkyl-derivate in einheitlicher, gut kristallisierbarer Form in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten, wenn man Pyridinaldehyde bzw. Pyridylketone, die am Pyridinring durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituiert sein können, mit ein- oder mehrwertigen Phenolen, die in p-Stellung ein Wasserstoffatom aufweisen, im übrigen aber durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituiert sein können, oder mit O-Acyl- oder O-Alkyl-Abkömmlingen dieser Phenole in Gegenwart wasserentziehender Mittel kondensiert und gegebenenfalls in denAusgangsstoffen oder Endprodukten vorhandene freie Oxygruppen in an sich bekannter Weise während der Kondensation bzw. nachträglich ganz oder teilweise acyliert oder alkyliert.According to the invention, di- (q .'-oxy-phenyl) -pyridyl-methanes or their 0-acyl or 0-alkyl derivatives in a uniform, easily crystallizable form in excellent Yields obtained if you pyridine aldehydes or pyridyl ketones on the pyridine ring be substituted by alkyl, aryl or aralkyl radicals can, with mono- or polyhydric phenols which have a hydrogen atom in the p-position, but otherwise can be substituted by alkyl, aryl or aralkyl radicals, or with O-acyl or O-alkyl derivatives of these phenols in the presence of dehydrating agents Agent condensed and possibly present in the starting materials or end products free oxy groups in a manner known per se during the condensation or afterwards fully or partially acylated or alkylated.

Als wasserentziehende Mittel sind besonders konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Zinkchlorid, Zinntetrachlorid, Phosphorhalogenide, Aluminiumchlorid geeignet.Particularly concentrated sulfuric acid, Phosphoric acid, hydrochloric acid, zinc chloride, tin tetrachloride, phosphorus halides, aluminum chloride suitable.

Die Kondensation kann gegebenenfalls auch in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man bei Zimmertemperatur. Jedoch kann es sich empfehlen, die Kondensation auch unter Kühlen oder mäßigem Erwärmen und Rühren vorzunehmen.The condensation can optionally also in the presence of solvents, such as benzene or toluene. It is advisable to work at room temperature. However, it may be advisable to conduct the condensation with cooling or moderate heating and stir.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können ein-oder mehrwertige Phenole als Ausgangsmaterial benutzt werden, bei denen die Hydroxylgruppen teilweise oder völlig acyliert oder alkyliert sind. Die Acylierung bzw. Alkylierung der Hydroxylgruppen kann gegebenenfalls auch während der Kondensation oder nachträglich erfolgen. Falls im Enderzeugnis die Hydroxylgruppen mit Essigsäure verestert sein sollen, kann man beispielsweise Phenylacetat zur Kondensation verwenden oder das freie Phenol in Gegenwart von Essigsäureanhydrid beispielsweise mit wasserfreier Phosphorsäure kondensieren; wobei gleichzeitig Veresterung erfolgt. Man kann aber die freie Di-(4'-oxy-phenyl)-pyridyl-methan-Verbindung auch noch nachträglich acetylieren.In the process according to the invention, monohydric or polyhydric phenols can be used be used as starting material, in which the hydroxyl groups partially or are fully acylated or alkylated. The acylation or alkylation of the hydroxyl groups can optionally also take place during the condensation or afterwards. If In the end product the hydroxyl groups should be esterified with acetic acid, one can for example use phenyl acetate for condensation or the free phenol in Condense the presence of acetic anhydride with, for example, anhydrous phosphoric acid; esterification taking place at the same time. But you can use the free di- (4'-oxy-phenyl) -pyridyl-methane compound acetylate even afterwards.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen beruht auf der guten Verträglichkeit, niedrigen Dosierung, Atoxizität und sehr großen therapeutischen Breite. Diese beträgt beispielsweise beim Di-(4'acetoxy-phenyl)-(pyridyl-2)-methan r : Zoo und ist bei bekannten, phenolische Hydroxylgruppen enthaltenden Laxantien erheblich geringer. Sie beträgt beim Phenolphthalein nur i : 43. Ferner ist von letztgenannter Verbindung bekannt, daß sie Schädigungen wie Albuminurie, Dermatitis usw. (vgl. Meyler, Side effects of drugs, Elsevier Publ. Co., 1952, S. 250) erzeugen kann.The superiority of the compounds according to the invention is based on their good tolerability, low dosage, atoxicity and very large therapeutic range. This is, for example, in the case of di- (4'acetoxyphenyl) - (pyridyl-2) -methane r: Zoo and is considerably lower in the case of known laxatives containing phenolic hydroxyl groups. In the case of phenolphthalein it is only i: 43. It is also known of the last-mentioned compound that it can cause damage such as albuminuria, dermatitis, etc. (cf. Meyler, Side effects of drugs, Elsevier Publ. Co., 1952, p. 250) .

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens soll im folgenden an Hand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert werden. Beispiel i Di-(4'-oxy-phenyl)-(pyridyl-2)-methan 7o g a-Pyridinaldehyd werden anteilsweise unter Rühren und Kühlen in eine Mischung von Zoo g Phenol und ioo ccm konzentrierter Schwefelsäure eingetragen. Man läßt das Reaktionsgemisch einige Zeit unter öfterem Rühren stehen, wobei es sirupartig wird, neutralisiert mit Natriumcarbonat, löst in Methanol und filtriert. Das Filtrat wird in viel Wasser eingetragen und der erhaltene Niederschlag aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom F. 25q.°. Ausbeute an Di-(4'-oxy-phenyl)-(pyridyl-2)-methan: 145 g. Beispiel 2 Di-(4'-oxy-2'-methyl-phenyl)-(pyridyl-2)-methan Zu einer Mischung von 150 g m-Kresol und 5o ccm konzentrierter Phosphorsäure gibt man unter Umrühren 50 g a-Pyridinaldehyd. Nach itägigem Stehen löst man die sirupartige Masse in Methanol und verdünnt mit Wasser. Nach der Neutralisation mit Natriumcarbonat saugt man den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser aus. Zur Reinigung löst man ihn in 5°/oiger Natronlauge, verdünnt mit Wasser, gibt verdünnte Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion zu, stumpft den Überschuß mit Natriumcarbonat ab, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus wäßrigem Methanol um. Man erhält farblose Kristalle vom F.247°. Ausbeute an Di-(4'-oxy-2'-methyl-phenyl)-(pyridyl-2)-methan: go g. Beispiel 3 Di-(4'-oxy-3'-methyl-phenyl)-(pyridyl-2)-methan Man verfährt, wie im Beispiel i angegeben, unter Verwendung von o-Kresol zur Umsetzung. Dabei erhält man farblose Kristalle vom F. 2o6°. Ausbeute an Di-(4'-oxy-3'-methyl-phenyl)-(pyridyl-2)-methan: 939- Beispiel 4 Di-(4'-oxy-phenyl)-(pyridy1-3)-methan In eine Lösung von 50 g ß-Pyridinaldehyd und 12o g Phenol in 400 ccm Benzol wird unter Kühlen und Rühren Salzsäuregas eingeleitet. Nach mehrtägigem Stehen und anschließendem Abdampfen des Benzols gibt man zum Rückstand Wasser und neutralisiert mit Natriumcarbonat. Die ausgeschiedene schmierige Substanz wird mit wenig kaltem Methanol verrieben und abgesaugt. Zur Reinigung kristallisiert man aus wäßrigem Methanol um. Man erhält farblose Kristalle vom F. 238°. Ausbeute an Di-(4'oxy-phenyl)-(pyridyl-3)-methan : 97 g. Beispiel 5 Di-(4'-oxy-phenyl)-(pyridyl-3)-methyl-methan Zu Zoo g Methyl-(ß-pyridyl)-keton werden 230 g Phenol und unter Umrühren Zoo ccm konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Nach einigem Stehen löst man das Reaktionsgemisch in Methanol, fügt Wasser hinzu und neutralisiert mit Natriumcarbonat. Der Niederschlag wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom F. 216°. Ausbeute an Di-(4'-oxy-phenyl)-(pyridyl-3)-methyl-methan: 178 g. Beispiel 6 Di-(4'-oxy-3'-methoxy-phenyl)-(pyridyl-2)-methan In eine Mischung von 50 g a-Pyridinaldehyd und 150 g Guaj acol werden 50 ccm konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Nach einigem Stehen wird die Masse in 5 °/oiger Natronlauge gelöst und mit Wasser verdünnt. Durch Einleiten von Kohlendioxyd wird das Rohprodukt gefällt, das man durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol reinigt. Man erhält farblose Kristalle vom F. 17q.°.The implementation of the method according to the invention will be explained in more detail below with the aid of a few exemplary embodiments. Example i Di- (4'-oxy-phenyl) - (pyridyl-2) -methane 70 g of a-pyridine aldehyde are introduced in part into a mixture of zoo g of phenol and 100 cc of concentrated sulfuric acid with stirring and cooling. The reaction mixture is left to stand for some time with frequent stirring, becoming syrupy, neutralized with sodium carbonate, dissolved in methanol and filtered. The filtrate is poured into a lot of water and the resulting precipitate is recrystallized from a methanol-water mixture. Colorless crystals with a melting point of 25q. ° are obtained. Yield of di- (4'-oxy-phenyl) - (pyridyl-2) -methane: 145 g. Example 2 Di- (4'-oxy-2'-methyl-phenyl) - (pyridyl-2) -methane 50 g of a-pyridine aldehyde are added to a mixture of 150 g of m-cresol and 50 cc of concentrated phosphoric acid with stirring. After standing for a day, the syrupy mass is dissolved in methanol and diluted with water. After neutralization with sodium carbonate, the precipitate is filtered off with suction and washed with water. To clean it, it is dissolved in 5% sodium hydroxide solution, diluted with water, dilute hydrochloric acid is added until the reaction is weakly acidic, the excess is blunted with sodium carbonate, the precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous methanol. Colorless crystals with a melting point of 247 ° are obtained. Yield of di- (4'-oxy-2'-methyl-phenyl) - (pyridyl-2) -methane: go g. Example 3 Di- (4'-oxy-3'-methyl-phenyl) - (pyridyl-2) -methane The procedure is as indicated in Example i, using o-cresol for the implementation. This gives colorless crystals with a temperature of 2o6 °. Yield of di- (4'-oxy-3'-methyl-phenyl) - (pyridyl-2) -methane: 939- Example 4 Di- (4'-oxy-phenyl) - (pyridy1-3) -methane Hydrochloric acid gas is passed into a solution of 50 g of β-pyridine aldehyde and 120 g of phenol in 400 cc of benzene while cooling and stirring. After standing for several days and subsequent evaporation of the benzene, water is added to the residue and the mixture is neutralized with sodium carbonate. The excreted greasy substance is rubbed with a little cold methanol and filtered off with suction. For purification, it is recrystallized from aqueous methanol. Colorless crystals with a melting point of 238 ° are obtained. Yield of di (4'oxyphenyl) - (pyridyl-3) methane: 97 g. Example 5 Di- (4'-oxy-phenyl) - (pyridyl-3) -methyl-methane To zoo g of methyl (β-pyridyl) ketone are added 230 g of phenol and zoo cc of concentrated sulfuric acid with stirring. After standing for a while, the reaction mixture is dissolved in methanol, water is added and the mixture is neutralized with sodium carbonate. The precipitate is recrystallized from aqueous methanol. Colorless crystals with a melting point of 216 ° are obtained. Yield of di- (4'-oxy-phenyl) - (pyridyl-3) -methyl-methane: 178 g. Example 6 Di- (4'-oxy-3'-methoxyphenyl) - (pyridyl-2) methane 50 cc of concentrated sulfuric acid are introduced into a mixture of 50 g of a-pyridine aldehyde and 150 g of guaiacol. After standing for a while, the mass is dissolved in 5% sodium hydroxide solution and diluted with water. The crude product is precipitated by introducing carbon dioxide and purified by recrystallization from aqueous methanol. Colorless crystals with a melting point of 17q. ° are obtained.

Beispiel 7 Di-(4'-oxy-phenyl)-(pyridyl-4)-methan Die Mischung von 100 g y-Pyridinaldehyd, 400 g Phenol und 150 ccm Schwefelsäure wird unter zeitweiligem Umrühren einige Zeit stehengelassen und dann in Natriumcarbonatlösung eingetragen. Den dabei abgeschiedenen Niederschlag verreibt man mit kaltem Methanol und kristallisiert aus heißem, wäßrigen Methanol um. Man erhält farblose Kristalle vom F. 261° (Zers.). Beispiel 8 Di-(4'-oxy-phenyl)-(6-methyl-pyridyl-3)-methyl-methan Zu 259 2-Methyl-5-acetyl-pyridin werden 8o g Phenol und unter Umrühren "anteilsweise 50 ccm konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Nach mehrstündigem Stehen löst man das zähe Reaktionsprodukt in Methanol, verdünnt mit Wasser und fällt durch Zugabe von Natriumcarbonat die Substanz. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol erhält man farblose Kristalle vom F. 256°. . Beispiel 9 Di-(4'-acetoxy-phenyl)-(pyridyl-2)-methan 5 g Di-(4'-oxy-phenyl)-(pyridyl-2)-methan werden mit 5 g wasserfreiem Natriumacetat und ae ccm Essigsäureanhydrid 3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch gießt man in Wasser, wobei sich nach einiger Zeit eüie farblose Substanz abscheidet, welche man absaugt, mit Wasser wäscht und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält farblose, glänzende Kristalle vom F. i38°.Example 7 Di- (4'-oxy-phenyl) - (pyridyl-4) -methane The mixture of 100 g of γ-pyridine aldehyde, 400 g of phenol and 150 cc of sulfuric acid is left to stand for some time with occasional stirring and then added to sodium carbonate solution. The precipitate deposited is triturated with cold methanol and recrystallized from hot, aqueous methanol. Colorless crystals with a melting point of 261 ° (decomp.) Are obtained. Example 8 Di- (4'-oxy-phenyl) - (6-methyl-pyridyl-3) -methyl-methane 80 g of phenol and 50 cc of concentrated sulfuric acid are added to 259 2-methyl-5-acetyl-pyridine while stirring. After standing for several hours, the viscous reaction product is dissolved in methanol, diluted with water and the substance is precipitated by adding sodium carbonate Recrystallization from aqueous methanol gives colorless crystals with a melting point of 256 ° .. Example 9 Di- (4'-acetoxyphenyl) - (pyridyl-2) methane 5 g of di- (4'-oxy-phenyl) - (pyridyl-2) -methane are heated with 5 g of anhydrous sodium acetate and acetic anhydride for 3 hours on a boiling water bath. The cooled reaction mixture is poured into water, after which a colorless substance separates out, which is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from aqueous ethanol. Colorless, shiny crystals with a melting point of 138 ° are obtained.

Beispiel To Di-(4'-oxy phenyl)-(pyridyl-2)-phenyl-methan 8 g (Pyridyl-2)-phenyl-keton und 15 g Phenol versetzt man unter Umrühren mit 2o ccm konzentrierter Schwefelsäure und läßt das Gemisch unter gelegentlichem Umrühren 5 Tage lang stehen, neutralisiert dann mit Natriumcarbonatlösung und kristallisiert den entstandenen Niederschlag aus Methanol-Wasser um. Man erhält farblose Kristalle vom F. =.25o bis 25i°. Beispiel ii Di-(4'-oxy-phenyl)-(6-methyl-pyridyl-2)-methan io g 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd und 25 g Phenol versetzt man unter Rühren mit io ccm konzentrierter Schwefelsäure, wobei die Temperatur nicht über 50° steigen soll. Nach 2stündigem- Stehen trägt man das Kondensationsprodukt in Natriumcarbonatlösung ein. Der Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom F. = 239°.Example To di- (4'-oxy phenyl) - (pyridyl-2) -phenyl-methane 8 g of (pyridyl-2) phenyl ketone and 15 g of phenol are added while stirring with 20 cc of concentrated sulfuric acid and the mixture is left to stand for 5 days with occasional stirring, then neutralized with sodium carbonate solution and the resulting precipitate recrystallized from methanol-water . Colorless crystals with a temperature of .25 ° to 25 ° are obtained. Example ii Di- (4'-oxy-phenyl) - (6-methyl-pyridyl-2) -methane 10 g of 6-methyl-pyridine-2-aldehyde and 25 g of phenol are mixed with 10 cc of concentrated sulfuric acid while stirring, the temperature not exceeding 50 °. After standing for 2 hours, the condensation product is introduced into sodium carbonate solution. The precipitate is recrystallized from methanol. Colorless crystals with a mp = 239 ° are obtained.

Beispiel 12 Di-(4'-methoxy-phenyl)-(pyridyl-2)-methan 5o g Pyridin=2-aldehyd und ioo g Anisol werden unter Kühlen und Rühren mit ioo ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch unter öfteremUmrühren einigeStunden stehen und trägt es nach dieser Zeit in Wasser ein. Die entstandene Lösung wird mehrmals mit Äther zur Entfernung des Anisols ausgeschüttelt und dann mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die dabei entstehende Abschexdung wird in Äther aufgenommen, die Lösung von festen Bestandteilen durch Filtration getrennt und nach dem Verjagen des Lösungsmittels der Rückstand destilliert. Man erhält die Verbindung als Öl vom Kpo,is = Zoo bis 2o3°. Ausbeute 57 g.Example 12 Di- (4'-methoxyphenyl) - (pyridyl-2) methane 50 g of pyridine = 2-aldehyde and 100 g of anisole are admixed with 100 cc of concentrated sulfuric acid while cooling and stirring. The reaction mixture is left to stand for a few hours, stirring frequently, and after this time it is poured into water. The resulting solution is extracted several times with ether to remove the anisole and then neutralized with sodium carbonate. The resulting sedimentation is taken up in ether, the solution is separated from solid constituents by filtration and, after the solvent has been driven off, the residue is distilled. The compound is obtained as an oil from the Kpo, is = zoo up to 2o3 °. Yield 57g.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of di- (4'-oxyphenyl) -pyridyl-methanes or their O-acyl or O-alkyl derivatives, characterized in that .the pyridine aldehydes or pyridyl ketones substituted on the pyridine ring by alkyl, aryl or aralkyl radicals can be, with mono- or polyhydric phenols which are unsubstituted in the p-position, but otherwise can be substituted by alkyl, aryl or aralkyl radicals, or with 0-acyl or 0-alkyl derivatives of these phenols, in the presence of dehydrating agents are condensed and any free oxy groups present in the starting materials or end products are completely or partially acylated or alkylated in a manner known per se during the condensation or subsequently.

2. Procedure according to claim i, characterized in that concentrated dehydrating agents Sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, zinc chloride, tin tetrachloride, phosphorus halides, Phosphorus pentoxide, boron trifluoride or aluminum chloride can be used.

3. Procedure according to claims i and 2, characterized in that the condensation in the presence from solvents such as benzene or toluene.

4. Process according to claims i to 3, characterized in that the condensation is effected with cooling or heating. Documents considered: Dear. Ann., Vol. 363, p. 268 (igo8); Ber., Vol. 22, pp. 1944 and 1945 (1889); Vol. 39, pp. 4019 and 4020 (igo6); Vol. 44, pp. 1476 to 1479 (igii); HP Kaufmann, Arzneimittelynthese, pp. 253 to 26o (1953).