DE670095C

DE670095C - Process for the preparation of pyrimidine compounds

Info

Publication number: DE670095C
Application number: DEI54682D
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Andersag; Dr Kurt Westphal
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1936-04-01
Filing date: 1936-04-01
Publication date: 1939-01-11

Description

Verfahren zur Darstellung von Pyrimidinverbindungen Es wurde gefunden, daß man zu den technischwertvollen a-Alkyl-q.-amino-5-aminoalkylpyrimidinen gelangen kann, wenn man. Amidine von Alkyl- bzw. Aralkylcarbonsäuren mit Essigesterverbindungen, die außer einer Aminoialkyl- bzw. geschützten Aminoalkylgruppe oder einer in eine Aminoalkylgruppe überführb,aren Gruppe eine Oxymethylen- oder verätherte Oxymethylengruppe (durch Doppelbindung mit einem Kohlenstoffatom verbundene = C H O H-Gruppe) enthalten, zur entsprechenden q. - Oxypyrimidinverhindu;ag kondensiert, diese in an sich üblicher Weise in die entsprechende 4.-Aminopyrimidinverbindung umwandelt und die etwa in 5-Stellung vorhandene, in eine Aminoalkylgruppe üb.erführbare Gruppe in an sich üblicher Weise in diese Gruppe überführt. Die Kondensation erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Löse-oder Verdünnemitteln bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und unter Zusatz kondensierend wirkender, säurehindender Mittel, wie Metallalkoholate, -sarb:onate und -hydroxyde u. d91. Man kann die Essigesterverbindung auch in Form ihrer Metallverbindunge n verwenden. Die Umwandlung der q.-Oxygruppe in die Aminogruppe erfolgt am einfachsten durch Überführen der Hydroxylgruppe in Halogen, z. B. mittels der Halogenide des Phosphors, und Ersatz des Halogenatoms durch Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine. Die geschützten Aminoalkylsubstituenten der Essigesterverbindungen sind z. B. die asylsubstituierten Gruppen, z. B. Phtbalimidoalkylverbindungen. Substituenten, die in die Aminoalkylgruppe übergeführt werden können, sind beispielsweise Carbonsäureester- und Alkylcarbonsäureester- und -amidgruppen, ferner Oxy- und Alkoxyalkylgrupp:en und die Cyangruppe. Die Alkylcarbonsäureestergruppen werden zunächst in die Alkylcarbonsäureamidgruppe umgewandelt und letztere nach den üblichen Abbaureaktionen in die Aminoalkylgruppen übergeführt. Die Carbonsäureestergruppen werden gleichfalls zunächst in die Amidgruppeund diese in die Cyangruppe umgiewandelt. Cyangruppen werden zu den Amino, alkylgrupp.en .reduziert, Oxyalkyl- und Alkoxyalkylgruppen werden zweckmäßig über die Halogenalkylgruppe in die Aminoalkylgruppe umgewandelt.Process for the preparation of pyrimidine compounds It has been found that one arrives at the technically valuable α-alkyl-q.-amino-5-aminoalkylpyrimidines can if you can. Amidines of alkyl or aralkyl carboxylic acids with ethyl acetate compounds, the except for an Aminoialkyl- or protected aminoalkyl group or one in one Aminoalkylgruppe transferable, arene group is an oxymethylene or etherified oxymethylene group (connected to a carbon atom by a double bond = C H O H group), to the corresponding q. - Oxypyrimidinverhindu; ag condensed, this in itself more common Way into the corresponding 4.-aminopyrimidine compound and the approximately in 5-position which can be converted into an aminoalkyl group in per se usually transferred to this group. The condensation is expediently carried out in Presence of solvents or thinners at ordinary or elevated temperature and with the addition of condensing, acid-inhibiting agents, such as metal alcoholates, -sarb: onates and hydroxides and d91. You can also use the ethyl acetate compound in the form of their metal connections. The conversion of the q.-oxy group into the amino group is most easily done by converting the hydroxyl group to halogen, e.g. B. by means of of the halides of phosphorus, and replacement of the halogen atom by ammonia, primary or secondary amines. The protected aminoalkyl substituents of the ethyl acetate compounds are z. B. the asylum-substituted groups, e.g. B. Phtbalimidoalkyl compounds. Substituents, which can be converted into the aminoalkyl group are, for example, carboxylic acid ester and alkyl carboxylic acid ester and amide groups, and also oxy and alkoxyalkyl groups and the cyano group. The alkyl carboxylic acid ester groups are first converted into the alkyl carboxylic acid amide group converted and the latter after the usual degradation reactions into the aminoalkyl groups convicted. The carboxylic ester groups are also first converted into the amide group and these converted into the cyano group. Cyano groups become the amino, alkyl groups .reduced, oxyalkyl and alkoxyalkyl groups are expediently via the haloalkyl group converted to the aminoalkyl group.

Amidine sind schon mit verschiedenen Oxycarb,onsäureestem umgesetzt worden. Aus Aoetamidin und Formylessigester hat man das z-Methyl-q.=oxypyrimidinerhalten. Durch Einwirken von Oxalessigestex auf Acetamidin hat man die a-lblethyl-q.-oxypyrimidin-6-carbonsäure erhalten, eine Verbindung, die für die Lösung der der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Aufgabje jedoch ungeeignet ist. Benzamidin kondensiert sich mit Acetobernsteinsäureester in Gegenwart von Natriumcarbonat zu einer Oxypyrimidinessigesterverbindung, in Gegenwart von Natronlauge werden dagegen im wesentlichen keine Pyrimidinabkömmlinge gebildet. Der Verlauf der Umsetzung ist somit völlig von der Stärke des Alkalis abhängig. Im vorliegenden Falle handelt @es sich um die Kondensation von Oxymethylenessigestern oder deren Äthern, die noch durch eine Aminoalkyl- oder geschützte Aminoalkylgruppe oder durch einen in die Aminoalkylgruppe überführbaren Rest substituiert sind. Derartige Verbindungen waren noch nicht mit Amidinen von Alkylcarbonsäuren kondensiert worden. Wie die Kondensation der in der genannten Weise substituierten Essigester mit den Alkylcarbonsäureamidinen verlaufen würde, war auf Grund bekannter Vorgänge nicht vorauszusehen. An- gesichts der besonderen Substitution ,der Ausgangsstoffe und der daraus zunächst herzustellenden Zwischenprodukte war es weiterhin von vornherein ganz unsicher, @ob der gemäß vorliegender Erfindung einzuschlagende Weg für die Herstellung von in ganz bestimmter Weise substituierten Pyrimidinverbindungen, die als Ausgangsstoffe für die Synthese des Vitamins Bi und ähnlicher Produkte technische _ Bedeutung haben, praktisch durchführbar sein würde. Wie sehr der Umsetzungsverlauf in der Reihe- der Pyrimidinverbindungen jeweils von den vorhandenen Substituenten abhängt, ergibt sich z. B. daraus, daß bei Behandlung von 2 Äthylmercapto-6-aminopyrimidin-5-carbonsäuneamidund. VOZi 2, 6-Dioxypyrimidin-5-aoetamid mit Brom in Gegenwart von Alkali nicht wie bei entsprechenden Produkten des vorliegenden Verfahrens der Hoffmannsche Abbau eintrat, sonclern Brom am Ringkohlenstoff addiert wurde. Auf Grund der mit anders substituierten Ausgangsstoffen bereits durchgeführten Umsetzungen war somit nicht vorauszusehen, daß der durch die vorliegende Erfindung erschlossene Weg zum Aufbau bestimmter Pyrimidinverbindungen, die als Ausgangsstoffe für das Vitamin Bi und ähnliche Produkte besondere technische Bedeutung besitzen, zum Ziele führen würde. Der neue Weg bedeutet somit eine erhebliche Bereicherung der Technik.Amidines have already been reacted with various oxycarbonic acid esters. The z-methyl-q. = Oxypyrimidine was obtained from aoetamidine and formyl acetic ester. The action of oxalessigestex on acetamidine gave α-1-methyl-q.-oxypyrimidine-6-carboxylic acid, a compound which, however, is unsuitable for the solution of the problem on which the present invention is based. Benzamidine condenses with acetosuccinic acid ester in the presence of sodium carbonate to form an oxypyrimidine acetate compound, in the presence of sodium hydroxide solution, on the other hand, essentially no pyrimidine derivatives are formed. The course of the implementation is therefore completely dependent on the strength of the alkali. In the present case, it is a matter of the condensation of oxymethylene acetic esters or their ethers which are still substituted by an aminoalkyl or protected aminoalkyl group or by a radical which can be converted into the aminoalkyl group. Such compounds had not yet been condensed with amidines of alkyl carboxylic acids. How the condensation of the ethyl acetate substituted in the above-mentioned manner with the alkylcarboxamidines would proceed could not be foreseen on the basis of known processes. In view of the special substitution, the starting materials and the intermediate products to be produced therefrom, it was still quite uncertain from the start whether the route to be followed according to the present invention for the production of pyrimidine compounds substituted in a very specific way, which are used as starting materials for the synthesis of the vitamin Bi and similar products have technical significance, would be feasible in practice. How much the course of the reaction in the series of pyrimidine compounds depends on the substituents present, results z. B. from the fact that upon treatment of 2 ethyl mercapto-6-aminopyrimidine-5-carboxylic acid amide and. VOZi 2,6-dioxypyrimidine-5-aoetamide with bromine in the presence of alkali did not undergo Hoffmann degradation as with corresponding products of the present process, but bromine was added to the ring carbon. Because of the reactions already carried out with differently substituted starting materials, it could not be foreseen that the path opened up by the present invention for the construction of certain pyrimidine compounds, which are of particular technical importance as starting materials for the vitamin Bi and similar products, would lead to the goal. The new way therefore means a considerable enrichment of the technology.

Beispiel i 128 g salzsaures Acetamidin werden mit 269 g Formylbernsteimsäureester in Zoo ocm absolutem Alkohol aufgenommen und mit einer Lösung von 32g Natrium in _5oo ücm absolutem Alkohol 6 Stünden gekocht. Die heiße Lösung wird vom ausgeschiedenen Natriumchlorid abfiltriert. Sie scheidet beim Erkalten farblose Nadeln des 2-Methyl-4-,oxypyrimidyl-5-essigesters vom F. 176° aus. i oo g dieser Verbindung werden mit 400-ccm Phosphoroxychlorid 3o Minuten gekocht. Danach wird das überschüssige PhosphGroxychlorid bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser zerlegt. Die, saure Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird getrocknet und abgedampft. Der Rückstand siedet unter 4 mm Druck bei i i o°. Das Destillat erstarrt kristallin und schmilzt bei 4o bis 41'. Es ist der 2-Methyl-4-chlo@r,-pyrimidyl- 5-essigester.Example i 128 g of hydrochloric acid acetamidine are mixed with 269 g of formylsuccinic acid ester taken in zoo ocm absolute alcohol and treated with a solution of 32g sodium in _5oo ücm absolute alcohol cooked for 6 hours. The hot solution is excreted from the Sodium chloride filtered off. When it cools, it separates colorless needles of 2-methyl-4-, oxypyrimidyl-5-acetic acid ester from the F. 176 °. 100 g of this compound are mixed with 400 cc of phosphorus oxychloride Boiled for 30 minutes. Thereafter, the excess PhosphGroxychlorid at reduced Distilled off pressure and the residue decomposed with ice water. The, acidic solution will made alkaline with ammonia and shaken out several times with ether. The essential Solution is dried and evaporated. The residue boils under 4 mm pressure i i o °. The distillate solidifies in crystalline form and melts at 40 to 41 '. It's the 2-Methyl-4-chlo @ r, -pyrimidyl-5-acetic ester.

45 g fi'es'er Verbindung werden mit 38o ccm 25 %igem methylalkoholischem Ammoniak io Stunden im Autoklaven auf i2o bis 13a° erhitzt. Nach dem Erkalten werden die ausgeschiedenem Kristalle abgesaugt und aus wässerigem Alkohol umkristallisiert. Das erhaltene 2-Methyl-4-aminopyrimidyl-5-essigsäureamid bildet farblose Nadeln vom F. 25o°. 16,6 g dieser Verbindung werden in :einer Lösung von 16 g Bronn in Zoo ccm 2, 5-n-Kalilauge gelöst. Dann werden 5o ccm 5o%ige Kalilauge hinzugefügt. Das Umsetzungsgemisch wird i Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die ätherische Lösung getrocknet und vom Äther befreit. Der Rückstand ,sublimiert im Vakuum in derben Rhomben vom F. 13 2°. Die Kristalle sind das 2-1VIethyl-4-amino.-5-aminomethylpyrimidin. Das Pikrat zeigt den F. 224 bis 225°; das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 268°.45 g of solid compound are heated with 38 ° cc of 25% strength methyl alcoholic ammonia for 10 hours in an autoclave to between 120 and 13 °. After cooling, the precipitated crystals are suctioned off and recrystallized from aqueous alcohol. The 2-methyl-4-aminopyrimidyl-5-acetic acid amide obtained forms colorless needles with a mp of 250 °. 16.6 g of this compound are dissolved in: a solution of 16 g of Bronn in Zoo ccm of 2.5 N potassium hydroxide solution. Then 50 ccm of 50% potassium hydroxide solution is added. The reaction mixture is heated on the water bath for 1 hour. After cooling, the ethereal solution is dried and the ether is removed. The residue, sublimed in vacuo in coarse rhombuses from the F. 1 3 2 °. The crystals are 2-1VIethyl-4-amino.-5-aminomethylpyrimidine. The picrate shows the F. 224 to 225 °; the hydrochloride melts with decomposition at 268 °.

. Dieselbe Verbindung kann auch aus dem 2-Methyl-4-oxypyrimidyl-5-,essigsäureäthylester über das 5-Essigsäureaziddurch Curtiusschen Abbau in die 5-Aminomethylverbindung umgewandelt und in dieser darauf die Hydroxylgruppe in der 4--Stellung wie oben durch die Aminogrupp.e ersetzt werden.. The same compound can also be obtained from 2-methyl-4-oxypyrimidyl-5-, ethyl acetate via the 5-acetic acid azide by Curtius degradation into the 5-aminomethyl compound converted and in this thereupon the hydroxyl group in the 4 - position as above be replaced by the Aminogrupp.e.

Nimmt man an Stelle von salzsaurem Acetamidin die äquivalente Menge salzsaures Propionamidin und arbeitet sonst wie oben, so erhält man über den 2-Äthyl-4-oxypyrimidyl-5-essigester (F. i64`), den 2-Äthyl-4-chlor.-pyrimidyl-5ressigester (Kp2-3 126 bis i27°) und das 2 ---'ithyl-4-aminopyrimidyl-5-acetamid (F.236°) das Hydrochlorid des 2-Äthyl-q.-amino-5-aminomethylpyrimidins in farblosen Kristallen vom F.24$ bis 25o° (unter Zersetzung).If you take the equivalent amount instead of hydrochloric acid acetamidine Hydrochloric acid propionamidine and otherwise works as above, this is obtained via the 2-ethyl-4-oxypyrimidyl-5-acetic ester (F. i64`), the 2-ethyl-4-chloro.-pyrimidyl-5ressigester (bp 2-3 126 to i27 °) and 2 --- 'ithyl-4-aminopyrimidyl-5-acetamide (F.236 °) the hydrochloride of 2-ethyl-q.-amino-5-aminomethylpyrimidine in colorless crystals from 24 ° to 25o ° (with decomposition).

Beispiel 2 43,2 g Äthoxymethylenmalonester werden mit 20 g salzsaurem Acetamidin in einer Lösung von 4,6 g Natrium in Zoo ccm Alkohol 5 Stunden gekocht. Man saugt heiß ab. Beim Erkalten kristallisiert das 2-Methyl-4-oxy-5-carbäthoxypyrimidin vom F. i92° aus. Durch 2stündiges Kochen mit der 5fachen Menge Phosphoroxychlorid wird die Verbindung in das 2-Methyl-4-chlor-5-carbäthoxypyrimidin vom Kps io2° übergeführt. Daraus entsteht heim Erhitzen mit der gofachen Menge methylalkoholischem Ammoniak auf etwa i2o' (geschlossenes Druckgefäß) das 2-Methyl-4-aminopyrimidyl-5-carbonsäureamid vom F.262°. Dieses wird in n-Schwefelsäure unter Zusatz von kolloidalem Palladium mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Schwefelsäure mit Baxyt beseitigt und das Filtrat eingedampft. Bei Zusatz von alkoholischer Salzsäure erhält man das salzsaure Salz des 2-Methyl-4-amino.-5-aminom@ethylpyrimidins. Es schmilzt bei 268 bis 269°.Example 2 43.2 g of ethoxymethylene malonic ester are mixed with 20 g of hydrochloric acid Acetamidine boiled in a solution of 4.6 g sodium in zoo cc alcohol for 5 hours. One sucks hot. The 2-methyl-4-oxy-5-carbethoxypyrimidine crystallizes on cooling from the F. i92 °. By boiling for 2 hours with 5 times the amount of phosphorus oxychloride the compound is converted into 2-methyl-4-chloro-5-carbäthoxypyrimidin from Kps io2 °. From it arises after heating with twice the amount of methyl alcohol Ammonia to about i2o '(closed pressure vessel) the 2-methyl-4-aminopyrimidyl-5-carboxamide from F.262 °. This is in n-sulfuric acid with the addition of colloidal palladium shaken with hydrogen. After filtering off the catalyst, the sulfuric acid becomes eliminated with Baxyt and the filtrate evaporated. With the addition of alcoholic hydrochloric acid the hydrochloric acid salt of 2-Methyl-4-amino.-5-aminom@ethylpyrimidins is obtained. It melts at 268 to 269 °.

Beispiel 3 216 g Formylglutarsäureester (Kps i15°; Kupfersalz F. i25°) werden mit 96 g salzsaurem Acetamidin in einer Lösung von 23 g Natrium in i 1 absolutem Alkohol kondensiert. Der entstandene 2-Methyl-4=oxypyrimidin-5-propionsäureäthylester schmilzt bei i i r`.Example 3 216 g of formylglutaric acid ester (Kps i15 °; copper salt F. i25 °) are with 96 g of hydrochloric acid acetamidine in a solution of 23 g of sodium in i 1 absolute Alcohol condenses. The resulting 2-methyl-4 = oxypyrimidine-5-propionic acid ethyl ester melts at i i r`.

Mit Phosphoroxychlorid erhält man nach der in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise die 4-Chlorverbindung vom Kp4 i3o bis 131ö. Beim Erhitzen mit methylalkoh olischem Ammoniak auf 12o' (geschlossenes Druckgefäß) entsteht ein Gemisch, aus dem mit verdünnter Lauge ein nicht näher untersuchtes Nebenprodukt vom F. 2430 abgetrennt werden kann. Das Ungelöste ist das 2-Methyl-4 - aminopyrimidy 1- 5 - propionsäureamid vom F. 195 bis 2oo'. Daraus entsteht durch Hoff, man:nschen Abbau (vgl. die Umsetzungsbedingungen in Beispiel i) das 2-Methyl-4-amino-5 - ((3 - aminoäthyl) - pyrimidin. Das salzsaure Salz schmilzt bei 264°, das Pikrat bei 229o. Beispiel 4 Zu 2,5 g Natrium und 5 o .ccm trocknem Äther wird das Gemisch von 23 g y-Phenoxybuttersäureäthylester und 9 g Ameisensäure äthylester derartig eingetropft, daß der Äther im Kochen bleibt. Nach einigem Rühren fällt die Natriumverbindung des a-Formyl-y-phenoxybuttersäureäthylesters in fester Form aus. Man saugt ab, wäscht mit Äther, löst die, Natriumverbindung mit Wasser und fällt den freien u - Formyl - y - phenoxybuttersäureäthylester mit Salzsäure aus. Das Öl wird in Äther gelöst und das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wird mit. 5 g salzsaurem Acetamidin und einer Lösung von i g Natrium und 5o ccm Alkohol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt heiß vom Natriumchlorid ab und engt ein. Dabei kristallisiert das 2-1l2ethyl-4-oxy-5-((3-phenoxyäthyl)-pr-rimidin vom F. 138° aus. 12 g dieser Verbindung werden mit 8o ccm Bromwasserstoffsäure (D.=1,5) 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, wobei das abgespaltene Phenol mit der Bromwasserstoffsäure übergeht. Der Rückstand wird mit 6o ccm Phosphoroxychlorid i Stunde unter Rückfluß gekocht. Der überschuß des Phosphoroxychlorids wird durch Destillation entfernt und der Rückstand mit Eiswasser und Ammoniak zerlegt. Man nimmt in Äther auf und destilliert. Man erhält so das 2-IVTethyl-4-chlor-5-([3-bramäthyl)-pyrimidin vom Kp3 111°. 49 dieser Verbindung werden mit 6o ccm 2oo/oigem methylalkoholischem Ammoniak 5 Stunden im Autoklaven auf izo' erhitzt. Man verdampft zur Trockne, kocht den Rückstand mit Aoeton auf, vexdampft .das Aceton und führt den Rückstand mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid über. Dieses schmilzt bei 266' und hat die in Beispiel angegebenen Eigenschaften.With phosphorus oxychloride, the 4-chloro compound with a boiling point of 40 to 131 ° is obtained according to the procedure described in Example i. When heated with methyl alcoholic ammonia to 12o '(closed pressure vessel), a mixture is formed from which a by-product of F. 2430, which has not been investigated in detail, can be separated off with dilute lye. The undissolved is the 2-methyl-4 - aminopyrimidy 1- 5 - propionic acid amide from F. 195 to 2oo '. From this, by Hoff, man: nschen degradation (cf. the reaction conditions in Example i), the 2-methyl-4-amino-5 - ((3-aminoethyl) - pyrimidine is formed. The hydrochloric acid salt melts at 264 °, the picrate at 229 ° EXAMPLE 4 The mixture of 23 g of ethyl y-phenoxybutyrate and 9 g of ethyl formate is added dropwise to 2.5 g of sodium and 50 cc of dry ether in such a way that the ether remains boiling Ethyl -y-phenoxybutyrate in solid form is filtered off with suction, washed with ether, the sodium compound is dissolved with water and the free ethyl u-formyl-γ-phenoxybutyrate is precipitated with hydrochloric acid. The oil is dissolved in ether and the solvent evaporated The residue is refluxed for 5 hours with 5 g of hydrochloric acid acetamidine and a solution of ig sodium and 50 cc of alcohol. Sodium chloride is filtered off with suction while hot and the product is concentrated -phenoxyäthyl) -pr-rimidine from F. 138 ° off. 12 g of this compound are refluxed with 80 cc of hydrobromic acid (D. = 1.5) for 4 hours. It is then evaporated to dryness under reduced pressure, the phenol split off being passed over with the hydrobromic acid. The residue is refluxed with 60 cc of phosphorus oxychloride for one hour. The excess of the phosphorus oxychloride is removed by distillation and the residue is broken down with ice water and ammonia. It is taken up in ether and distilled. This gives 2-IV-ethyl-4-chloro-5 - ([3-bramethyl) pyrimidine with a boiling point of 111 °. 49 of this compound are heated to izo 'for 5 hours in an autoclave with 60 cc of 2oo /% methyl alcoholic ammonia. It is evaporated to dryness, the residue is boiled up with acetone, the acetone is evaporated and the residue is converted into the hydrochloride with alcoholic hydrochloric acid. This melts at 266 ' and has the properties given in the example.

Beispiel 5 23 g Natrium .werden in 2 1 absolutem Alkohol gelöst und zusammen mit 2o2 g Formylbeinsteinsäureester und 170 g salzsaurem Phenylacetamidin 6 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen in Eiswasser werden die Kristalle abgesaugt und in Natronlauge gelöst. Mit Essigsäure fallen aus dieser Lösung weiße Kristalle vom F. 175' aus, die aus 2-Benzyl-4-oxypyrünidin-5-essigester bestehen.EXAMPLE 5 23 g of sodium are dissolved in 2 liters of absolute alcohol and boiled for 6 hours together with 202 g of formylbuccinic acid ester and 170 g of phenylacetamidine. After cooling in ice water, the crystals are suctioned off and dissolved in sodium hydroxide solution. With acetic acid, white crystals of F. 175 'precipitate from this solution, which consist of 2-benzyl-4-oxypyrünidin-5-ethyl acetate.

i 9o g dieser Verbindung werden mit Soo ccm Phosphoroxychlorid 4 Stunden gekocht. Die klare Lösung wird unter vermindertem Druck vom überschüssigen Phosphoroxychlorid befreit und der Rückstand mit Eiswasser zerlegt. Die wässerige Lösung wird mit Natriumacetat abgestumpft und dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird mit Natronlauge bis zur bleibenden alkalischen Reaktion ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt ein Öl, das unter 3 mm Druck bei 188° siedet. Es ist der 2-Benzyl-4-chlorpyrimidin-5-essigester.90 g of this compound are boiled with 50 cc of phosphorus oxychloride for 4 hours. The clear solution is freed from excess phosphorus oxychloride under reduced pressure and the residue is broken down with ice water. The aqueous solution is blunted with sodium acetate and extracted three times with ether. The ethereal solution is extracted with sodium hydroxide solution until the alkaline reaction remains, washed with water and dried over sodium sulfate. After the ether has evaporated, an oil remains which boils at 188 ° under 3 mm pressure. It is the 2-benzyl-4-chloropyrimidine-5-acetic ester.

5o g dieser Verbindung werden mit 5ooccm gesättigtem methylalkoholischem Ammoniak 5 Stunden im Autoklaven auf ioo' erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so. das 2-Benzyl-4-aminopyrimidin-5-acetamid in weißen Kristallen vom F.239'.50 g of this compound are mixed with 50 cm of saturated methyl alcohol Ammonia heated to 100 'in the autoclave for 5 hours. After cooling down, the separated crystals are suctioned off and recrystallized from alcohol. You get so. the 2-benzyl-4-aminopyrimidine-5-acetamide in white crystals from F.239 '.

24,2 g dieser Verbindung werden in einem Rührkolben in 51 Wasser heiß gelöst und die Lösung danach auf 5' abgekühlt. Innerhalb i Stunde wird eine Lösung von 16g Brom in 224.ccm io%iger Kalilauge eingetropft und die Mischung 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wird i Stunde im siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 2o' wird mit 20 g B-enzaldehyd und 50 ccm Äther 5 Stunden gerührt. Danach haben sich Kristalle abgeschieden, die abgesaugt und mit Äther nachgewaschen werden. Die Benzaldehydverbindung wird mit normaler Salzsäure angeschlämmt und mit Wasserdampf destilliert, bis aller Benzaldehyd übergetrieben ist. Die wässerige, klare Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht und der kristalline Rückstand in Alkohol gelöst und mit Äther gefällt. Man erhält so Kristalle des salzsauren 2-BenzyI - 4 - aminopyrimidyl - 5 - methylamins vom F.261° (unter Zersetzung).24.2 g of this compound are dissolved in hot water in a stirred flask and the solution is then cooled to 5 '. A solution of 16 g of bromine in 224% strength potassium hydroxide solution is added dropwise over the course of 1 hour and the mixture is kept at this temperature for 4 hours. It is then heated in a boiling water bath for 1 hour. After cooling to 20 ', the mixture is stirred with 20 g of benzaldehyde and 50 cc of ether for 5 hours. Then crystals have separated out, which are sucked off and washed with ether. The benzaldehyde compound is slurried with normal hydrochloric acid and distilled with steam until all the benzaldehyde is overdrawn. The aqueous, clear solution is brought to dryness under reduced pressure and the crystalline residue is dissolved in alcohol and precipitated with ether. Crystals of 2-benzyI - 4 - aminopyrimidyl - 5 - methylamine in hydrochloric acid with a melting point of 261 ° are obtained (with decomposition).

Beispiel 6 249 g u - Formyl - 13 - benzoylaminopropionsäureester werden mit 94,5 g salzsaurem Acetamidin und einer Lösung von 23g Natrium in Soo ccm absolutem Alkohol 6 Stunden gekocht. Danach wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert und .der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Natronlauge aufgenommen. Die unlöslichen Anteile werden mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Aus der wässerigen Lösung .fallen beim Ansäuern weiße Kristalle des 2 - Methyl-4 "oxy-5-benzoylami:nomethylpyrimidins vom F.223° aus. 163 g dieser Verbindung werden in 1 1 Phosphor-oxychlorid eingetragen und 11l2 Stunde unter Rückflußkühlung gekocht. Die klare Lösung wird unter vermindertem Druck vom überschüssigen Phosphoroxychlorid befreit und der Rückstand mit Eiswasser zerlegt. Die salzsaure Lösung wird mit Natriumacetat abgestumpft und viermal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösimg wird mit Natronlauge und Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdestillieren hinterbleibt ein fester Rückstand von 2-Methyl-4-chlor-5-benz.oylaminomethylpyrimidin. Aus Aceton umkristallisiert, erhält man die Verbindung in Kristallen vorn F'.209°. log dieser Verbindung werden mit --5o ccm methylalkoholischem Ammoniak q. Stunden im Autoklaven auf ioo° erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösemittels hinterbleibt ein halbfester Rückstand, der mit verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Tierkohle geklärt wird. Aus der hellen Lösung fallen nach dem Zusatz von Natriumaeetat Kristalle des 2-Methyl-4-amino-5-b;enzoylaminomethylpyrimidins aus. Aus Alkohol umkristallisiert, schmelzen sie bei 223°. 5 g dieser Verbindung werden 2 Stunden. mit ioo ccm alkoholischer n-Natronlaug e auf dem Wasserbad unter Rückflußkühlung gekocht. Der Alkohol wird abdestilliiert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die ungelöste Benzoesäure wird mit Äther ausgezogen und die wässerige Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit Alkohol ausgekocht und die alkoholische Lösung mit Äther versetzt. Man erhält so Kristalle des salzsauren Salzes des 2-Methyl-4-amin0-5-aminom;ethylpyrimidins, die nach dem Umlösen aus Alkoholäther bei 268° schmelzen. B,eisp'i,el 7 20,2 g Formylbernsteinsäureester und iog Acetamidinhydrochlorid werden mit einer alkoholisch-ätherischen Kaliumäthylatlösung (4 g Kalium) übergossen und unter wiederholtem Umschütteln i Woche stehengelassen. Dann destilliert man den Äther ab und erhitzt auf ioo°. Aus der filtrierten Lösung kristallisiert o der 2-Methyl-4-oxypyrimidyl-5-essigester vom F. 178° aus.Example 6 249 g-formyl-13 -benzoylaminopropionic acid esters are boiled for 6 hours with 94.5 g of hydrochloric acid acetamidine and a solution of 23 g of sodium in 100 cc of absolute alcohol. The solution is then acidified with acetic acid and the alcohol is distilled off under reduced pressure. The residue is taken up in sodium hydroxide solution. The insoluble parts are extracted with methylene chloride. From the aqueous solution, white crystals of 2-methyl-4 "oxy-5-benzoylami: nomethylpyrimidine with a temperature of 223 ° precipitate on acidification. 163 g of this compound are introduced into 1 l of phosphorus oxychloride and refluxed for 1112 hours. The clear solution is freed from excess phosphorus oxychloride under reduced pressure and the residue is broken down with ice water. The hydrochloric acid solution is truncated with sodium acetate and extracted four times with methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with sodium hydroxide solution and water and dried over potassium carbonate. After distillation, a solid remains Residue of 2-methyl-4-chloro-5-benz.oylaminomethylpyrimidine. Recrystallized from acetone, the compound is obtained in crystals at a temperature of 209 ° After the solvent has evaporated off, a semi-solid residue remains, which can be washed with dilute hydrochloric acid ure is absorbed and clarified with animal charcoal. After the addition of sodium acetate, crystals of 2-methyl-4-amino-5-b; enzoylaminomethylpyrimidine precipitate from the light-colored solution. Recrystallized from alcohol, they melt at 223 °. 5 g of this compound are 2 hours. Boiled with 100 ccm of alcoholic sodium hydroxide solution on a water bath under reflux cooling. The alcohol is distilled off and the residue is treated with dilute hydrochloric acid. The undissolved benzoic acid is extracted with ether and the aqueous solution is brought to dryness under reduced pressure. The residue is boiled with alcohol and ether is added to the alcoholic solution. This gives crystals of the hydrochloric acid salt of 2-methyl-4-amin0-5-aminom; ethylpyrimidine, which melt at 268 ° after being redissolved from alcohol ether. B, eisp'i, el 7 20.2 g of formylsuccinic acid ester and iog acetamidine hydrochloride are poured with an alcoholic-ethereal potassium ethylate solution (4 g of potassium) and left to stand for a week with repeated shaking. The ether is then distilled off and heated to 100 °. The 2-methyl-4-oxypyrimidyl-5-acetic ester with a melting point of 178 ° crystallizes out of the filtered solution.

Dieselbe Verbindung erhält man durch Kochen von 23,4 g des Kupfersalzes vom Formylbernsteinsäureester (F.138°) mit log Aoetamidinhydrochlorid in ioo ccm Alkohol während 8 :Stunden, Verdampfen des Alkohols und Ausziehen des Rückstandes mit Essigester.The same compound is obtained by boiling 23.4 g of the copper salt of formylsuccinic acid ester (M.p. 138 °) with log aoetamidine hydrochloride in 100 ccm Alcohol for 8 hours, evaporation of the alcohol and extraction of the residue with ethyl acetate.

Die weitere Verarbeitung erfolgt nach Beispiel 1.The further processing takes place according to example 1.

Beispiel 8 71 g 2-Methyl-4-chlorpyrimidyl-5-,essig@ester (vgl. Beispiel i) werden mit 65o.ccm 25%iger methylalkoholischer Methylaminlösung i o Stunden im Autoklaven auf 12o bis i 3 o° erhitzt. Der Inhalt wird zur Trockne verdampft und mit Aceton heiß ausgezogen. Beim Einengen der Acetonlösung erhält man das 2-Methyl - 4 - methylaminopyrirnidyl - 5 - essigsäuremethylamid in Kristallen vom F. 156°. Kocht man diese Verbindung mit wässeriger Bariumhydroxydlösung so lange, bis kein Methylamin mehr entweicht, fällt das Barium mit Schwefelsäure aus und engt die Lösung .ein, so kristallisiert beim Erkalten die 2-Methyl-4 -methylaminopyrimidyl - 5 - essigsäure vom F. 217° aus. Die Säure wird mit alkoholischer Salzsäure in üblicher Weise verestert und der Ester durch Erhitzen mit 2oo/oigem methylalkoholischem Ammoniak in das j,-Methyl-4-m:ethylaminopyrimidy1-5-essigsäureamid vom F. 196° übergeführt. 18 g dieser Verbindung werden mit einer Lösung von 16 g Brom in 250 CCrrl 2-n-Kalilauge bis zur Lösung gerührt. Die Lösung wird 5 Stunden .auf i oo° erhitzt. Man sättigt mit Kaliumcarbonat und zieht wiederholt mit Äther aus. Der Ätherauszug wird destilliert. Unter 3 mm Druck siedet das 2-Methyl-4-methylamino-5-aminomethylpyrimidin bei 13o°. Das salzsaure Salz schmilzt bei z73°.EXAMPLE 8 71 g of 2-methyl-4-chloropyrimidyl-5-acetic acid ester (cf. Example i) are heated to 120 to 130 ° in an autoclave with 65 ° C 25% methyl alcoholic methylamine solution for 10 hours. The contents are evaporated to dryness and stripped hot with acetone. When the acetone solution is concentrated, 2-methyl-4-methylaminopyrirnidyl-5-acetic acid methylamide is obtained in crystals with a melting point of 156 °. If this compound is boiled with aqueous barium hydroxide solution until no more methylamine escapes, the barium precipitates with sulfuric acid and the solution is concentrated, so on cooling the 2-methyl-4-methylaminopyrimidyl-5-acetic acid with a melting point of 217 ° crystallizes the end. The acid is esterified with alcoholic hydrochloric acid in the usual way and the ester is converted into the methyl-4-m: ethylaminopyrimidy1-5-acetic acid amide with a melting point of 196 ° by heating with 2oo /% methyl alcoholic ammonia. 18 g of this compound are stirred with a solution of 16 g of bromine in 250 CCrrl of 2N potassium hydroxide solution until dissolved. The solution is heated to 100 ° for 5 hours. It is saturated with potassium carbonate and repeatedly extracted with ether. The ether extract is distilled. The 2-methyl-4-methylamino-5-aminomethylpyrimidine boils at 130 ° under 3 mm pressure. The hydrochloric acid salt melts at z73 °.

Beispiel 9 Zu 5,7 g pulverförmigem Natrium unter 50,ccm Äther läßt man ein Gemisch von 319 ß-Cyanpropionsäureäthylester, 2o g Ameisensäureäthylester und 5o ccm Äther eintropfen, so: daß der Äther leicht siedet. Das abgeschiedene Natriumsalz wird in Wasser gelöst, mit verdünnter Schwefelsäure zerlegt und die entstandene Verbindung in Äther aufgenommen. Nach Trocknen über Chlorcalcium wird der Äther verdampft und der Rückstand destilliert. Man .erhält so den a-Formyl-(3-cyanpropionsäureäthylester als farbloses Öl vom Kps 117°. Mit Kupferacetatlösung bildet :er ein in grünen Prismen kristallisierendes Kupfersalz vom F. I52°. EXAMPLE 9 A mixture of 319 ß-cyanopropionate, 20 g of ethyl formate and 50 cc of ether is added dropwise to 5.7 g of powdered sodium under 50 ccm of ether so that the ether boils gently. The precipitated sodium salt is dissolved in water, broken down with dilute sulfuric acid and the resulting compound is taken up in ether. After drying over calcium chloride, the ether is evaporated and the residue is distilled. The a-formyl- (3-cyanopropionic acid ethyl ester) is obtained as a colorless oil with a cap of 117 °. With copper acetate solution: it forms a copper salt with a temperature of 152 ° which crystallizes in green prisms.

12 g a-Formyl-(3-cyanpr-opionsäureester werden mit 8 g Acetamidinhydro,chlorid und einer Lösung von 1,7 g Natrium in 5o ccm Alkohol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man filtriert vom .ausgefallenen Natriumchlorid ab und engt ein. Dabei scheidet sich das 2-Methyl-4-oxy-5-cyanmiethylpyrimidin vom F. 24.7 bis 248° aus. Durch Verseifen mit wässeriger Natronlauge gewinnt man daraus die 2 - Methyl - 4 - oxy-pyrimidyl- 5 -essigsäure vom F.258°, die, mit alkoholischem Chlorwasserstoff verestert, -den in Beispiel i beschriebenen 2 - Methyl - 4 - oxypyr;midyl - 5 - essigester vom F. i76° liefert. Er wird wie in Beispiel i in das 2-M@ethyl-4-amine-5-aminomethylpyrimidin umgewandelt.12 g of a-formyl (3-cyanopionic acid ester) are mixed with 8 g of acetamidine hydrochloride and a solution of 1.7 g of sodium in 50 cc of alcohol is refluxed for 5 hours. The precipitated sodium chloride is filtered off and concentrated. It separates 2-methyl-4-oxy-5-cyanomiethylpyrimidine has a temperature of 24.7 ° to 248 °. By saponifying with aqueous sodium hydroxide solution, the 2 - methyl - 4 - oxy-pyrimidyl- 5 -acetic acid of 258 ° F, which, esterified with alcoholic hydrogen chloride, -den 2 - methyl - 4 - oxypyr; midyl - 5 - acetic ester of F. i76 ° delivers. As in Example i, it is converted into 2-M @ ethyl-4-amine-5-aminomethylpyrimidine converted.

Zum 2-Methyl-4-.amino:-5-ami;noäthylpyrimidin ,gelangt man, wenn man das 2-Methyl-4-oxy-5-cyaninethylpyrimidin in folgender Weise weiterverarbeitet: 44 g 2-Methyl-4-oxy-5-cyanmethylpyrimidin werden mit 8 ccm Phosphoroxychlorid i Stunde gekocht. Nach Abdampfen des Phosphoroxychl:orids wird mit Ammoniak versetzt und mit Äther ausgezogen. Aus dem Ätherrückstand erhält man das 2-M ethy1-4.-chlor-5-cyanm-ethylpyrimidin vom Kp4 117 bis ii9°.The 2-methyl-4-.amino: -5-aminoethylpyrimidine is obtained when the 2-methyl-4-oxy-5-cyaninethylpyrimidine is further processed in the following way: 44 g of 2-methyl-4-oxy-5 -cyanmethylpyrimidine are boiled with 8 cc of phosphorus oxychloride for one hour. After the phosphorus oxychloride has evaporated, ammonia is added and the mixture is extracted with ether. The ether residue gives 2-M ethy1-4-chloro-5-cyano-ethylpyrimidine with a bp4 117 to 119 °.

i"2 g dieser Verbindung werden mit 5o ccm gesättigtem methylalkoholischem Ammoniak 3 :Stunden auf 12o bis 130' erhitzt. Man verdampft dann zur Trockne und behandelt zum Entfernen des gebildeten Ammoniumchlorids mit wenig Wasser. Das Ungelöste bildet mit alkoholischem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid des 2-Methyl-4-amino-5-cyanmethylpyrimidiins vom F.248°. Die daraus hergestellte freie Base zeigt den gleichen Schmelzpunkt.i "2 g of this compound are mixed with 50 cc of saturated methyl alcohol Ammonia 3: heated to 12o to 130 'for hours. It is then evaporated to dryness and treated with a little water to remove the ammonium chloride formed. The unsolved forms the hydrochloride of 2-methyl-4-amino-5-cyanomethylpyrimidines with alcoholic hydrogen chloride from F.248 °. The free base produced therefrom shows the same melting point.

0,92 g 2 - Methyl - 4 - amino, - 5 - cyanm@ethylpyrimidinhydrochlorid werden in 30 ccm 5o %igem Methylalkohol und i o ccm n-Salzsäure in Gegenwart von kolloidalem Palladium mit Wasserstoff geschüttelt, bis 230 ccm Wasserstoff aufgenommen sind. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, löst in Wasser und fällt mit wässeriger Pikrinsäure das Pikrat des 2-Methyl-4-amino-5-[3-aminoäthylpyrimidinsvom F. 22f° aus. Das -daraus hergestellte Hydrachlorid schmilzt bei z66°.0.92 g of 2 - methyl - 4 - amino, - 5 - cyanm @ ethylpyrimidine hydrochloride are shaken with hydrogen in 30 cc of 50% methyl alcohol and 10 cc of n-hydrochloric acid in the presence of colloidal palladium until 230 cc of hydrogen are absorbed. It is evaporated to dryness under reduced pressure, dissolved in water and the picrate of 2-methyl-4-amino-5- [3-aminoethylpyrimidine at a temperature of 22 ° C. is precipitated with aqueous picric acid. The hydrochloride produced from it melts at 66 °.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of pyrimidine compounds, characterized in that amidines of alkyl or aralkylcarbo: n acids with Ethyl acetate compounds which, in addition to an aminoalkyl or protected aminoalkyl group, or : a group which can be converted into an aminoalkyl group, an oxymethylene or etherified group Oxymethylene group: contained, concentrated to the corresponding 4-oxypyrimidine compound, this in a conventional manner into the corresponding 4-aminopyrimidine compound converts and the approximately in the 5-position, can be converted into an aminoalkyl group Group transferred into this group in a conventional manner.