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Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Pyrimidinreihe der allgemeinen Formel 1 :
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worin R ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe und R'ein Halogenatom sowie für den Fall, dass R für Alkoxy steht, auch eine Alkoxygruppe bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Polyhalogenverbindung der allgemeinen Formel II :
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worin Hal ein Halogenatom und R dasselbe wie oben bedeutet, mit einem Alkalisalz von N.-AcylsuIf- anilamid oder von Sulfanilamid zu einer neuen Verbindung der Formel III :
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worin R" Wasserstoff oder Acyl und R sowie Hal dasselbe wie oben bedeuten, umsetzt, erforderlichenfalls eine N 4, -Acylgruppe abspaltet und erwünschtenfalls den 6-Halogen-und einen allenfalls vorhandenen 2-Halogen-oder 2-Alkylthio-substituenten gegen eineAlkoxygruppe austauscht, wobei diese Operationen in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden können.
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amido-pyrimidin zeichnen sich durch hohe Wirksamkeit gegen pathogene Keime aus.
Da sich die Halogen-und Alkylthiosubstituenten der Verbindungen der Formel III leicht durch Alkoxygruppen ersetzen
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dins, dar.
Als Ausgangsmaterial verwendbare Polyhalogenverbindungen der obigen allgemeinen Formel II, in welcher Reine Alkoxy- oder eine Alkylthiogruppe bedeutet, können z. B. wie folgt erhalten werden :
Ein 2-Alkoxy-4, 6-dihydroxy-pyrimidin bzw. 2-Alkylthio-4,6-dihydroxy-pyrimidin wird mit einem Phosphorhalogenid in Gegenwart eines basischenMittels behandelt, wodurch das entsprechende 2-Alkoxy-
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Halogenpyrimidinen der Formel II handelt es sich jedoch um Verbindungen mit zwei oder gar mit drei (falls R = Halogen) für einen Austausch in Betracht fallenden Halogenatomen. Es musste demzufolge mit einem uneinheitlichen Reaktionsverlauf gerechnet werden (Bildung auch von Bis-sulfanilamidoderivaten und-im Falle des 2,4,6-Trihalogen-pyrimidins - Substitution in 2- statt in 4- (bzw. 6-)Stellung des Pyrimidinkerns).
Der Befund, dass sich bei der Sulfanilamidolyse von Polyhalogenverbindungen der Formel II praktisch nur das 4-(bzw. 6-)-Sulfanilamidoderivat und dies in ausgezeichneten Ausbeuten bildet, ist deshalb zweifellos überraschend. Besonders überraschend ist die Bildung des 4-Sulfanilamido-2, 6-di- chlor-pyrimidins aus dem 2,4,6-Trichlor-pyrimidin, istes doch bekannt (vgl. z. B. Ber. 36 [19031 S. 2228), dass bei der partiellen Aminolyse dieser Pyrimidinverbindung überwiegend das 2-Chloratom in Reaktion tritt und nur zu etwa 10% das 4-Chloratom.
Dass sich die 4-Sulfanilamidoverbindungen der Formel III mit guten Ausbeuten aus den Halogenverbindungen der Formel II erhalten lassen würden, konnte auch deshalb nicht erwartet werden, weil sich das 4-Chloratom in ähnlichen Verbindungen, wie dem 4-Chlor-2, 6-dimethoxy-pyrimidin als ausgesprochen reaktionsträge erweist und sich diese Pyrimidine dementsprechend erst nach Umwandlung des 4-Chloratoms in reaktivereSubstituenten, z. B. in die Trimethyl-ammonium- oder Arylsulfonylgruppe, mit Sulfanilamid erfolgreich kondensieren lassen.
Die Umsetzung der Polyhalogenverbindung mit dem Alkalisalz von Sulfanilamid oder mit dessen . -Acylderivat erfolgt mit Vorteil in einem inerten Lösungsmittel, welches das Alkalisalz des N-Acyl- sulfanilamids bzw. Sulfanilamids wenigstens teilweise löst, zweckmässig in Dimethylformamid, Acetamid oder Dioxan.
Zur Erzielung guter Ausbeuten und Gewinnung reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, pro Mol der Polyhalogenverbindung 2 Mol des Alkalisalzes von -Acylsulfanilamid bzw. Sulfanilamid einzusetzen. Bei Anwendung anderer Mengenverhältnisse sinken sowohl Ausbeute als auch Reinheit der Reaktionsprodukte.
Gemäss einer besonders günstigen Ausführungsform der Erfindung setzt man 2-Alkoxy-4, 6-dihalogen- pyrimidin oder 2-Alkylthio-4, 6-dihalogen-pyrimidin während einigen Stunden bei 80-120 OC in Dimethylformamid oder Acetamid mit dem Alkalisalz von Sulfanilamid bzw. von N-Acylsulfanilamid um, digeriert die Reaktionsmischung anschliessend mit Wasser, trennt dabei anfallendes überschüssiges Sulfanilamid bzw. N4-Acylsulfanilamid ab und gewinnt aus dem Filtrat 2-Alkoxy-4-(N, -acylsulfanilamido)- -6-halogen-pyrimidin bzw. 2-Alkoxy-4-sulfanilamido-6-halogen-pyrimidin bzw. 2-Alkylthio-4-sulf-
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B.erwärmt und anschliessend mit wässerigem Alkali behandelt, bildet sich das bekannte 2, 6-Dimethoxy- 4-sulfanilamido-pyrimidin.
In entsprechender Weise kann aus dem durch Umsetzung von 2-Methoxy- - 4, 6-dichlor-pyrimidin mitSulfanilamid-natrium erhältlichen 2-Methoxy-4-sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin gewonnen werden.
Nach einer andern günstigen Ausführungsform der Erfindung setzt man 2, 4, 6-Trihalogen-pyrimiaill bei Raumtemperatur in Dimethylformamid mit einem Alkalisalz von N-Acylsulfanilamid um, behan-
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-Acylsulfanilamidarch Umsetzung von 2, 4, 6-Trichlor-pyrimidin mit Acetylsulfanilamid -natrium erhältliche 2, 6-Di- chlor-4- (N4-acetylsulfanilamido) -pyrimidin mit Alkalimethylat in Methanol bei Raumtemperatur ohne Druck reagieren lässt, entsteht das bereits genannte 2-Methoxy-4- (N 4 -acetylsulfanilamido) -6-chlor-pyr- imidin.
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(N- pyrimidin mit gesättigter methanolischer Salzsäure während einiger Stunden unter Rückfluss erhitzt und das gebildete 2, 6-Dichlor-4-sulfanilamido-pyrimidin-hydrochlorid erwünschtenfalls in die freie Base übergeführt wird. Letztere kann durch Erwärmen mit Alkalimethylat in Methanol unter Druck in das bekannte 2, 6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin übergeführt werden. Behandelt man das 2, 6-Dichlor- - 4-sulfanilamido-pyrirnidin -dagegen mit Alkalimethylat in Methanol bei Raumtemperatur ohne Anwendung von Druck, wird nur ein Chloratom durch die Methoxygruppe ersetzt und es entsteht das obenerwähnte 2 -Methoxy-4-sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin.
Das durch Umsetzung von 2, 4, 6-Trichlor-pyrimidin mit Acetylsulfanilamid-natrium erhältliche 2, 6 -Dichlor-4- (N 4 -acetylsulfanilamido) -pyrimidin kann man direkt durch Erwärmen mit Alkalimethylat in Methanol unter Druck und anschliessender Behandlung mit wässerigem Alkali in das bekannte
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6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidinüber 1000C und unter Druck während einiger Stunden zu erwärmen, den Alkohol abzudestillieren, den Rückstand mit wässerigem Alkali in der Wärme zu behandeln und durch Ansäuern der Reaktionsmischung das 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin abzuscheiden.
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anilamid bzw. von N.-Acylsulfanilamid erhältliche 2 -Alkylthio -6-halogen -4-sulfanilamido-pyrimidin bzw. dessen .
-Acylderivat mit Alkalimethylat in der Wärme und unter Druck, so erhält man, wie gefunden wurde, zum grössten Teil 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin bzw. dessen N.-Acylderivat.
DasN-Acylderivat kann sodann mittels wässerigem Alkali verseift werden. Bei der Methanolyse unter den angegebenen Reaktionsbedingungen wird somit nicht nur das 6-Halogenatom durch die Methoxygruppe
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gekühlt. Unter Rühren lässt man langsam eine Lösung von 13, 8 g Natrium in 140 ml abs. Methanol zutropfen. Sofort darauf werden 39, 6 g Malonsäuredimethylester rasch zum Reaktionsgemisch zugeführt. Man bewahrt den Ansatz 3 Tage unterFeuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur auf und nutscht dann ab. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die vereinigten Rückstände werden mit 100 ml Wasser versetzt und, falls nötig, erneut mit verdünnter Salzsäure auf PH 4-5 eingestellt. Hierauf wird abgenutscht und mit 35 ml Eiswasser nachgewaschen.
Das erhaltene 2-Methoxy-4,6-dihydroxy-pyrimidin wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute über 80% ; Zersetzungspunkt 1900C.
7, 2 g getrocknetes 2-Methoxy-4, 6-dihydroxy-pyrimidin werden vorsichtig und unter Kühlung in eine Mischung von 25 ml Phosphoroxychlorid und 12, 5 ml Dimethanilin eingetragen. Man erwärmt dann unter Rückfluss zunächst 1 h bei 1050C und anschliessend 11/2 h bei 1250C. Hierauf wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum von 12 mm bei etwa 500C abdestilliert. Der dickflüssige Kolbeninhalt wird auf Eis gegossen. Nach 1/2 h wird dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser neutral gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird im Vakuum destilliert. Dabei geht 2-Methoxy-4, 6-dichlor-pyrimidin bei 1050C/ll mm über.
Schmelzpunkt 590C. Ausbeute 6, 4 g (70%).
2-Methoxy-4- (N"-acetylsulfanilamido)-6-chlor-pyrimidin.
16, 1 g (2 Mol) N4 -Acetylsulfanilamid -natrium werden in 70 ml trockenesDimethylformamid eingetragen und die Mischung auf 1300C erwärmt. Das Natriumsalz löst sich nur unvollständig. Nach Abkühlen auf 800C werden unter Rühren 6, 1 g 2-Methoxy-4, 6-dichlor-pyrimidin (1 Mol) eingetragen. Dabei
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entsteht eine feine Suspension. Es wird auf 1050C erwärmt und 4 h bei dieser Temperatur belassen. Dann wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert. Der sirupartige Rückstand wird mit Wasser digeriert (etwa 45 ml), wobei sich das überschüssige N-Acetylsulfanilamid kristallin abscheidet. Die Lösung zeigt alkalische Reaktion. Man lässt 1/2 h im Eisschrank stehen und saugt ab. Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert, wobei sich das 2-Methoxy-4-(N4-Acetylsulfanilamidio)-6-chlor-pyrimidin abscheidet.
11, 4 g Rohausbeute, Schmelzpunkt 2300C. Zur weiteren Reinigung löst man in Sodalösung und trägt in überschüssige verdünnte Salzsäure ein ; der gewaschene und getrocknete Niederschlag wird aus 80'igem Alkohol umgelöst. Schmelzpunkt des reinen Produktes : 233oC.
Beispiel2 :2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin.
6 g 2-Methoxy-4-(N4-acetylsulfanilamido)-6-chlor-pyrimidin (gemäss Beispiel 1 hergestellt) werden mit einer Lösung von 1, 95 g Natrium (5 Mol) in 35 ml absolutem Methanol 5 h im Autoklaven auf 1200C erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich Kochsalz aus. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 17 ml In-Natronlauge aufgenommen und bei 90 C 1 h verseift. Man versetzt mit etwas Kohle, filtriert und säuert mit Eisessig an ; durch Filtration des Niederschlages erhält man 4, 95 g 2, 6-Di- methoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin vom Schmelzpunkt 194-196 C. Dieses Produkt wird mit einer zur Lösung unzureichenden Menge zuigen Alkohols einige Zeit aufgekocht und darauf mit Wasser bis auf etwa 80'ig.
Alkohol verdünnt ; nach 12 h Stehen im Eis resultieren 4, 6 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 202 C.
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wird die klare Lösung abgekühlt und unter Rühren in Salzsäure (12 ml konz. Salzsäure und 21 ml Wasser) eingetropft. Man lässt 1 h im Eisschrank stehen und saugt ab. Unter Eiskühlung und Rühren wird das Filtrat tropfenweise mit konz. Ammoniak auf PH 4-5 eingestellt. Dabei fällt 2-Methoxy-4-sulfanilamido- - 6-chlor-pyrimidin flockig aus. Man lässt über Nacht im Eisschrank stehen, wobei der Niederschlag kristallisiert. 2, 1 g Rohausbeute (Schmelzpunkt 160-1660C).
Nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser resultieren 1, 85 g vom Schmelzpunkt 174 C.
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suspendiert und die Mischung auf "-150C gekühlt. Unter Schütteln werden sodann 18, 2 g 2,4,6-Trichlor- - pyrimidin innerhalb 10 min zugetropft. Dabei steigt trotz Aussenkühlung die Temperatur auf -50C an. Unter gelegentlichem Schütteln lässt man sodann 1 h bei 00C und 30 min bei 200C stehen, wobei fast alles in Lösung geht. Der Ansatz wird sodann auf 11 Wasser gegossen (fast neutrale Reaktion) und mit Kohlendioxyd völlig neutralisiert. Nach 2 h Stehen bei 00C wird das ausgeschiedene -Acetylsulfanil- amid durch Filtrieren abgetrennt.Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure (10 ml konz.
Salzsäure + 40 ml Wasser) angesäuert undl-2 h bei00C aufbewahrt. Die Filtration ergibt 36 g rohes 2, 6-Dichlor-4- (N-ace- tylsulfanilamido)-pyrimidinvom Zersetzungspunkt 238-245 C (Bildung von Tröpfchen ab 230 C). Das Rohprodukt wird in einem Gemisch von 360 ml Alkohol und 50 ml Wasser heiss gelöst. Nach Abkühlen auf 20 C und Filtration gewinnt man 30 g des Produktes vom Zersetzungspunkt 238-240 C (Reste bis 2480C).
Aus der Mutterlauge erhält man beim Kühlen auf 00C noch 1 g des gleichen Produktes. Gesamtausbeute 31 g.
Beispiel5 :2,6-Dichlor-4-sulfanilamido-pyrimidin.
30 g 2,6-Dichlor-4-(N4-acetylsulfanilamido)-pyrimidin (gemäss Beispiel 4 gewonnen) werden mit 150 ml abs. Methanol und 65 ml piger absolut methanolischer Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Nach 10 min ist vollständige Lösung eingetreten und nach 15-20 min setzt wiederum Kristallisation ein. Nach
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20 g Hydrochlorid werden mit Natriumbicarbonatlösung (200 ml Wasser und 10 g Natriumbicarbonat) übergossen, wobei unter Kohlendioxyd-Entwicklung bis auf geringe Reste alles in Lösung geht. Nach der Filtration wird mit Essigsäure (10 ml Eisessig und 10 ml Wasser) angesäuert. Nach einigem Stehen auf Eis wird filtriert. Man erhält 17,8 g der rohen Base vom Schmelzpunkt 204-208 C. Das Rohprodukt wird in einem Gemisch von 200 ml Alkohol und 15 ml Wasser heiss gelöst und die klare Lösung mit 220 ml heissem Wasser versetzt. Nach Abkühlen auf 00C und Filtrieren erhält man 14,7 g reines 2,6-Dichlor-4-sulfanilamido-pyrimidin vom Schmelzpunkt 2080C. Durch Einengen der Mutterlauge. lassen sich noch weitere 1, 2 g vom Schmelzpunkt 199-206 C gewinnen.
Beispiel6 :2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin.
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1, 6 g 2, 6-Dichlor-4-sulfanilamido-pyrimidin vom Schmelzpunkt 2080C (hergestellt gemäss Beispiel 5) werden zu 25 ml abs. Methanol gegeben, welches 0, 46 g Natrium enthält. Sodann wird im Glasautoklaven 7 h auf 1250C (Badtemperatur) erhitzt. Hierauf wird der Methylalkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst. Nach Filtration von einer geringen Trübung wird mit verdünnter Salzsäure kongosauer gemacht, wobei nach vorübergehender Fällung alles wieder in Lösung geht.
Schliesslich wird die saure Lösung mit Ammoniak neutralisiert. Man erhält so nach dem Trocknen 1,45 g 2, 6 -Dimethoxy -4-sulfanilamido-pyrimidin vom Schmelzpunkt 190-196 C. Durch Umlösen aus verdünntem Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 198-2010C.
Beispiel 7 : 2-Methoxy-4-sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin.
1 g 2,6-Dichlor-4-sulfanilamido-pyrimidin (hergestellt nach Beispiel 5) werden zu einer eiskalten Lösung von 0, 33 g Natrium in 10 ml abs. Methanol gegeben. Die klare Lösung wird 1 h bei 00C belassen und dann 14 h bei 200C aufbewahrt (Abscheidung Natriumchlorid). Hierauf destilliert man ungefähr die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum bei 300C ab und versetzt mit verdünnter Essigsäure (2 ml Eisessig + 20 ml Wasser). Nach 1 h Stehen bei 200 C werden die ausgeschiedenen Kristalle isoliert. Man erhält so 0, 89 g 2-Methoxy-4-sulfanilamido-6 -chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt 155-1700C. Durch Umlösen
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8 : 2, 6-Dichlor-4- (N4, 8 g trockenes, fein gepulvertes . -Acetylsulfanilamidnatrium werden in 20 ml abs. Dioxan suspendiert und mit 1, 12 ml 2,4, 6-Trichlor-pyrimidin versetzt. Unter gutem Rühren und Feuchtigkeitsausschluss wird innerhalb von 20 min auf 800C erhitzt. Nach 1 1/2 h Erhitzen (80-85 C) wird das Dioxan Im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 75 ml Wasser gelöst und mit Kohlendioxyd neutralisiert. Nach 1 h Stehen bei 0 C werden 2, 7 g N4-Acetylsulfanilamid abfiltriert. Das Filtrat ergibt beim Ansäuern 2, 6-Dichlor-4-(N4-acetyl-sulfanilamido)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 240-245 C.
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auf 100 C erwarmt. Das Natriumsalz bleibt zum grossen Teil ungelöst.
Man fügt nun langsam 5, 37 g 2-Methoxy-4, 6-dichlor-pyrimidin unter Rühren hinzu. Man sorgt dafür, dass die steigende Temperatur 1100C nicht überschreitet. Nach Abklingen der Reaktion lässt man das nunmehr sirupartige Gemisch 1/2 h auf dem siedenden Wasserbad unter Feuchtigkeitsausschluss stehen. Anschliessend wird das Dimethylformamid im Vakuum (12 mm) abdestilliert. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser verrührt ; dabei scheidet sich das überschüssige Sulfanilamid ab. Man lässt 1/2 h im Eisschrank stehen und saugt ab. Das Filtrat wird mit 50"M. gem Eisessig angesäuert, wobei sich 2-Methoxy-4-sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin abscheidet. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Soda gelöst und nochmals mit 50%igem Eisessig ausgefällt.
8, 3 g Rohausbeute, Schmelzpunkt 169-171 C. Nach Umkristallisieren aus 20 ml Methanol steigt der Schmelzpunkt auf 172-174 C.
An Stelle von Dimethylformamid kann man auch 10 g Acetamid verwenden und zunächst auf 1500C erwärmen. Das Sulfanilamid-natrium bildet mit dem Acetamid eine homogene Schmelze. Nach Abkühlen auf 100 C wird dann das Pyrimidinderivat eingetragen.
Beispiel10 :2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin.
3 g trockenes 2-Methoxy-4-sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin (gemäss Beispiel 9hergestellt) werden mit 0, 9 g Natrium in 17 ml abs. Methanol im Glasautoklaven bei 1200C (Badtemperatur) 4 h behandelt.
BeimAbkühlen scheidet sich Kochsalz aus. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 25 ml Wasser aufgenommen, wobei alles in Lösung geht. Man säuert mit 50U/oiger Essigsäure an und erhält 2,7 g rohes 2, 6 -Dimethoxy -4-sulfanilamido-pyrimidin vom Schmelzpunkt 201 C. Durch Umkristallisieren aus 80U/oigemÄthanollässt sich daraus 2,5 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 202-203 C gewinnen.
Beispiel11 :2-Methylthio-4-sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin.
9,6 g (2 Mol) trockenes Sulfanilamid-natrium werden mit 20 ml Dimethylformamid vermischt und auf 1000C erwärmt, wobei das Natriumsalz zum grossen Teil ungelöst bleibt. Anteilweise fügt man 4, 8 g 2-Methylthio-4, 6-dichlor-pyrimidin unter Rühren hinzu. Dabei verschwindet das Natriumsalz und ein homogenes, sirupartiges Gemisch entsteht. Nach beendetem Eintragen wird noch 15 min bei 1000C gerührt und schliesslich zur Vervollständigung der Reaktion 45 min auf dem Wasserbad bei 980C belassen. Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum (12 mm) abdestilliert. Der Rückstand wird mit 35 ml Wasser aufgenommen. Anfangs geht alles in Lösung, doch scheidet sich bald darauf überschüssiges Sulfanilamid ab.
Nach 30 min Stehenlassen bei 00C wird der Niederschlag abgenutscht und das Filtrat tropfenweise mit zuiger Essigsäure angesäuert. Es scheidet sich eine harzartige Masse aus, die abgetrennt
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und in wässeriger Sodalösung gelöst wird. Bei erneutem Ansäuern mit Essigsäure beginnt das ausgefallene Harz bald zu einer harten, kristallinen Masse zu erstarren, die zerrieben und darauf abgenutscht wird.
Man kristallisiert aus 10 ml Methanol um. Zur weiteren Reinigung erwärmt man in 40 ml abs. Benzol unter Rückfluss. Die nach demAbnutschen erhaltenenKristalle von2-Methylthio-4-sulfanilamido-6-chlor- - pyrimidin schmelzen bei 156-1570C. Ausbeute an Rohprodukt 7, 4 g ; nach Umkristallisieren und Umlösen 5, 5 g. Die Verbindung ist in Wasser wenig löslich, dagegen leicht in Methanol, Essigester, Aceton und weniger leicht in Äther und Benzol. In Natriumbicarbonatlösung ist die neue Verbindung löslich.
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12 : 2, 6-Dimethoxy-4- (N-acetylsulfanilamido)-pyrimidin.sich Natriumchlorid aus. Das Methanolwird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst.
Die wässerige Lösung wird mit 50% figer Essigsäure versetzt, wobei der Geruch nach Methylmerkaptan auftritt. Die ausgefälltenKristalle von 2, 6-Dimethoxy-4- (N-acetylsulfanilamido)-pyrimidin weisen nach Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 222 bis 2240C auf. Ausbeute 3, 2 g.
Beispiel13 :2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin.
1 g von nach Beispiel 12 hergestelltem 2, 6-Dimethoxy-4- (N4-acetylsulfanilamido) -pyrimidin wird in 10 ml ln-Natronlauge gelöst und durch Erwärmen während 2 h auf dem Wasserbad bei 58 C verseift.
Nach Ansäuern mit Essigsäure werden 0, 75 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 188-192 C erhalten. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2, 6-Dimeth- oxy-4-sulfanilamido-pyrimidins 197-1990C.
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Process for the preparation of sulfonamides of the pyrimidine series
The invention relates to a process for the preparation of sulfonamides of the pyrimidine series of the general formula 1:
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wherein R denotes a halogen atom, an alkoxy or alkylthio group and R ′ denotes a halogen atom and, if R denotes alkoxy, also an alkoxy group.
The process according to the invention is characterized in that a polyhalogen compound of the general formula II:
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where Hal is a halogen atom and R is the same as above, with an alkali salt of N.-Acylsulfanilamide or of sulfanilamide to a new compound of the formula III:
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where R "is hydrogen or acyl and R and Hal are the same as above, reacts, if necessary splits off an N 4 acyl group and, if desired, replaces the 6-halogen and any 2-halogen or 2-alkylthio substituents with an alkoxy group, these operations can be performed in any order.
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amido-pyrimidin are characterized by their high effectiveness against pathogenic germs.
Since the halogen and alkylthio substituents of the compounds of the formula III are easily replaced by alkoxy groups
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dins, dar.
Polyhalogen compounds of the above general formula II which can be used as starting material and in which R is alkoxy or an alkylthio group can, for. B. can be obtained as follows:
A 2-alkoxy-4, 6-dihydroxypyrimidine or 2-alkylthio-4,6-dihydroxypyrimidine is treated with a phosphorus halide in the presence of a basic agent, whereby the corresponding 2-alkoxy-
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Halopyrimidines of the formula II, however, are compounds with two or even with three (if R = halogen) halogen atoms which are suitable for an exchange. An inconsistent course of the reaction had to be expected (formation of bis-sulfanilamido derivatives and - in the case of 2,4,6-trihalogenopyrimidine - substitution in the 2- instead of the 4- (or 6-) position of the pyrimidine nucleus).
The finding that in the sulfanilamidolysis of polyhalogen compounds of the formula II practically only the 4- (or 6 -) - sulfanilamido derivative is formed and this in excellent yields is therefore undoubtedly surprising. The formation of 4-sulfanilamido-2,6-dichloropyrimidine from 2,4,6-trichloropyrimidine is particularly surprising, as it is known (see, for example, Ber. 36 [19031 p. 2228) that in the partial aminolysis of this pyrimidine compound predominantly the 2-chlorine atom reacts and only about 10% the 4-chlorine atom.
That the 4-sulfanilamido compounds of the formula III could be obtained in good yields from the halogen compounds of the formula II could not be expected because the 4-chlorine atom is in similar compounds, such as 4-chloro-2,6-dimethoxy -pyrimidine proves to be extremely inert and these pyrimidines are accordingly only after conversion of the 4-chlorine atom into more reactive substituents, e.g. B. in the trimethylammonium or arylsulfonyl group, condense successfully with sulfanilamide.
The reaction of the polyhalogen compound with the alkali salt of sulfanilamide or with its. Acyl derivative is advantageously carried out in an inert solvent which at least partially dissolves the alkali metal salt of N-acyl sulfanilamide or sulfanilamide, suitably in dimethylformamide, acetamide or dioxane.
In order to achieve good yields and to obtain pure end products, it is advantageous to use 2 mol of the alkali metal salt of acylsulfanilamide or sulfanilamide per mole of the polyhalogen compound. If other proportions are used, both the yield and the purity of the reaction products decrease.
According to a particularly favorable embodiment of the invention, 2-alkoxy-4, 6-dihalopyrimidine or 2-alkylthio-4, 6-dihalopyrimidine is used for a few hours at 80-120 ° C. in dimethylformamide or acetamide with the alkali metal salt of sulfanilamide or of N-acylsulfanilamide, the reaction mixture then digests with water, separating off any excess sulfanilamide or N4-acylsulfanilamide and recovering 2-alkoxy-4- (N, -acylsulfanilamido) - -6-halo-pyrimidine or from the filtrate . 2-alkoxy-4-sulfanilamido-6-halo-pyrimidine or 2-alkylthio-4-sulf-
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B. heated and then treated with aqueous alkali, the well-known 2,6-dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine is formed.
In a corresponding manner, 2-methoxy-4-sulfanilamido-6-chloro-pyrimidine can be obtained from the 2-methoxy-4-sulfanilamido-6-chloro-pyrimidine obtainable by reacting 2-methoxy- 4, 6-dichloropyrimidine with sulfanilamide.
According to another favorable embodiment of the invention, 2, 4, 6-trihalogen-pyrimiaill is reacted at room temperature in dimethylformamide with an alkali salt of N-acylsulfanilamide, treated
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-Acylsulfanilamidarch reaction of 2, 4, 6-trichloropyrimidine with acetylsulfanilamide -sodium obtainable 2,6-dichloro-4- (N4-acetylsulfanilamido) -pyrimidine can react with alkali metal methylate in methanol at room temperature without pressure, the above-mentioned results 2-methoxy-4- (N 4 -acetylsulfanilamido) -6-chloro-pyr-imidine.
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(N-pyrimidine is heated under reflux with saturated methanolic hydrochloric acid for a few hours and the 2,6-dichloro-4-sulfanilamido-pyrimidine hydrochloride formed is converted into the free base, if desired. The latter can be converted into the free base by heating with alkali metal methoxide in methanol under pressure known 2,6-dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine are converted.If the 2,6-dichloro-4-sulfanilamido-pyrimidine is treated with alkali metal methylate in methanol at room temperature without applying pressure, only one chlorine atom is replaced by the methoxy group replaced and the above-mentioned 2-methoxy-4-sulfanilamido-6-chloro-pyrimidine is formed.
The 2, 6-dichloro-4- (N 4 -acetylsulfanilamido) pyrimidine obtained by reacting 2, 4, 6-trichloropyrimidine with acetylsulfanilamide-sodium can be obtained directly by heating with alkali metal methylate in methanol under pressure and subsequent treatment with aqueous Alkali in the familiar
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To heat 6-dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine over 1000C and under pressure for a few hours, to distill off the alcohol, to treat the residue with aqueous alkali in the warm and by acidifying the reaction mixture the 2,6-dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine to be deposited.
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anilamide or 2-alkylthio-6-halogen -4-sulfanilamido-pyrimidine obtainable from N.-Acylsulfanilamide or its.
Acyl derivative with alkali metal methylate in the heat and under pressure, as has been found, for the most part 2,6-dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine or its N-acyl derivative are obtained.
The N-acyl derivative can then be saponified using aqueous alkali. In the methanolysis under the specified reaction conditions, not only the 6-halogen atom is replaced by the methoxy group
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chilled. A solution of 13.8 g of sodium in 140 ml of abs is slowly left with stirring. Add methanol dropwise. Immediately thereafter, 39.6 g of dimethyl malonate are added rapidly to the reaction mixture. The mixture is kept for 3 days with exclusion of moisture at room temperature and then filtered off with suction. The filtrate is neutralized with dilute hydrochloric acid and evaporated to dryness in vacuo. The combined residues are mixed with 100 ml of water and, if necessary, adjusted to pH 4-5 again with dilute hydrochloric acid. It is then suction filtered and washed with 35 ml of ice water.
The 2-methoxy-4,6-dihydroxypyrimidine obtained is filtered off with suction and dried. Yield over 80%; Decomposition point 1900C.
7.2 g of dried 2-methoxy-4, 6-dihydroxypyrimidine are carefully introduced into a mixture of 25 ml of phosphorus oxychloride and 12.5 ml of dimethaniline with cooling. The mixture is then heated under reflux, initially for 1 hour at 1050C and then for 11/2 hours at 1250C. The excess phosphorus oxychloride is then distilled off in a vacuum of 12 mm at about 50 ° C. The viscous contents of the flask are poured onto ice. After 1/2 h it is extracted three times with ether. The combined ether extracts are washed neutral with water and dried with sodium sulfate. After the ether has been distilled off, it is distilled in vacuo. 2-Methoxy-4,6-dichloropyrimidine passes over at 1050 ° C./11 mm.
Melting point 590C. Yield 6.4 g (70%).
2-methoxy-4- (N "-acetylsulfanilamido) -6-chloro-pyrimidine.
16.1 g (2 mol) of N4 -acetylsulfanilamide -sodium are introduced into 70 ml of dry dimethylformamide and the mixture is heated to 130.degree. The sodium salt dissolves only incompletely. After cooling to 80 ° C., 6.1 g of 2-methoxy-4,6-dichloro-pyrimidine (1 mol) are added with stirring. There
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a fine suspension is created. It is heated to 1050C and left at this temperature for 4 hours. Then the dimethylformamide is distilled off in vacuo. The syrupy residue is digested with water (approx. 45 ml), the excess N-acetylsulfanilamide separating out in crystalline form. The solution shows an alkaline reaction. It is left to stand in the refrigerator for 1/2 hour and suctioned off. The filtrate is acidified with glacial acetic acid, the 2-methoxy-4- (N4-acetylsulfanilamidio) -6-chloro-pyrimidine separating out.
11.4 g crude yield, melting point 2300C. For further cleaning, dissolve in soda solution and add excess dilute hydrochloric acid; the washed and dried precipitate is redissolved from 80% alcohol. Melting point of the pure product: 233oC.
Example 2: 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine.
6 g of 2-methoxy-4- (N4-acetylsulfanilamido) -6-chloropyrimidine (prepared according to Example 1) are mixed with a solution of 1.95 g of sodium (5 mol) in 35 ml of absolute methanol in an autoclave at 1200C for 5 hours heated. When it cools down, table salt separates out. The methanol is distilled off in vacuo and the residue is taken up in 17 ml of sodium hydroxide solution and saponified at 90 ° C. for 1 hour. A little charcoal is added, the mixture is filtered and acidified with glacial acetic acid; Filtration of the precipitate gives 4.95 g of 2,6-dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine with a melting point of 194-196 ° C. This product is boiled for some time with an insufficient amount of alcohol and then with water up to about 80 '.
Alcohol diluted; After standing in the ice for 12 hours, 4.6 g of pure product with a melting point of 202 C.
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the clear solution is cooled and added dropwise to hydrochloric acid (12 ml of conc. hydrochloric acid and 21 ml of water) with stirring. It is left to stand in the refrigerator for 1 hour and is filtered off with suction. While cooling with ice and stirring, the filtrate is added dropwise with conc. Ammonia adjusted to pH 4-5. 2-Methoxy-4-sulfanilamido- 6-chloro-pyrimidine precipitates in flaky form. It is left to stand in the refrigerator overnight, whereupon the precipitate crystallizes. 2.1 g crude yield (melting point 160-1660C).
After recrystallization from methanol-water, 1.85 g of melting point 174 C. result.
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suspended and the mixture is cooled to -150C. With shaking, 18.2 g of 2,4,6-trichloro-pyrimidine are then added dropwise over the course of 10 minutes. The temperature rises to -50C despite the external cooling. The mixture is then left with occasional shaking Stand for 1 hour at 00 ° C. and 30 minutes at 200 ° C. The mixture is then poured into 11% of water (almost neutral reaction) and completely neutralized with carbon dioxide. After 2 hours' standing at 00 ° C., the acetylsulfanilamide which has precipitated is formed separated by filtration. The filtrate is washed with dilute hydrochloric acid (10 ml conc.
Hydrochloric acid + 40 ml water) acidified and stored for 1-2 h at 00C. Filtration yields 36 g of crude 2,6-dichloro-4- (N-acetylsulfanilamido) pyrimidine with a decomposition point of 238-245 C (formation of droplets from 230 C). The crude product is dissolved in a hot mixture of 360 ml of alcohol and 50 ml of water. After cooling to 20 ° C. and filtration, 30 g of the product with a decomposition point of 238-240 ° C. (residues up to 2480 ° C.) are obtained.
1 g of the same product is obtained from the mother liquor on cooling to 00C. Total yield 31 g.
Example 5: 2,6-dichloro-4-sulfanilamido-pyrimidine.
30 g of 2,6-dichloro-4- (N4-acetylsulfanilamido) pyrimidine (obtained according to Example 4) are mixed with 150 ml of abs. Methanol and 65 ml of piger absolute methanolic hydrochloric acid are heated to reflux. Complete dissolution has occurred after 10 minutes and crystallization begins again after 15-20 minutes. To
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Sodium bicarbonate solution (200 ml of water and 10 g of sodium bicarbonate) is poured over 20 g of hydrochloride, and everything goes into solution with the development of carbon dioxide except for small residues. After filtration, it is acidified with acetic acid (10 ml of glacial acetic acid and 10 ml of water). After standing on ice for a while, it is filtered. 17.8 g of the crude base with a melting point of 204-208 ° C. are obtained. The crude product is dissolved in a mixture of 200 ml of alcohol and 15 ml of hot water and 220 ml of hot water are added to the clear solution. After cooling to 00C and filtering, 14.7 g of pure 2,6-dichloro-4-sulfanilamido-pyrimidine with a melting point of 2080C are obtained. By concentrating the mother liquor. a further 1.2 g with a melting point of 199-206 ° C. can be obtained.
Example 6: 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine.
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1.6 g of 2,6-dichloro-4-sulfanilamido-pyrimidine with a melting point of 2080C (prepared according to Example 5) are added to 25 ml of abs. Given methanol, which contains 0.46 g of sodium. It is then heated to 1250C (bath temperature) for 7 hours in a glass autoclave. The methyl alcohol is then distilled off in vacuo and the residue is dissolved in 20 ml of water. After a slight cloudiness has been filtered off, dilute hydrochloric acid is used to make Congo acidic, whereby everything goes back into solution after a temporary precipitation.
Finally the acidic solution is neutralized with ammonia. After drying, 1.45 g of 2,6-dimethoxy -4-sulfanilamido-pyrimidine with a melting point of 190-196 ° C. are obtained. The melting point rises to 198-2010 ° C. by dissolving from dilute alcohol.
Example 7: 2-Methoxy-4-sulfanilamido-6-chloro-pyrimidine.
1 g of 2,6-dichloro-4-sulfanilamido-pyrimidine (prepared according to Example 5) are added to an ice-cold solution of 0.33 g of sodium in 10 ml of abs. Given methanol. The clear solution is left at 0 ° C. for 1 hour and then stored at 200 ° C. for 14 hours (separation of sodium chloride). About half of the solvent is then distilled off in vacuo at 30 ° C. and diluted acetic acid (2 ml glacial acetic acid + 20 ml water) is added. After standing at 200 ° C. for 1 hour, the precipitated crystals are isolated. This gives 0.89 g of 2-methoxy-4-sulfanilamido-6-chloro-pyrimidine with a melting point of 155-1700C. By redeeming
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8: 2,6-dichloro-4- (N4, 8 g of dry, finely powdered. -Acetylsulfanilamide sodium are suspended in 20 ml of absolute dioxane, and 1.12 ml of 2,4,6-trichloropyrimidine are added, with thorough stirring and the exclusion of moisture is heated within 20 minutes to 80 ° C. After 1 1/2 hours of heating (80-85 ° C.) the dioxane is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in 75 ml of water and neutralized with carbon dioxide 2.7 g of N4-acetylsulfanilamide are filtered off. Upon acidification, the filtrate gives 2,6-dichloro-4- (N4-acetylsulfanilamido) pyrimidine with a melting point of 240-245 C.
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heated to 100 C. The sodium salt remains largely undissolved.
One then slowly adds 5.37 g of 2-methoxy-4, 6-dichloro-pyrimidine while stirring. It is ensured that the rising temperature does not exceed 1100C. After the reaction has subsided, the now syrupy mixture is left to stand for 1/2 hour on the boiling water bath with exclusion of moisture. The dimethylformamide is then distilled off in vacuo (12 mm). The residue is stirred with 40 ml of water; the excess sulfanilamide separates out. It is left to stand in the refrigerator for 1/2 hour and suctioned off. The filtrate is acidified with 50 "M. To glacial acetic acid, 2-methoxy-4-sulfanilamido-6-chloro-pyrimidine separating out. The precipitate is filtered off with suction, dissolved in soda and precipitated again with 50% strength glacial acetic acid.
8.3 g crude yield, melting point 169-171 C. After recrystallization from 20 ml methanol, the melting point rises to 172-174 C.
Instead of dimethylformamide, 10 g of acetamide can also be used and initially heated to 150.degree. The sulphanilamide sodium forms a homogeneous melt with the acetamide. After cooling to 100 ° C., the pyrimidine derivative is then entered.
Example 10: 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine.
3 g of dry 2-methoxy-4-sulfanilamido-6-chloro-pyrimidine (prepared according to Example 9) are mixed with 0.9 g of sodium in 17 ml of abs. Treated methanol in a glass autoclave at 1200C (bath temperature) for 4 h.
When it cools down, table salt separates out. The methanol is distilled off in vacuo and the residue is taken up in 25 ml of water, everything going into solution. It is acidified with 50U /% acetic acid and 2.7 g of crude 2,6-dimethoxy -4-sulfanilamido-pyrimidine with a melting point of 201 ° C. can be obtained from this by recrystallization from 80U /% ethanol, 2.5 g of pure product with a melting point of 202-203 C win.
Example 11: 2-Methylthio-4-sulfanilamido-6-chloro-pyrimidine.
9.6 g (2 mol) of dry sulfanilamide sodium are mixed with 20 ml of dimethylformamide and heated to 100 ° C., the sodium salt largely remaining undissolved. In portions, 4.8 g of 2-methylthio-4,6-dichloro-pyrimidine are added with stirring. The sodium salt disappears and a homogeneous, syrupy mixture is created. After the end of the introduction, the mixture is stirred for a further 15 minutes at 1000 ° C. and finally left on the water bath at 980 ° C. for 45 minutes to complete the reaction. The dimethylformamide is then distilled off in vacuo (12 mm). The residue is taken up with 35 ml of water. At first everything goes into solution, but soon afterwards excess sulfanilamide separates out.
After leaving to stand for 30 minutes at 0 ° C., the precipitate is filtered off with suction and the filtrate is acidified dropwise with sufficient acetic acid. A resinous mass precipitates and is separated
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and is dissolved in aqueous soda solution. When acidifying again with acetic acid, the precipitated resin soon begins to solidify into a hard, crystalline mass, which is ground up and then sucked off.
It is recrystallized from 10 ml of methanol. For further purification, it is heated in 40 ml of abs. Benzene under reflux. The crystals of 2-methylthio-4-sulfanilamido-6-chloro- - pyrimidine obtained after suctioning off melt at 156-1570C. Yield of crude product 7.4 g; after recrystallization and redissolution 5, 5 g. The compound is sparingly soluble in water, but easily in methanol, ethyl acetate, acetone and less readily in ether and benzene. The new compound is soluble in sodium bicarbonate solution.
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12: 2,6-Dimethoxy-4- (N-acetylsulfanilamido) -pyrimidine.sich sodium chloride. The methanol is distilled off in vacuo and the residue is dissolved in 20 ml of water.
50% acetic acid is added to the aqueous solution, and the smell of methyl mercaptan occurs. The precipitated crystals of 2,6-dimethoxy-4- (N-acetylsulfanilamido) -pyrimidine have a melting point of 222 to 2240C after recrystallization from methanol. Yield 3.2g.
Example 13: 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine.
1 g of 2,6-dimethoxy-4- (N4-acetylsulfanilamido) pyrimidine prepared according to Example 12 is dissolved in 10 ml of 1N sodium hydroxide solution and saponified by heating on a water bath at 58 ° C. for 2 hours.
After acidification with acetic acid, 0.75 g of crude product with a melting point of 188-192 ° C. are obtained. After recrystallizing twice from methanol, the melting point of the 2,6-dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine thus obtained is 197-1990C.
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