DE481733C

DE481733C - Process for the preparation of C, C-disubstituted derivatives of barbituric acid

Info

Publication number: DE481733C
Application number: DER59491D
Authority: DE
Inventors: Dr Friedrich Boedecker; Dr Heinrich Gruber
Original assignee: JD Riedel E de Haen AG
Current assignee: Honeywell Riedel de Haen AG
Priority date: 1923-10-11
Filing date: 1923-10-11
Publication date: 1929-08-29

Description

Verfahren zur Darstellung von C, C-disubstituierten Derivaten der Barbitursäure Es wurde gefunden, daß solche C, C-disubstituierten Barbitursäuren, welche zwei ß-Bromallylreste oder einen i3-Bromallylrest neben einer Alkyl-, Aryl- oder einer allzyklischen Gruppe enthalten, eine ganz hervorragende schlafmachende Wirkung ausüben und bereits in Dosen wirksam sind, die, wie vergleichende Versuche ergeben haben, unter den sonst üblichen liegen.Process for the preparation of C, C-disubstituted derivatives of Barbituric acid It has been found that such C, C-disubstituted barbituric acids, which two ß-bromoallyl radicals or one i3-bromoallyl radical in addition to an alkyl, aryl or an allcyclic group, an excellent sleep-inducing one Have an effect and are already effective in doses that, like comparative experiments have shown, are below the usual.

Die Gewinnung der neuen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man z. B. durch Einwirkung von i, 2-Dibrom-2, 3-propen auf die Natriumverbindungen der Malonsäuren, ihrer Chloride, Ester oder ihrer Derivate, z. B. der Cyanessigester oder ihrer bereits monosubstituierten Abkömmlinge, Malonester der allgemeinen Formel worin R eine ß-Bromallylgruppe, R' einen Bromallyl- oder einen beliebigen aliphatischen, aromatischen oder allzyklischen Rest bedeutet, darstellt und diese in der üblichen Weise in die entsprechenden Barbitursäuren überführt. Zum gleichen Ziele gelangt man, wenn man in die monosubstituierten Barbitursäuren oder ihre Derivate, welche aus den durch einen der erwähnten Reste R' bzw. R bereits einfach substituierten Malonsäuren oder durch unmittelbare Substitution der Barbitursäuren oder aus Abkömmlingen dieser Verbindungen gewonnen werden, das zweite Radikal R' bzw. R einführt. An Stelle von Harnstoff kann man auch von substituierten Harnstoffen, Guanidin, Thioharnstoff usw. ausgehen. Beispiel i Zu einer aus 23 Teilen Natrium bereiteten Natriumäthylatlösung gibt man allmählich in der Wärme und bei lebhaftem Rühren i7o Teile Isopropylbarbitursäure und läßt schließlich 24o Teile i, 2-Dibrom-2, 3-propen langsam zufließen. -Nach mehrstündigem Erwärmen auf 9o bis ioo° ist die Reaktion beendet. Nach Abblasen des Alkohols erhält man die entstandene ß-Bromallylisopropylbarbiturs.äure in farblosen; Kristallen in nahezu quantitativer Ausbeute.The new compounds are obtained in such a way that one z. B. by the action of i, 2-dibromo-2, 3-propene on the sodium compounds of malonic acids, their chlorides, esters or their derivatives, e.g. B. the cyanoacetic esters or their already monosubstituted derivatives, malonic esters of the general formula where R is a β-bromoallyl group, R 'is a bromoallyl or any desired aliphatic, aromatic or allcyclic radical and is converted into the corresponding barbituric acids in the usual manner. The same goal is achieved if the monosubstituted barbituric acids or their derivatives, which are obtained from the malonic acids already monosubstituted by one of the mentioned radicals R 'or R, or by direct substitution of the barbituric acids or from derivatives of these compounds, the second radical R 'or R introduces. Substituted ureas, guanidine, thiourea, etc. can also be used instead of urea. EXAMPLE i To a sodium ethylate solution prepared from 23 parts of sodium, 170 parts of isopropylbarbituric acid are gradually added while warming and with vigorous stirring, and finally 24o parts of 1,2-dibromo-2,3-propene are slowly added. -After several hours of warming to 90 to 100 °, the reaction is over. After blowing off the alcohol, the resulting ß-bromoallylisopropylbarbituric acid is obtained in colorless; Crystals in almost quantitative yield.

Aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert zeigt die Säure den Fp. 181°.Recrystallized from dilute acetic acid, the acid has its melting point. 181 °.

Beispiel 2 Zu der klaren Auflösung von 17o Teilen Isopropylbarbitursäure in einer 4o Teile NaOH enthaltenden verdünnten Natronlauge werden 25o Teile Dibrompropen in der Kälte hinzugegeben und das Gemisch lebhaft geschüttelt. Nach kurzer Zeit beginnt die Ausscheidung von farblosen Kristallen, die im Verlauf des weiteren Schüttelns ständig, aber nur langsam zunimmt. Man saugt die ausgeschiedene ß-Bromallylisopropylbarbitursä.ure ab und kristallisiert sie aus Wasser oder verdünnter Essigsäure um. Die nicht zur Umsetzung gelangte Isopropylbarbitursäure erhält man ä,us dem Piltrat - nach Abtrennen von unverändertem Dibrompropen- - durch Ausfällen' mit -starker Salzsäure.Example 2 To the clear dissolution of 170 parts of isopropylbarbituric acid in a dilute sodium hydroxide solution containing 40 parts of NaOH, 250 parts of dibromopropene are obtained added in the cold and the mixture shaken vigorously. After a short time Colorless crystals begin to precipitate, which in the course of further shaking steadily but slowly increasing. The β-bromoallylisopropylbarbituric acid which has separated out is sucked off and recrystallizes it from water or dilute acetic acid. Not to Implementation of isopropylbarbituric acid is obtained ä, us the Piltrat - after separation of unchanged dibromopropene - by precipitation 'with - strong Hydrochloric acid.

Beispiel 3 128 Gewichtsteile Barbitursäure werden in 2000 Volumteilen Natronlauge, die 8o Gewichtsteile Ätznatron enthält, gelöst und mit 44.o Gewichtsteilen a, ß-Dibromprop,en bei exhöhter Temperatur mehrere Stunden kräftig verrührt. Nachdem das Dibrompropen verschwunden ist, ist die Reaktion beendet. Man läßt erkalten ;und saugt das kristallinisch ausgeschiedene Reaktionsprodukt ab.Example 3 128 parts by weight of barbituric acid are used in 2000 parts by volume Sodium hydroxide solution, which contains 8o parts by weight of caustic soda, dissolved and with 44.o parts by weight α, ß-Dibromprop, en vigorously stirred for several hours at an elevated temperature. After this the dibromopropene has disappeared, the reaction has ended. You let it cool down; and the reaction product separated out in crystalline form is filtered off with suction.

Durch Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von Tierkohle wird die Di-ß-Bromallylbarbitursäure rein in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 232 bis 233° erhalten.By recrystallizing from alcohol with the addition of animal charcoal di-ß-bromoallylbarbituric acid in pure form in the form of colorless crystals with a melting point 232 to 233 °.

Sie ist in Wasser und Benzol schwer löslich, dagegen leicht löslich in Alkohol, Aceton und Alkalien, weniger leicht in Äther. Beispiel 4 21o Gewichtsteile Cyclohexylbarbitursäure werden in 6oo Gewichtsteilen Natronlauge, die 4o Gewichtsteile i ooprozentiges Ätznatron enthält, gelöst und nach Zusatz von 22o Gewichtsteilen Dibrompropen mehrere Stunden bei lebhaftem Rühren unter Rückflußkühlung erwärmt. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten abgesaugt und gut mit Wasser ausgewaschen.It is sparingly soluble in water and benzene, but easily soluble in alcohol, acetone and alkalis, less easily in ether. Example 4 21o parts by weight Cyclohexylbarbituric acid is used in 600 parts by weight of sodium hydroxide solution, the 40 parts by weight Contains 10% caustic soda, dissolved and after adding 220 parts by weight Dibromopropene heated to reflux for several hours with vigorous stirring. After cooling, the precipitated reaction product is filtered off with suction and taken with it Washed out water.

Aus wäß.rigem Alkohol wird die entstandene Cyclohexyl-ß-bromallylbarbitursäure in farblosen Kristallen vom Fp. 2o2° erhalten. Beispiel 2oa Gewichtsteile Phenylbarbitursäure werden in 5oo Volumenteilen 2 n-Natronlauge gelöst, mit 22o Gewichtsteilen Dibrompropen und 3ooo Volumenteilen Alkohol versetzt und mehrere Stunden erwärmt. Schließlich wird der ,Alkohol mit Wasserdampf abgeblasen. Das sich hierbei kristallinisch ausscheidende Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen, bis das ablaufende Waschwasser keine Br-Ionenreaktion mehr zeigt.The resulting cyclohexyl-ß-bromoallylbarbituric acid is obtained from aqueous alcohol obtained in colorless crystals with a melting point of 2o2 °. Example 2oa parts by weight of phenylbarbituric acid are dissolved in 500 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution with 220 parts by weight of dibromopropene and 3ooo parts by volume of alcohol and heated for several hours. In the end the alcohol is blown off with steam. That which is precipitated in crystalline form After cooling, the reaction product is filtered off with suction and washed out with water until the washing water running off no longer shows any Br ion reaction.

Aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert zeigt die Phenyl-ß-bromallylbarbitursäure den Fp. 188 bis 189°. Beispiel 6 400 g Diäthylmethylbromid (Sdp. 117 bis 118°) werden in bekannter Weise mit 31o g Malonester kondensiert. 310 g des so gewonnenen, bei 124 bis 1z8° (unter 13 mm Druck) siedenden Di@thylmethylmalonest.ers werden durch mehrstündiges Kochen am Rückfluß mit 114 g Harnstoff und einer Alkoholatlösung aus 93 g Natrium in 1,2 1 absolutem Alkohol zur Barbitursäure kondensiert. Das sich ergebende Rohprodukt wird aus Alkohol umkristallisiert und stellt alsdann die bei 194 bis 195° schmelzende Diäthylmethylbarbitursäure vor. 4o Teile Diäthylmethylbarbitursäure werden in 114 Teilen etwa 7prozentiger Natronlauge gelöst, mit 43 Teilen Bromallylbromid und so viel Alkohol versetzt, bis eine klare Lösung entsteht. Zunächst wird 2 bis 3 Stunden auf 7o bis 8o° erwärmt und zum Schluß noch einige Zeit auf dem Wasserbade gekocht. Das nach Abdunsten des größten Teiles des 'Alkohols und schwachem Ansäuern mit Essigsäure zunächst ölig ausfallende Reaktionsprodukt wird bald kristallinisch und kann durch Umkristallisieren aus wenig verdünnter Essigsäure gereinigt werden. Der Schmelzpunkt der Diäthylmethyl-ß-bromallylbarbitursäure, welche ein weißes kristallinisches Pulver vorstellt und von den meisten organischen Lösungsmitteln leicht aufgenommen wird, liegt bei 171 bis 172°.Recrystallized from dilute acetic acid, phenyl-β-bromoallylbarbituric acid has a melting point of 188 ° to 189 °. Example 6 400 g of diethyl methyl bromide (bp. 117 ° to 118 °) are condensed in a known manner with 31o g of malonic ester. 310 g of the thus obtained, at 124 to 18 ° (under 13 mm pressure) boiling Di@thylmethylmalonest.ers are condensed by refluxing for several hours with 114 g of urea and an alcoholate solution of 93 g of sodium in 1.2 l of absolute alcohol to form barbituric acid . The resulting crude product is recrystallized from alcohol and then represents diethylmethylbarbituric acid, which melts at 194 ° to 195 ° before. 40 parts of diethylmethylbarbituric acid are dissolved in 114 parts of about 7 percent sodium hydroxide solution, 43 parts of bromoallyl bromide and enough alcohol are added until a clear solution is obtained. First, it is heated to 70 to 80 ° for 2 to 3 hours and then boiled on the water bath for some time. The reaction product, which initially precipitated oily after most of the alcohol had evaporated and was slightly acidified with acetic acid, soon became crystalline and can be purified by recrystallization from slightly dilute acetic acid. The melting point of diethylmethyl-ß-bromoallylbarbituric acid, which is a white crystalline powder and is easily absorbed by most organic solvents, is 171 to 172 °.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of C, C-disubstituted derivatives of barbituric acid, characterized in that C, C-disubstituted derivatives of malonic acid of the general formula are used. wherein R den. β-Bromoallyl radical, R 'denotes the same group or an aliphatic, aromatic or an allcyclic radical, or their derivatives are converted into the corresponding barbituric acids by the methods known for the preparation of C, C-disubstituted barbituric acids.

2. embodiment of the method according to claim t; consisting in that one in - the Barb! -turic acids substituted by one of the radicals mentioned (R - or R '.) introduces the second residue (R 'or R) according to the usual methods.