DE937232C

DE937232C - Process for the preparation of salts of penicillins with p-amino-o-chlorobenzoic acid diaethylaminoethyl ester

Info

Publication number: DE937232C
Application number: DEE3518A
Authority: DE
Inventors: Harley W Rhodehamel Jun
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1951-03-28
Filing date: 1951-03-28
Publication date: 1955-12-29

Description

Verfahren zur Herstellung von Salzen der Penicilline mit p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylester Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen der Penicilline mit p - Amino - o - chlorbenzoesäure - diäthylaminoäthyl -ester.Process for the preparation of salts of penicillins with p-amino-o-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester The invention relates to a process for the production of new salts of penicillins with p - amino - o - chlorobenzoic acid - diethylaminoethyl ester.

Das Verfahren besteht darin, daß entweder ein Penicillin in Form der freien Säure mit p-Aminoo-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylester oder ein Kationsalz eines Penicillins mit einem sauren Salz dieses Esters in Lösung in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser oder einem Alkylacetat, in dem das als Verfahrensprodukt anfallende Salz des p-Amino-o-chlorbenzoesäure - diäthylaminoäthylesters mit dem Penicillin praktisch unlöslich ist, in solchen Mengen zusammengebracht wird, daB das Salz aus p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylester und Penicillin als Niederschlag ausfällt.The procedure consists of having either a penicillin in the form of the free acid with p-amino-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester or a cation salt of a penicillin with an acid salt of this ester in solution in a solvent, z. B. water or an alkyl acetate, in which the resulting process product Salt of p-amino-o-chlorobenzoic acid - diethylaminoethyl ester with penicillin is practically insoluble, is brought together in such quantities that the salt is removed p-Amino-o-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester and penicillin as a precipitate fails.

Dabei kann man ein Metallsalz, z. B. ein Alkalisalz, eines Penicillins mit einem sauren Salz des Esters zur Umsetzung bringen. Als Penicillin wird beim Verfahren nach der Erfindung vorzugsweise Benzylpenicillin verwendet.You can use a metal salt, e.g. B. an alkali salt, a penicillin to react with an acid salt of the ester. When penicillin is used Process according to the invention preferably uses benzylpenicillin.

Die nach dem angegebenen Verfahren erzeugten neuen Penicillinsalze sind in Wasser und in den üblichen organischen Lösungsmitteln nur wenig löslich, wodurch sich das Penicillin leicht aus Lösungen isolieren läBt.The new penicillin salts produced by the specified procedure are only slightly soluble in water and common organic solvents, whereby the penicillin can easily be isolated from solutions.

Die Erfindung ermöglicht somit ein Verfahren zur Gewinnung von gereinigtem Penicillin, darin bestehend, daB Penicillin aus einer Lösung als Salz des p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylesters gefällt wird, dieses abgetrennt und das Penicillin daraus gewonnen wird.The invention thus enables a method for obtaining purified Penicillin, consisting in the fact that penicillin is made up of a solution as a salt of p-Amino-o-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester is precipitated, this separated off and the penicillin is extracted from it.

Überdies ermöglichen die neuen Penicillinsalze, wenn sie in geeigneter therapeutischer Form -wie später beschrieben wird - zur Anwendung kommen, eine therapeutisch wirksame Penicillinkonzentration im Blut für einen Zeitraum von 24 Stunden und länger.In addition, the new penicillin salts, when used in appropriate therapeutic form - as will be described later - come into use, a therapeutic one effective penicillin concentration in the blood for a period of 24 hours and longer.

Die neuen erfindungsgemäßen Penicillinsalze, die im folgenden auch als 2-Chlorprokainsalze der Penicilline bezeichnet werden, können durch die folgende Formel dargestellt werden: worin HP ein Penicillin in Form der freien Säure darstellt.The new penicillin salts according to the invention, which are also referred to below as 2-chloroprokaine salts of penicillins, can be represented by the following formula: wherein HP is a penicillin in the form of the free acid.

Diese neuen Verbindungen lassen sich durch chemische Additionsreaktionen herstellen. So kann ein Penicillin in Form der freien Säure mit dem basischen p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylester zur Reaktion gebracht werden. Jedoch kann auch ein Metallsalz, besonders ein Alkalisalz, eines Penicillins mit einem sauren Salz des genannten p-Amino-o-chlorbenzoesäureesters umgesetzt werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, in welchem beide chemischen Bestandteile löslich sind, das 2-Chlorprokainsalz des Penicillins jedoch schwer löslich ist, durchgeführt.These new compounds can be broken down by chemical addition reactions produce. So a penicillin in the form of the free acid can with the basic p-amino-o-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester be made to react. However, a metal salt, especially an alkali salt, can also of a penicillin with an acid salt of said p-amino-o-chlorobenzoic acid ester implemented. The reaction is carried out in a solvent in which both chemical Components are soluble, but the 2-chloroprocaine salt of penicillin is difficult is soluble, carried out.

Wie oben erwähnt, wird der Ausdruck »Penicillin« in seinem umfassenden Sinn gebraucht, schließt also die verschiedenen Penicilline ein, die durch - die üblichen Schimmelzüchtungsverfahren hergestellt werden. Somit können sämtliche bekannten Penicilline, die durch die üblichen Schimmelzüchtungsverfahren sich herstellen lassen, beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Als Beispiele werden Penicillin G (Benzylpenicillin), Penicillin F, Dihydropenicillin F, Penicillin K, Penicillin X angeführt. Alle diese Penicilline können mit dem-gleichen Erfolg als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren herangezogen werden.As mentioned above, the term "penicillin" is used in its broader sense Sense used, so includes the various penicillins that through - the common mold growing processes. Thus, all known Penicillins, which can be produced by the usual mold growing processes, can be used in the method according to the invention. Examples are penicillin G (Benzylpenicillin), Penicillin F, Dihydropenicillin F, Penicillin K, Penicillin X listed. All of these penicillins can be used with the same success as starting materials can be used for the present proceedings.

Zur weiteren Erläuterung werden die folgenden Beispiele angegeben. Beispiel i 40 g reines Natrium-benzylpenicillin werden in 5 1 kaltem Wasser (5°) gelöst. Hierzu wird so viel Schwefelsäure zugefügt, daß das pH der Lösung auf etwa 2,2 sinkt; danach wird die wäßrige Lösung mit etwa 5 1 Amylacetat extrahiert. Zu dem Amylacetatextrakt, der das Benzylpenicillin in seiner sauren Form enthält, wird langsam unter kräftigem Rühren eine kalte Lösung von 32 g p -Amino - o - chlorbenzoesäure - diäthyl-aminoäthylester in 5oo ccm Amylacetat zugesetzt. Nach dem Zugeben scheiden sich weiße Kristalle des Chlorprokainsalzes von Benzylpenicillin ab. DieKristalle werden erbfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.The following examples are given for further explanation. Example i 40 g of pure sodium benzylpenicillin are dissolved in 5 l of cold water (5 °) solved. To this end, so much sulfuric acid is added that the pH of the solution is reduced to about 2.2 decreases; then the aqueous solution is extracted with about 5 liters of amyl acetate. to the amyl acetate extract, which contains the benzyl penicillin in its acidic form slowly with vigorous stirring a cold solution of 32 g of p -amino - o - chlorobenzoic acid - Diethyl aminoethyl ester in 5oo ccm amyl acetate added. Divorce after admitting white crystals of the chloroprocaine salt of benzylpenicillin appear. The crystals are filtered off, washed with acetone and dried in vacuo.

Beispiel 2 Es wird eine Lösung von Penicillin in Amylacetat (die der Hauptsache nach Benzylpenicillin, aber auch etwas Penicillin F, Dihydropenicillin F und Penicillin K enthält) angewendet, welche wie üblich erhalten worden ist, indem ein Penicillin erzeugender Schimmelpilz zum Wachsen gebracht, die Kulturlösung mit Amylacetat extrahiert und der Extrakt geklärt wurde. Zu io 1 dieser Amylacetatlösung, die etwa g g Penicillin in seiner sauren Form enthalten, werden unter Rühren langsam Zoo ccm Amylacetat zugegeben, in welchen 7 g p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylester gelöst sind. Nachdem die gesamte Lösung zugesetzt worden ist, wird noch 2 Stunden weiter gerührt, bis fast das gesamte 2-Chlorprokainsalz des Penicillins ausgefällt ist. Das kristallinische Salz wird dann erbfiltriert und getrocknet.Example 2 A solution of penicillin in amyl acetate (that of Mainly after benzylpenicillin, but also some penicillin F, dihydropenicillin F and penicillin K) applied, which has been obtained as usual by brought a penicillin-producing mold to grow, the culture solution with Amyl acetate extracted and the extract was clarified. To io 1 of this amyl acetate solution, which contain about g g of penicillin in its acidic form, become slow with stirring Zoo cc of amyl acetate added, in which 7 g of p-amino-o-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester are resolved. After all of the solution has been added, another 2 hours continued to stir until almost all of the 2-chloroprocaine salt of penicillin has precipitated is. The crystalline salt is then filtered off and dried.

Das Penicillin kann aus dem schwerlöslichen 2-Chlorprokainsalz wie folgt gewonnen werden: 0,5 g Chlorprokainsalz des Penicillins werden in 400 ccm kaltem Wasser gelöst, und es wird so viel Schwefelsäure langsam zugefügt, bis das pH der Lösung etwa 2 beträgt. Die saure Lösung wird mit etwa ioo ccm Amylacetat -extrahiert, wobei sich das Penicillin im Amylacetat löst und das 2-Chlorprokain in Form seines Sulfats in der wäßrigen Phase gelöst bleibt. Die Amylacetatschicht wird von der wäßrigen Schicht getrennt und das Penicillin in gereinigter Form aus dem Amylacetat durch Extrahieren mit verdünnter wäßriger Alkalilösung oder durch andere bekannte Isolierverfahren gewonnen. Auf diese Weise wird eine wirksame Reinigung des Penicillins erzielt.The penicillin can be made from the poorly soluble 2-chloroprocaine salt such as are obtained as follows: 0.5 g of the chloroprocaine salt of penicillin is poured into 400 ccm dissolved in cold water, and so much sulfuric acid is slowly added until the pH of the solution is about 2. The acidic solution is made with about 100 cc of amyl acetate -extracted, whereby the penicillin dissolves in the amyl acetate and the 2-chloroprokain remains dissolved in the form of its sulfate in the aqueous phase. The amyl acetate layer is separated from the aqueous layer and the penicillin is removed in purified form the amyl acetate by extraction with dilute aqueous alkali solution or by other known isolation methods obtained. This way there will be an effective cleansing of penicillin achieved.

Beispiel 3 Einer Lösung von 5 g des Kaliumsalzes des fast reinen Benzylpenicillins in ioo ccm kaltem Wasser wird langsam unter Rühren eine Lösung von 4,5 9 p - Amino - o- chlorbenzoesäure - diäthylaminoäthyl -ester-hydrochlorid in ioo ccm Wasser zugefügt. Das 2-Chlorprokainsalz des Penicillins fällt in kristallinischer Form aus. Das Salz wird erbfiltriert und getrocknet. Beispiel .¢ Zu 5oo ccm einer wäßrigen Lösung einer Mischung der unreinen Natriumsalze des Penicillins G, F und K und des Diihydropenicillins F -in einer Gesamtmenge von etwa 2o g - wird eine Lösung von etwa 22 g p-Amino-o-chlorbenzoesäurediäthyl-aminoäthyl-estersulfat in Zoo ccm Wasser gegeben. Das sich abscheidende 2-Chlorprokainsalz des Penicillins wird erbfiltriert und getrocknet.Example 3 A solution of 5 g of the potassium salt of almost pure benzylpenicillin a solution of 4.5% p-amino is slowly added to 100 cc of cold water with stirring - o-chlorobenzoic acid - diethylaminoethyl ester hydrochloride in 100 cc of water added. The 2-chloroprocaine salt of penicillin falls in crystalline form the end. The salt is filtered off and dried. Example. ¢ To 500 cc of an aqueous Solution of a mixture of the impure sodium salts of penicillin G, F and K and des Diihydropenicillins F - in a total amount of about 20 g - is a solution of about 22 g of p-amino-o-chlorobenzoic acid diethyl aminoethyl ester sulfate in zoo ccm of water given. The 2-chloroprocaine salt of penicillin which separates out is filtered off and dried.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten 2-Chlorprokainsalze der Penicilline besitzen eine außerordentlich geringe Löslichkeit in Wasser und in den üblichen organischen Lösungsmitteln. Zum Beispiel beträgt die Löslichkeit des 2-Chlorprokainsalzes von Benzylpenicillin in Wasser bei 2o° annähernd 0,250/0. Die empirische Formel des Salzes ist C29 H37 O. N4 S Cl, und das Molekulargewicht beträgt 604. Das reine 2-Chlorprokainsalz des Benzylpenicillins schmilzt bei etwa 92 bis 94°. Die 2-Chlorprokainsalze des Penicillins F, des Dihydropenicillins F und weitere Penicilline besitzen naheliegende Schmelzpunkte.The 2-chloroprokaine salts prepared by the present process the penicillins have an extremely low solubility in water and in the usual organic solvents. For example, the solubility is of 2-chloroprocaine salt of benzylpenicillin in water at 20 ° approximately 0.250 / 0. The empirical formula of the salt is C29 H37 O. N4 S Cl, and the molecular weight is 604. The pure 2-chloroprokaine salt of benzylpenicillin melts at about 92 to 94 °. The 2-chloroprokaine salts of penicillin F, dihydropenicillin F and other penicillins have obvious melting points.

Für therapeutische Zwecke wird das 2-Chlorprokainsalz des Penicillins als feinverteilte Suspension in einem flüssigen Medium intramuskulär angewendet. Geeignete Medien für injizierbare Suspensionen sind z. B. Wasser und pflanzliche Öle, wie Baumyvollsamenöl oder Sesamöl. Es versteht sich, daß die Teilchengröße des Salzes so klein sein muß, daß die Salzteilchen leicht durch die Öffnung der Injektionsnadel gehen, ohne diese zu verstopfen. Zum Beispiel verstopfen Teilchengrößen, die leicht durch ein Sieb mit 0,0737 mm Lochweite gehen, eine gebräuchliche Injektionsnadel nicht.For therapeutic purposes, the 2-chloroprokaine salt of penicillin is used intramuscularly as a finely divided suspension in a liquid medium. Suitable media for injectable suspensions are e.g. B. water and vegetable oils, such as whole tree seed oil or sesame oil. It will be understood that the particle size of the salt must be so small that the salt particles easily pass through the opening of the injection needle without clogging it. For example, particle sizes that can easily pass through a 0.0737 mm sieve will not clog a common hypodermic needle.

Zum Beispiel kann eine wäßrige Komposition, die nach intramuskulärer Einspritzung mindestens 24 Stunden lang einen therapeutisch wirksamen Penicillinblutspiegel aufrechterhält, aus einer Suspension von etwa 300 mg feinverteiltem 2-Chlorprokainsalz des Benzylpenieillins in i ccm Wasser bestehen.For example, an aqueous composition which, after intramuscular injection, maintains a therapeutically effective penicillin blood level for at least 24 hours, can consist of a suspension of about 300 mg of finely divided 2-chloroprocaine salt of benzylpenieillin in 1 cc of water.

Da - wie bekannt - Penicillin in Gegenwart von Wasser wenig stabil ist, sollten wäßrige Suspensionen des 2-Chlorprokainsalzes des Penicillins möglichst bald nach ihrer Herstellung verwendet werden. Aus diesem Grunde ist es oft ratsam, Suspensionen des 2-Chlorprokainsalzes des Penicillins in öligen Medien herzustellen und therapeutisch zur Anwendung zu bringen. Zum Beispiel empfiehlt es sich, eine. Ölkomposition durch Suspendieren von 5 g Chlorprokainsalz des Penicillins, das so fein gemahlen ist, daß es durch ein Sieb mit 0,074 mm Lochweite geht, in 1o,5 ccm Baumwollsamenöl herzustellen. Intramuskuläre Injektionen von i ccm dieser Suspension halten die therapeutisch wirksame Konzentration an Penicillin mindestens 24 Stunden lang im Blut aufrecht.Since - as is known - penicillin is not very stable in the presence of water should be aqueous suspensions of the 2-chloroprocaine salt of penicillin if possible to be used soon after their manufacture. For this reason it is often advisable to Prepare suspensions of the 2-chloroprocaine salt of penicillin in oily media and to be used therapeutically. For example, it is best to have a. Oil composition by suspending 5 g of the chloroprocaine salt of penicillin, the so is finely ground so that it goes through a sieve with 0.074 mm hole size, in 1o.5 ccm Making cottonseed oil. Intramuscular injections of 1 cc of this suspension maintain the therapeutically effective concentration of penicillin for at least 24 hours long erect in blood.

Ein weiteres Beispiel einer therapeutisch anwendbaren Zusammensetzung ist eine Suspension, die in 127 ccm Sesamöl 57 g vom 2-Chlorprokainsalz des Benzylpenicillins mit einer Teilchengröße von weniger als o,074 mm enthält. Ein derartiges Präparat enthält etwa 300000 Oxford-Einheiten Penicillin je ccm. Wenn dieses Präparat in einer Menge von i ccm intramuskulär angewendet wird, bleibt die wirksame Penicillinkonzentration von mehr als etwa 0,03 Oxford-Einheiten mindestens 24 Stunden im Blut erhalten. Diese Konzentration wird als die geringstewirksameKonzentration aufgefaßt.Another example of a therapeutically applicable composition is a suspension which contains, in 127 cc of sesame oil, 57 g of the 2-chloroprocaine salt of benzylpenicillin with a particle size of less than 0.074 mm. Such a preparation contains about 300,000 Oxford units penicillin per cc. When this preparation is administered intramuscularly in an amount of 1 cc, the effective concentration of penicillin in excess of about 0.03 Oxford units will be retained in the blood for at least 24 hours. This concentration is considered to be the lowest effective concentration.

Die hier nicht unter Schutz zu stellende Herstellung des p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylesters ist im folgenden angegeben: Eine Mischung von 649 2-Chlor-4-nitrobenzoesäure und 40 ccm Thionylchlorid wird unter Rückfluß auf einem Dampfbad etwa 4. Stunden erhitzt. Die Mischung wird dann destilliert und das 4-Nitro-2-chlorbenzoylchlorid, das bei etwa 15o°1 8 mm Druck siedet, isoliert.The production of p-amino-o-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester, which is not to be protected here is given below: A mixture of 649 2-chloro-4-nitrobenzoic acid and 40 cc of thionyl chloride is refluxed on a steam bath for about 4 hours. The mixture is then distilled and the 4-nitro-2-chlorobenzoyl chloride, which is at boils about 150 ° 18 mm pressure, isolated.

Zu einer Lösung von 28,6 g ß-Diäthylaminoäthanol in 5oo ccm Benzol werden unter Rühren und Kochen am Rückflußkühler langsam 53 g 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid zugefügt. Danach wird das Kochen am Rückflußkühler eine weitere Stunde fortgesetzt, die Mischung gekühlt, das sich abscheidende Hydrochloridsalz des ß-Diäthylaminoäthylesters der 2-Chlor-4-nitrobenzoesäure abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.To a solution of 28.6 g of ß-diethylaminoethanol in 500 cc of benzene 53 g of 2-chloro-4-nitrobenzoyl chloride are slowly added with stirring and boiling on a reflux condenser added. After that, boiling on the reflux condenser is continued for another hour, the mixture cooled, the precipitating hydrochloride salt of ß-diethylaminoethyl ester the 2-chloro-4-nitrobenzoic acid is filtered off and recrystallized from ethanol.

55 g dieses ß-Diäthylaminoäthyl-2-chlor-4-nitrobenzoat-hydrochlorids werden in 150 ccm Wasser gelöst, 0,5 g Pt02 als Katalysator (nach Adams) zugefügt und die Mischung bei einem Druck von etwa 22,7 kg hydriert. Diese Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 2-Chlorprokain-hydrochlorid, das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt werden kann. Das reine 2-Chlorprokain-hydrochlorid schmilzt bei etwa 17o bis 1710.55 g of this ß-diethylaminoethyl 2-chloro-4-nitrobenzoate hydrochloride are dissolved in 150 ccm of water, and 0.5 g of Pt02 is added as a catalyst (according to Adams) and hydrogenating the mixture at a pressure of about 22.7 kg. This mixture will filtered off from the catalyst and evaporated to dryness. The residue consists of the 2-chloroprocaine hydrochloride, which is purified by recrystallization from ethanol can be. The pure 2-chloroprocaine hydrochloride melts at around 17o to 1710.

Der p-Amino-o-chlor-benzoesäure-diäthylaminoäthylester als freie Base läßt sich gewinnen, indem man das entsprechende Hydrochlorid in Wasser löst, die Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch macht, das 2-Chlorprokain mit Äther extrahiert, den Äther abdampft und so das 2-Chlorprokain als Öl erhält.The p-amino-o-chloro-benzoic acid diethylaminoethyl ester as the free base can be obtained by dissolving the corresponding hydrochloride in water, the Makes the solution alkaline with sodium hydroxide, extracts the 2-chloroprocaine with ether, the ether evaporates and the 2-chloroprocaine is obtained as an oil.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the production of salts of the penicillins with p-amino-o-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester, thereby marked-net, that either a penicillin in the form of the free acid with p-amino-o-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester or a cation salt of a penicillin with an acid salt of p-amino-o-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester in solution in a solvent in which the salt obtained as a process product of p-amino-o-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester with penicillin practically is insoluble, is brought together in such amounts that the salt of p-amine, noo-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester and penicillin precipitates out as a precipitate.

2. The method according to claim i, characterized characterized in that a metal salt, e.g. B. an alkali salt, a penicillin with an acid salt of p-amino-o-chlorobenzoic acid diethylaminoethyl ester for implementation is brought.

3. The method according to claim i or 2, characterized in that benzyl penicillin is used as penicillin.

4. The method according to the claims i to 3, characterized in that the solvent is water or an alkyl acetate Is used.