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PRODUITS ROCHE S.A, résidant à BRUXELLES.
PROCEDE POUR LA PREPARATION DE PYRIDONES SULFUREES.
Il a été trouvé que les 2-thio-3-R1-3-R2-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-pyridines de la formule générale
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dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alcoyles ou alkényies inférieurs contenant de 1 à 4 atomes de carbone, possèdent une activité hypnotique profonde, mais brève.
Selon la présente invention, on obtient ces pyridones sulfurées, inconnues jusqu'à ce jour, en faisant réagir une [alpha]-R1- [alpha]-R2-acétacétonitri- le avec un ester de l'acide formique, en présence d'un agent de condensation. alcalin, pour former le composé [gamma] -hydroxyméthylénique correspondant, en transformant ce dernier en le composé [gamma] -amino-méthylénique par l'action d' ammoniaque, puis en cyclisant au moyen d'un agent de condensation alcalin et en traitant avec du sulfure d'hydrogène ou un agent produisant aisément du sulfure d'hydrogène.
On obtient les [alpha]-R1-[alpha]-R2-acétacétonitriles par alcoylation ou alkénylation des [alpha]-alcoyl-acétacétonitriles décrites par E. Mohr (Journal fur praktische Chemie, (2), volume 75 [1907], page 549, et (2), volume 90
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[1914], page 189). L'alcoylation peut être effectuée au moyen d'halogénu- res d'alcoyles ou d'alkényles de même manière que lors de la préparation
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oi.en connue des esters ci -âlcoyl-acétiques.
Les 0<. -Rl- 0( -R2- r -hydroxymé- thylène-aeétacétonitriles sont obtenues avantageusement en faisant réagir les nitriles susmentionnées avec un ester de l'acide formique dans un sol-
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vant organique inerte, par exemple le benzène, le toluène ou le diéthylester carbonique, et en présence d'un agent de condensation alcalin, par exemple le sodium, le potassium ou un alcoolate sodique.
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Corme les -0(-R 1 - CK -R -acétacétonitriles ne sont que très peu solubles dans l'eau et ne forment pas de sels avec les lessives alcalines
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aqueuses, elles peuvent de ce fait facilement être séparées des a( R1 0( -R 2 - '-hydroxyméthylène-acétacétonitr3.les qui, elles, sont aisément solubles dans les lessives alcalines aqueuses. Ces sels alcalins en solution aqueuse peuvent être transformés au moyen d'ammoniaque ou de chlorure d'ammonium
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en les composés o -IL- 0{ -R2- Y -aminométhyléniques difficilement solubles dans l'eau.
On peut cycliser les ol-R -0( -R -y - aminométhylène-acétacéto- nitriles au moyen d'agents de condensation alcalins, par exemple les alcoo- lates alcalins, ceci de préférence dans un solvant organique, par exemple le méthanol. En faisant réagir le produit de condensation avec du sulfure d'hydrogène ou avec un agent produisant aisément du sulfure d'hydrogène, par
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exemple le pentasulfure de phosphore, on obtient les 2-th3.o 3-l 3z 4-oxo 1,2,3 4-é tr ahydropyr idijie s désirées.
Les nouveaux composés sont de couleur jaunaltre, difficilement solubles dans l'eau, mais par contre facilement solubles dans les solvants organiques usuels. Ils se dissolvent dans les hydroxydes alcalins aqueux, la coloration devenant plus sombre, et peuvent être séparés de ces solu- tions par l'adjonction d'un acide, la coloration redevenant plus claire.
Exemple 1.
On ajoute à une solution de 23 parties en poids de sodium dans 500 parties en volume d'alcool absolu avec un mélange de 97 parties en poids
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de 2-cyanobutanone-3 (E. Mohr, Journal für praktische Chemie (2), volume 90 [1914], page 189; point d'ébullition 78 /19 mm) et de 109 parties en poids de bromure d'éthyle, puis on remue pendant 16 heures à 50 C. Après avoir éliminé la majeure partie de l'alcool par distillation dans le vide
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on ajoute de l'eau au résidu et l' of -éthyl- c{-méthyl-acétacétonitrile qui surnage est séparée.
Cette huile, insoluble dans les alcalis, bout entre 80 et 82 C/14 mm. sans se décomposer.
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Un mélange de 125 parties en poids d-Ict-méthyl-0-inéthyl-acét- acétonitrile et de 90 parties en poids de méthylester formique est ajouté à une suspension de 24 parties en poids de sodium dans 800 parties en volume
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de toluène, puis on remue pendant 16 heures â. 20 C. Le sel sodique d'ot-éthyl - 0( r.éthyl- j'' -nydroxyméthylëne-acètacétonitrile ainsi formé est liquéfié par addition d'eau, séparé et converti en le composé aminométhylénique par
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l'action d'ammoniaque et de chlorure d'ammonium.
L5o(-éthyl- Q4 méthyl-Y - aminométhylène-acétacéton3-tri-le, difficilement soluble en solution ammo- niaquale aqueuse, est extraite avec du benzène, puis les extraits benzé- niques sont séchés et concentrés dans le vide. L'huile résiduelle peut être purifiée par distillation dans le vide poussé. Point d'ébullition 106 C/0,05 mm.
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On fait réagir 152 parties en poids d' oC..-éthyl- .-méthyl- 'Y-amino- méthylène-acétacétonitrile avec une solution d'alcoolate sodique préparée à partir de 30 parties en poids de sodium et de 500 parties en volume d'al- cool, puis on laisse reposer le tout pendant 12 heures. On introduit 80 parties en poids de sulfure d'hydrogène, ce qui provoque le réchauffement de la solution. Une fois la réaction terminée, on ajoute, goutte à goutte,
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125 parties en volume diacide chlorhydrique à 37%, qui libère ainsi du sul- fure d'hydrogène. Le mélange de réaction foncé est filtre au moyen de char- bon animal et additionné, goutte à goutte, de 500 parties d'eau.
La 2-thio-
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3-éthyl-3-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydropyridine, se séparant sous forme de cristaux jaunes, présente, après recristallisation dans du méthanol, un.,..po1t\'t de fusion de 113-114 C.
Exemple 2.
97 parties en poids de 2-cyanobutanone-3 sont dissoutes dans 1000 parties en volume d'hydroxyde de sodium 1 N, additionnées de 0,1 partie en poids de poudre de cuivre et mises en réaction, en remuant, avec
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121 parties en poids de bromure d'allyle. L'o-allyl- ot-méthyl-acétacéto- nitrile, difficilement soluble dans l'eau, est purifiée par distillation dans le vide. Le point de fusion de l'huile incolore obtenue est de 80-85 C/12 mm.
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On dissout 137 parties en poids d' CIL -allyl- 0{ -méthyl-acétacéto- nitrile dans 600 parties en volume de méthanol et on secoue cette solution avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du charbon palladié, à la température ambiante et sous pression normale ou légèrement surélevée. L'hydrogénation est interrompue dès qu'un mol d'hy- drogène a été absorbé. Après élimination du catalyseur et du solvant, on
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obtient 1t-L-n-propyl- oGnéthyl-acétacétonitrà.le du point d'ébullition 90- 95 C/12 mm.
Un mélange de 139 parties en poids d'-n-propyl- 13(-méthyl-acé- tacétonitrile et de 90 parties en poids d'éthylester formique est ajouté, goutte à goutte et à la température ambiante, à une suspension de 24 par- ties en poids de sodium dans 600 parties en volume de benzène. On remue pendant 12 heures et on extrait avec 500 parties d'eau; la phase aqueuse est séparée, additionnée de 60 parties en poids de chlorure d'ammonium et de 30 parties en volume d'ammoniaque aqueux à 25%, puis remuée pendant 2
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heures à 60 C.
L' rÀ-n-propyl- 0(, -méthyl-'Y -am:inométhylène-acétacétoni.trile brute précipitée est extraite deux fois avec chaque fois 200 parties en vo- lumes de benzène et l'extrait est concentré jusqu'à siccité dans le vide.
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La 2-th.ào3-n-propyl 3-msthyl-/xa-1,2,3,1-tétrahydropyr.dïne, que l'on prépare à partir du produit susmentionné suivant les indications de l'exemple 1, fond, après recristallisation dans du méthanol, à 117 - 118 C
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La 2-thio-3-allyl-3-méthyl-4-oxo, 1,2,3. 4-tétrahydropyr1d1ne est préparée de manière analogue sous forme d'huile.
Exemple 3.
On procède de la manière décrite à l'exemple 1 en remplaçant la
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2-cyanobutanone-3 par de l' ol-éthyl-acétacéton1 trJ.1e (E Mohr, Journal fuir praktische Chemie (2), volume 75 /l907/t page 549). Lyo( ol-dJ.éthy1-acéta- cétonitrile ainsi obtenue bout à 100 - 102 C/14 mm.
Ce composé peut être transformé, suivant les indications de l'e-
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xemple 1, en 1*0*. ,<?<-diéthyl-y-aminométhylène-acétacétonitrile bouillant à 137-l,o c/o,1 mm.
On chauffe 160 parties en poids d'oZ., 0( -dJ.éthyl- r -aminométhylè- ne-acétacéton3-trJle avec 24 parties en poids de sodium dans 500 parties en \0- volume d'alcool absolu, puis on introduit 50 parties en poids de sulfure d'
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hydrogène. On isole, selon les indications de l'exemple 1, la 2-thio-3 3¯ diéthyl-h-oxo- 1,2,3o4-tétrahydrapyr3.d3.ne sous forme de cristaux jaunes du point de fusion lf.-1l.f22 C Revendications.
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