Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés nouveaux de la pipérazine de la structure générale
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où R représente un radical hydrocarbure alcoyle, alcaryle ou aryle substitué, de 2 à 11 atomes de carbone, et où l'un des noyaux benzéniques du reste benzhydryle peut être substitué en para, n étant un chiffre entier inférieur à 7.
Il a été trouvé que les produits de cette configuration possèdent une activité biologique con sidérable, surtout dans le domaine dé l'allergie. Ils sont capables de neutraliser un nombre consi dérable de doses toxiques d'histamine et de maintenir cette activité pendant plusieurs jours.
Pour la préparation de ces produits, on fait réagir, selon la présente invention, un dérivé pipérazinique de formule
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dans laquelle Y désigne un atome d'hydrogène ou un atome d'un métal alcalin, avec un halogé- nure de R.
L'acide halogénohydrique dégagé se combine avec le métal alcalin, tandis que, dans le cas de <I>Y = H,</I> le produit de la réaction
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agit lui-même comme accepteur de l'acide halogénohydrique. <I>Exemple 1</I> Préparation de
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On chauffe pendant 3 heures à 150 -1600 C un mélange de 0,1 mole de 1-p-chlorbenzhy- dryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine et de 0,1 mole de bromure de p-(butyle-tertiaire)
-benzyle. On reprend ensuite la masse par 100 cm3 de benzène et 100 cms de solution aqueuse de NaOH <I>à</I> 10 %, puis on décante, on lave la solution benzénique à l'eau,
on évapore le solvant et l'on dis- tille le résidu. Le produit de condensation bout à 225 - 230o C/0,001 mm Hg.
Le diehlorhydrate correspondant est préparé par dissolution de cette base dans environ deux fois son poids d'alcool en la traitant par un excès d'HCl gazeux et en précipitant par l'éther. Le solvant est décanté et le résidu, dissous dans un minimum d'alcool, cristallise par addition d'éther. Point de fusion : 2230 C.
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce pro duit a été obtenue en chauffant prudemment et en agitant un mélange de 1,2 mole de N-mono- (2-hydroxyéthyl)-pipérazine et de 1 mole de chlorure de p-chlorbenzhydryle et en maintenant la température de la masse vers 1500 C pendant 15 minutes: La masse a alors été reprise par l'eau, traitée par un excès de carbonate de potassium et extraite au benzène.
Par rectification sous vide du résidu d'évaporation du benzène, on a obtenu la 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)- pipérazine avec un rendement de 70 %. Point d'ébullition<B>.</B> 205() C/0,1 mm Hg.
<I>Exemple 2</I> Préparation de
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Une solution de 0,1 mole de 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine dans 75 em3 de toluène est ajoutée à 150 cm3 d'une suspension toluénique anhydre d'amidure de sodium pré paré à partir de 0,1 atome-gramme de sodium et 100 cm3 d'ammoniac liquide. On chauffe pen dant une heure à reflux et avec agitation.
On ajoute ensuite une solution de 0,1 mole de- bromure de m-méthylbenzyle dans 40 cm3 de toluène et l'on chauffe à reflux pendant 2 heures. On lave à l'eau et l'on sépare la couche organique. Après élimination du toluène sous vide, le résidu est distillé sous un vide poussé et l'on obtient la 1-p-chlorbenzhydryl-4-[2(m-méthylbenzyloxy)-éthyl]- pip6razine. Point d'ébullition : 2440 C/0,5 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondant a été préparé comme dans l'exemple 1.
Les produits dont les formules suivent ont été préparés selon le processus décrit dans les exemples en utilisant l'halogénure de R convenable.
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Point d'ébullition de la base : 260 - 265o C/0,02 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 2190 C/0,03 mm Hg.
Le dichlorhydrate cristallise avec 1 mole d'éthanol qui est libérée à 1150 C.
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Point d'ébullition de la base : 2400 C/0,02 mm Hg.
Le dichlorhydrate cristallise avec 1 mole d'éthanol qui est libérée à 120o C.
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Point d'ébullition de la base : 2230 C/0,4 mm Hg.
Le dichlorhydrate cristallise avec 1 mole d'éthanol qui est libérée à 115() C.
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Point d'ébullition de la base : 243o C/0,05 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 2200 C/0,05 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 193o C.
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Point d'ébullition de la base : 2280 C/0,1 mm Hg.
La 1-p-méthoxybenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce produit a été préparée comme le dérivé p-chloré correspondant suivant le processus décrit dans l'exemple 1, à partir de chlorure de p-méthoxy-benzhydryle et de N-mono-(2-hydroxyéthyl)-pipé- razine. Point d'ébullition : 2250 C/0,1 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 208o C/0,1 mm Hg.
La 1 p-méthylbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce pro duit a été préparée comme le dérivé p-chloré correspondant, suivant le processus décrit dans l'exemple 1, à partir de chlorure de p-méthyl-benzhydryle et de N-mono-(2-hydroxyéthyl)-pipé- razine. Point d'ébullition : 1880 C/0,1 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 185() C/0,005 mm Hg.
La 1-benzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce produit a été préparée comme le dérivé p-chloré correspondant, suivant le processus décrit dans l'exemple 1, à partir de chlorure de benzhydryle et de N-mono-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine. Point d'ébul lition de la base : 1800 C/0,01 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 218 - 220o C/0,02 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 2120 C.
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-(3-hydroxypropyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce produit a été préparée comme suit : on chauffe à reflux pendant 10 heures une solution de 0,2 mole de N-mono-(p-chlorbenzhydryl)-pipérazine et de 0,4 mole de 3-chloropropanol-1 dans 100 cm3 de butanol normal. Après avoir éliminé le solvant par distillation sous vide, le résidu est traité par 100 cm3 de solution aqueuse de NaOH <I>à</I> 15 % et extrait au benzène.
Ce dernier est chassé et, par rectification du résidu sous vide, on obtient avec un rendement de 85'0/0 la 1-p chlorbenzhydryl-4-(3-hydroxypropyl)-pipérazine. Point d'ébullition : 215.C/0,01 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 2020 C/0,001 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 248o C/0,005 mm Hg.
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-(6-hydroxyhexyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce pro duit a été préparée comme le dérivé 3-hydroxypropyl correspondant (voir ci-dessus) à partir de N-mono-p-chlorbenzhydrylpipérazine et de 6-chloro-hexanol-1.
Le produit obtenu avec un rendement de 90'o/o bout à 2350 C/0,01 mm Hg.