Procédé de préparation de dérivés de la. N-mono-benzhydryl-pipérazine La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés nouveaux de la pipérazine de la structure générale
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où R représente un radical hydrocarbure de 2 à 11 atomes de carbone, substitué ou non, et où l'un des noyaux du reste benzhydrile peut être substitué en para, n étant un chiffre entier inférieur à 7.
Il a été trouvé que les produits de cette configuration possèdent une activité biologique con sidérable, surtout dans le domaine de l'allergie. Ils sont capables de neutraliser un nombre consi dérable de doses toxiques d'histamine et de maintenir cette activité pendant plusieurs jours.
La préparation de ces produits est effectuée, selon la présente invention, à partir d'une 1- benzhydryl-4-(oméga-hydroxyalcoyl)-pipérazine, en transformant celle-ci au moyen de chlorure de thionyle en 1-benzhydryl-4-(oméga-chloroalcoyl)-pipérazine et en faisant réagir celle-ci avec un dérivé métallique de la formule R<I>.</I> OMe
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<I>Exemple</I> Préparation de
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On dissout 80 g de 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine dans 300 cm3 de benzène sec et l'on traite cette solution, à froid,
par 30 g de chlorure de thionyle dissous dans 100 cc de benzène sec. On chauffe ensuite à reflux jusqu'à fin de dégagement de S02. On éva pore le solvant sous vide, reprend le résidu par de l'acétone anhydre et filtre le chlorhydrate de 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pipérazine obtenu.
La base correspondante est libérée en traitant la solution aqueuse de ce chlorhydrate par un excès de carbonate de potassium. La base est extraite au benzène et la solution benzénique est séchée sur carbonate de potassium. Cette solution est alors ajoutée à une solution équimolé culaire du dérivé monosodé du 1,5-pentanediol dans un excès de pentanediol. Le benzène est éliminé par distillation et la masse restante est chauffée en l'agitant au bain-marie bouillant pen dant 3 heures.
On chasse l'excès de diol par distillation sous vide et reprend le résidu par de l'eau et du benzène. L'extrait benzénique est lavé plusieurs fois à l'eau, concentré sous vide et le résidu est distillé sous vide poussé.
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-[2-(5-hydroxypentyloxy)éthyl]-pipérazine obtenue distille à 240o C/ 0,05 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondant est préparé en dissolvant la base ci-dessus dans environ deux fois son poids d'alcool, traitant par un excès d'HCl gazeux et précipitant par l'éther. Le solvant est décanté et le résidu, dissous dans un minimum d'alcool, cristallise par addition d'éther. Point de fusion<B>:</B> 173o C.
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce pro duit a été obtenue en chauffant prudemment et en agitant un mélange de 1,2 M. de N-mono-(2- hydroxyéthyl)-pipérazine et de 1 M. de chlorure de p-chlorbenzhydryle et en maintenant la tem pérature de la masse vers 1500 C pendant 15 minutes. La masse a alors été reprise par l'eau, traitée par un excès de carbonate de potassium et extraite au benzène.
Par rectification sous vide du résidu d'évaporation du benzène, on a obtenu la 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)- pipérazine avec un rendement de 70 -%. Point d'ébullition -2050 C/0,1 mm Hg.
Les produits dont les formules suivent ont été préparés suivant le processus décrit dans l'exemple en utilisant le dérivé monosodé du composé hydroxylé convenable.
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Point d'ébullition de la base : 219o C/0,03 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondant cristallise avec 1 mole d'éthanol. Perd son alcool à 1150 C.
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Point d'ébullition de la base : 243o C/0,05 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base.: 2250 C/0,05 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 196o C.
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Point d'ébullition de la base : 2400 C/0,02 mm Hg.
Le dichlorhydrate cristallise avec 1 mole d'éthanol qui est libérée à 1200 C.
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Point d'ébullition de la base : 2230 C/0,4 mm Hg.
Le dichlorhydrate cristallise avec 1 mole d'éthanol qui est libérée à 115,1 C.
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Point d'ébullition de la base : 232o C/0,1 mm Hg.
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Point' d'ébullition de la base : 258o C/0,1 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 220() C/0,5 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 193o C.
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p-CI-CoH4
<tb> \CH-N(C4H8)N-CH2CH2-O-(CH2)4oOH <SEP> . <SEP> 2HC1
<tb> C6Hs Point d'ébullition de la base :<B>2680</B> C/0,1 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base :<B>2680</B> C/0,4 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 225 - 230U C/0,001 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 223U C.
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Point d'ébullition de la base : 210 - 2120 C/0,005 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base :<B>2150</B> C/0,005 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base<I>:</I> 228U C/0,1 -mm Hg.
La 1-para-méthoxybenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce produit a été préparée comme le dérivé chloré correspondant suivant le processus décrit dans l'exemple, à partir de chlorure de p-méthoxybenzhydryle et de N-mono-(2-hydroxyéthyl)-pipéra- zine.
Point d'ébullition :<B>2250</B> C/0,5 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 235U C/0,2 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 2350 C/0,2 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 1400 C.
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Point d'ébullition de la base : 185o C/0,005 mm Hg.
La 1-benzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce produit a été préparée comme le dérivé para-chloré correspondant, suivant le processus décrit dans l'exemple, à partir de chlorure de benzhydryle et de N-mono-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine.
Point d'ébullition :180 C/0,01 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 2080 C/0,1 mm Hg.
La 1-p-méthylbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce pro duit a été préparée comme le produit para-chloré correspondant, suivant le processus décrit dans l'exemple, à partir de chlorure de p-méthyl-benzhydryle et de N-mono-(2-hydroxyéthyl)-pipéra- zine. Point d'ébullition : 188 C/0,1 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 2020 C/0,001 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base : 218 - 2200 C/0,02 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 2121) C.
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-(3-hydroxypropyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce pro duit a été préparée comme suit : on chauffe à reflux pendant 10 heures une solution de 0,2 M. de N-mono-p-chlorbenzhydryl-pipérazine et de 0,4 M. de 3-chloro-propanol 1 dans 100 cm3 de butanol normal. Après avoir éliminé le solvant par distillation sous vide, le résidu est traité par 100 cm3 de solution aqueuse de NaOH <I>à</I> 15 % et extrait au benzène.
Ce dernier est chassé et, par rectification du résidu sous vide, on obtient avec un rendement de 85 % la 1-p-chlorbenzhy- dryl-4-(3-hydrbxy-propyl)-pipérazine d'un point d'ébullition : 2150 C/0,01 mm Hg.
Ce dérivé est transformé en 1-p-chlorbenzhydryl-4-(3-chlor-propyl)-pipérazine, comme dé crit dans l'exemple pour l'obtention de la 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pipérazine.
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Point d'ébullition de la base : 250 - 2550 C/0,02 mm Hg.
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Point d'ébullition de la base: 2480 C/0,005 mm Hg.
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-(6-hydroxyhexyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce pro duit, a été préparée suivant le processus décrit ci-dessus pour la 1-p-chlorbenzhydryl-4-(3-hydr- oxypropyl)-pipérazine,
à partir de N-mono-p-chlorbenzhydryl-pipérazine et de 6-chlorohexanol- 1. Le produit obtenu avec un rendement de 90 % bout à 2350 C/0,
01 mm Hg. Il est transformé en 1-p-chlorbenzhydryl-4-(6-chlorohexyl)-pipérazine, comme décrit dans l'exemple pour l'obten tion de la 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-cbloréthyl)-pipérazine. Toutefois, le chlorhydrate obtenu étant soluble dans l'acétone, il y a lieu de traiter à l'éther au lieu de traiter à l'acétone.