Procédé de préparation de phénosélénazines substituées L'invention a pour objet un procédé de prépa ration des nouvelles phénosélénazines substituées en position 10, utiles comme antihistaminiques, anti spasmodiques et antiémétiques. Ces composés sont particulièrement utiles comme déprimants pour le système nerveux central, par exemple comme cal mants ou comme sédatifs modérés. De plus, ces composés ont une activité antimicrobienne, par exem ple fongicide et antibactérienne. En outre, ces nou veaux composés ont un degré de toxicité étonnam ment faible et une stabilité chimique extrêmement élevée.
Lesdites phénosélénazines répondent à la for mule générale
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dans laquelle Y représente de l'hydrogène, un halo gène ou un groupe trifluorométhyle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ;
A représente un radical alcoy- lène bivalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, alors que RI et R., repré sentent chacun de l'hydrogène ou un groupe benzyle ou alcoyle inférieur ou, avec l'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau hétérocyclique monocy clique de cinq ou six atomes dans le cycle tel qu'un noyau pyrrolidinyle, morpholinyle, pipéridinyle, thio- morpholinyle, pipérazinyle ou pipérazinyle substitué.
Par l'expression groupement alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur , on entend ici des groupements alcoyles ou alcoxy ne contenant pas plus de 4 ato mes de carbone et, de préférence, pas plus de 2 ato mes de carbone.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
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avec un composé de formule
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les restes P et Q s'éliminant à l'exception du radical A contenu dans l'un d'eux.
Les phénosélénazines de formule II peuvent être préparées en chauffant des diphénylamines substi tuées par Y avec du sélénium ou, de préférence, du monochlorure de sélénium. Le chlorure de sélénium peut être utilisé en quantités équivalentes ou, de préférence, en excès.
La méthode préférée, qui pro cure de meilleurs rendements, consiste à faire réagir les réactifs dans un solvant organique approprié, de préférence un solvant aromatique, tel que le xylène, le benzène, le toluène ou le chlorobenzène, avec reflux jusqu'à ce que le chlorure d'hydrogène cesse de se dégager, généralement entre une et quatre semaines.
La phénosélénazine de départ désirée est ensuite isolée par distillation. Elle peut être par exemple purifiée par recristallisation fractionnée, notamment hors d'un mélange benzène-hexane. Le procédé selon l'invention peut être mis en aeuvre en condensant un composé de formule II dans laquelle P est un atome d'hydrogène avec un com posé de formule
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dans laquelle X représente un halogène, de préfé rence le brome ou le chlore, ou un groupe d'ester sulfonique ou sulfurique, de préférence le groupe ester p-toluène-sulfonique.
La réaction a lieu, de préférence, à une tempé rature de l'ordre d'environ 30() à environ 1600. La condensation a lieu avantageusement en soumettant les réactifs à un reflux dans un solvant aromatique inerte, tel que le benzène, le xylène ou le toluène dans lequel au moins un des réactifs doit être soluble.
Un agent propre à fixer les acides peut être incor poré, tel qu'un amidure de métal alcalin, de préfé rence l'amidure de sodium ou de potassium ; un hydroxyde de métal alcalin, de préférence de l'hy droxyde de potassium, un hydrure de métal alcalin, de préférence un hydrure de sodium; ou des com posés aryles ou alcoyles de métal alcalin, de préfé rence du sodium phénylé ou octylé.
Si un sel d'addition d'acide du second réactif est utilisé, on augmente en conséquence la quantité d'agent fixant les acides utilisée.
La méthode préférée pour isoler la phénoséléna- zine 10 substituée est de refroidir brusquement le mélange de réation refroidi avec un excès d'eau. La couche organique est séparée et extraite avec de l'acide dilué, de préférence de l'acide chlorhydrique dilué. Toute la phénosélénazine, formant la matière initiale et n'ayant pas réagi, est récupérée de la cou che organique. Les extraits acides sont mélangés, neutralisés avec une base et extraits à nouveau avec un solvant organique, par exemple de l'acétate d'éthyle, du benzène ou du chloroforme.
Le produit final désiré est isolé par évaporation du solvant et par distillation du résidu sous un vide élevé ou par formation d'un sel stable et par purification du sel par cristallisation fractionnée.
Les phénosélénazines 10-subsituées de formule I, obtenues par le procédé selon l'invention, peuvent être transformées en sels d'acides organiques et inor ganiques non toxiques.
<I>Exemple 1</I> La phénosélénazine de départ a été préparée comme suit Une suspension de 70 g de monochlorure de sélé nium et de 200 g de 3-chloro-diphénylamine dans 500 ml de benzène sec est chauffée à reflux avec une bonne ventilation jusqu'à ce que le dégagement du chlorure d'hydrogène gazeux ait cessé, pendant envi ron 13 jours. Le mélange de réaction est évaporé à l'aide d'une trompe à eau et le résidu est distillé sous vide.
Après avoir recueilli un produit de tête, formé par de la 3-chloro-diphénylamine n'ayant pas réagi, on obtient le produit, c'est-à-dire la 2-chloro- phénosélénazine, par distillation à 260,, C sous une pression de 5 mm et sous la forme d'une huile épaisse qui cristallise au repos (P. F. = 188-190c, C). La 2-chloro-phénosélénazine est recristallisée plu sieurs fois dans l'hexane et dans un mélange d'hexane-benzène, et forme des cristaux ayant un P. F. = 195-196 C.
Une suspension de 7,7 g de 2-chloro-phénosélé- nazine et de 0,9 g d'amidure de lithium dans 200 ml de xylène est chauffée à reflux sous une atmospère d'azote pendant 40 minutes, après quoi on ajoute 4,5 g de 3-chloro-1-diméthylamino-propane et on chauffe encore 4 heures à reflux. Environ 100 ml d'eau sont ajoutés avec précaution. La couche de xylène lavée est extraite avec plusieurs portions d'acide chlorhydrique dilué. La neutralisation avec une solution d'hydroxyde de sodium suivie d'une extraction par plusieurs portions de benzène procure une solution du produit désiré.
L'évaporation des extraits benzéniques séchés et la distillation du résidu procurent une huile jaune clair, la 2-chloro-10-(3'-diméthylamino-propyl)-phé- nosélénazine ayant un P. E. = 204-207 C sous une pression de 0,3 mm.
Une solution de 500 mg de cette base dans l'éther est saturée avec du chlorure d'hydrogène gazeux pour obtenir le chlorhydrate solide, qui est hygroscopique.
Une solution de 3,66 g de la base dans 50 ml d'acétate d'éthyle est mélangée avec une solution de 1,3 g d'acide maléique dans de l'acétate d'éthyle. La concentration et le refroidissement procurent des cristaux de maléate de 2-chloro-10-(3'-diméthyl- amino-propyl)-phénosélénazine qui ont un P. F. = 129-130 C.
<I>Exemple II</I> Une suspension de 5,6 g de 2-chloro-phénosélé- nazine préparée comme dans l'exemple I, 3,9 g de 3-chloro-2-méthyl-1-(N-méthyl-pipérazinyl)-propane et 0,9 g d'amidure de sodium dans 150 ml de ben zène est chauffée à reflux sous une atmosphère d'azote pendant 7 heures. En procédant comme dans l'exemple I, on obtient une huile à point d'ébullition élevé qui est la 2-ehloro-10-(2'-méthyl-3'-(N-méthyl- pipérazinyl)-propyll-phénosélénazine quia un P. E. =231-237 C sous une pression de 0,1 mm.
Une solution de 1,0 g de la base cristallisée dans 75 ml d'éthanol est mélangée avec 0,5 g d'acide citrique dans 25 ml d'éthanol. La solution est chauf fée et concentrée au bain-marie. Par refroidissement et addition d'éther on obtient la séparation du citrate. <I>Exemple 111</I> Une suspension de 2,5 g de phénosélénazine et de 0,3 g d'amidure de lithium dans 35 ml de xylène est chauffée à reflux sous azote pendant 25 minutes.
On ajoute une solution de 2,0 g de 3-chloro-1-dimé- thylamino-propane dans 10 ml de xylène et on con tinue le chauffage à reflux pendant une heure. On ajoute de l'eau. La couche organique est séparée et extraite à l'acide chlorhydrique dilué. On récupère environ 1,0 g de phénosélénazine n'ayant pas réagi dans la couche xylénique. Les extraits acides sont neutralisés avec une solution d'hydroxyde de sodium et sont, à leur tour, extraits avec du benzène. Les extraits benzéniques sont séchés et évaporés à l'aide d'une trompe à eau. Le résidu est distillé et on obtient une huile jaune clair ayant un P.
E. = 190-200o C sous une pression de 1 mm, cette huile étant la 10- (3'diméthylamino-propyl)-phénosélénazine.
Une solution de 400 mg de cette huile jaune dans 15 ml d'acétate d'éthyle est mélangée avec 130 mg d'acide maléique. Après chauffage sur un bain de vapeur et après refroidissement, on obtient des cris taux de maléate de 10-(3'-diméthylamino-propyl)- phénosélénazine ayant un P. F. = 141-1420 C par cristallisation dans un mélange éthanol-éther.
Une solution de 500 mg de la base huileuse dans 50 ml d'éthanol est saturée avec du chlorure d'hydro gène gazeux. Après concentration et addition d'éther on obtient des cristaux du chlorhydrate. P. F. =155-157 C.
<I>Exemple IV</I> Une suspension de 10,5 g de 2-trifluorométhyl- phénosélénazine et 1,7 g d'amidure de potassium dans 300 ml de benzène est chauffée à reflux, pen dant 30 minutes, après quoi on ajoute 4,8 g de 2- brorno-1-diéthylamino-éthane et on continue le chauffage à reflux pendant 6 heures. Après avoir procédé comme dans l'exemple I, on obtient un liquide jaune, la 10-(2'-diéthylamino-éthyl)-2-tri- fluorométhyl-phénosélénazine avec un P. E. = 165 1700 C sous une pression de 0,3 mm.
Une solution de 2,1 g de cette base dans 25 ml d'éthanol est chauffée au bain-marie et 0,8 g d'acide tartrique est ajouté. Par concentration et dilution avec de l'éther, on obtient la séparation du tartrate.
<I>Exemple V</I> Une suspension de 5,5 g de 3-méthoxy-phénosé- lénazine, de 4,2 g de 3-chloro-l-(N,2',5'-triméthyl- pipérazinyl)-propane et de 0,9 g d'amidure de sodium dans 200 ml de toluène est chauffée à reflux sous azote pendant quatre heures. Après un traitement comme dans l'exemple III, on obtient la 3-méthoxy 10-[3'-(N,2",5"-triméthyl-pipérazinyl)-propyl]-phéno- sélénazine sous la forme de cristaux à bas point d'ébullition, après distillation à 230-234 C sous une pression de 0,1 mm.
On fait réagir 2,2 g de cette base, dans 25 ml d'éthanol, avec 1,0 g d'acide éthanedisulfonique dans 25 ml d'éthanol en chauffant au bain-marie. Par re froidissement et par addition d'éther on obtient la séparation de l'éthanedisulfonate soluble dans l'eau. <I>Exemple VI</I> Une suspension de 5,5 g de 3-méthoxy-phénosélé- nazine, de 3,8 g de 5-bromo-1-diméthylamino-pen- tane et de 0,9 g d'amidure de sodium dans 200 ml de xylène est chauffée à reflux sous azote pendant 30 heures.
Après avoir procédé comme dans l'exem ple III, on obtient des cristaux de 10-(5'-diméthyl- amino-pentyl)-3-méthoxy-phénosélénazine sous la forme d'une huile visqueuse qui peut être distillée moléculairement à 2100 C sous une pression de 5 microns.
<I>Exemple V11</I> Une suspension de 13,7g de 3-éthyl-phénosélé- nazine de 7,4g de 3-chloro-l-(N-pyrrolidinyl)-pro- pane et de 2,0 g d'amidure de sodium dans 250 ml de toluène est chauffée à reflux pendant 6 heures. Après avoir procédé comme dans l'exemple I, on ob tient une huile jaune visqueuse qui est la 3-éthyl-10- (3'-N-pyrrolidinyl-propyl)-phénosélénazine qui bout à 210-216 C sous une pression de 0,2 mm.
Une solution de 3,9 g de cette base dans 50 ml d'éthanol est mélangée avec 1,5 g d'acide salicylique dans 10 ml d'éthanol et est chauffée au bain-marie. On laisse la solution s'évaporer et on la refroidit pour obtenir des cristaux de salicylate de 3-éthyl-10- (3'-N-pyrrolidinyl-propyl)-phénosélénazine.
<I>Exemple VIII</I> Une suspension de 3,2g de 2-trifluorométhyl- phénosélénazine, de 2,0g de 3-chloro-2,2-diméthyl- 1-pipéridino-propane et de 0,5 g d'amidure de sodium dans 50 ml de benzène est chauffée à reflux pendant quatre heures. Après traitement comme dans l'exem ple III, on obtient la base libre, qui est la 10-(2',2' diméthyl-3'-pipéridino-propyl) - 2-trifluorométhyl-phé- nosélénazine, par distillation à 200-205o C sous une pression de 0,3 mm.
<I>Exemple IX</I> Une suspension de 6,5 g de 2-bromo-phénosélé- nazine, de 3,2 g de 2-chloro-1-N-morpholinyl-pro- pane et de 1,0 g d'amidure de sodium dans 150 ml de benzène est chauffée à reflux pendant 7 heures. Après traitement du mélange de réaction comme dans l'exemple I, on obtient le maléate de 2-bromo- 10-(2'-N-morpholinyl-propyl)-phénosélénazine.
<I>Exemple X</I> On fait réagir une suspension de 4,9 g de phéno- sélénazine, de 3,2 g de 3-chloro-1-N-thiomorpholinyl- propane et de 0,9 g d'amidure de sodium dans 200 ml de toluène et on la traite comme dans l'exem ple III pour former la base libre huileuse qui est la 10 - (3'-N-thiomorphohnyl-propyl) -phénosélénazine bouillant à 240-2420 C sous une pression de 0,3 mm.
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En <SEP> procédant <SEP> de <SEP> manière <SEP> analogue <SEP> aux <SEP> exemples <SEP> précédents, <SEP> on <SEP> peut <SEP> encore <SEP> obtenir <SEP> les <SEP> phénosélénazi nes <SEP> suivantes
<tb> 10-(3'-pipérazinyl-propyl)-phénosélénazine <SEP> ...... <SEP> . <SEP> .... <SEP> . <SEP> ........ <SEP> . <SEP> ....... <SEP> ...... <SEP> .... <SEP> ..... <SEP> .. <SEP> . <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 225-231() <SEP> C/0,4 <SEP> mm
<tb> 10-(3'-diméthylamino-propyl)-2-trifluorométhyl-phénosélénazine <SEP> .................. <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 170-175c <SEP> C/0,1 <SEP> mm
<tb> 10-(3'-diméthylamino-propyl)-1-méthyl-phénosélénazine <SEP> <B>--------------- <SEP> ----------- <SEP> .....</B> <SEP> .. <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 200-207O <SEP> C/0,3 <SEP> mm
<tb> 4-chloro-10-(3'-diméthylanvno-propyl)-phénosélénazine <SEP> ..
<SEP> ... <SEP> ....... <SEP> . <SEP> . <SEP> .. <SEP> ..... <SEP> . <SEP> ..
<tb> 2-chloro-10-(2'-N-pipérazinyl-éthyl)-phénosélénazine <SEP> ...... <SEP> ... <SEP> ... <SEP> .......... <SEP> .. <SEP> . <SEP> ..
<tb> 10-(3'-diméthylamino-propyl)-2-isopropoxy-phénosélénazine <SEP> .
<tb> 1-butyl-10-(3'-(N-méthyl-pipérazinyl)-propyl)-phénosélénazine <SEP> <B>. <SEP> .....</B>
<tb> ...
<tb> 2-méthoxy-10 <SEP> - <SEP> (2'-méthyl- <SEP> 3'- <SEP> (N-méthyl-pip6razinyl)-propyl)-phénoséléna zine <SEP> .................................................................._....._.......................................................... <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 175,, <SEP> C/0,002 <SEP> mm
<tb> 10-(2'-(N-éthyl-pipérazinyl)-éthyl)-2-méthylphénosélénazine <SEP> ....................... <SEP> .. <SEP> P. <SEP> éb.
<SEP> 242-246O <SEP> C/0,15 <SEP> mm
<tb> 10-(3'-butylamino-propyl)-2-chlorophénosélénazine <SEP> <B>--- <SEP> ............... <SEP> ___</B> <SEP> . <SEP> ...... <SEP> ... <SEP> .. <SEP> . <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 220-225o <SEP> C/0,2 <SEP> mm
<tb> 10-(3'-aminopropyl)-2-chlorophénosélénazine <SEP> <B>............ <SEP> <SEP> .......... <SEP> ......</B> <SEP> .................. <SEP> ......
<tb> 2-chloro-10-(3'-éthylamino-propyl)-phénosélénazine <SEP> <B>_ <SEP> ......</B> <SEP> ..... <SEP> . <SEP> ... <SEP> ......... <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<tb> 2-chloro-10-(3'-N-pipérazinyl-propyl)-phénosélénazine <SEP> <B>........... <SEP> --- <SEP> - <SEP> ......</B> <SEP> ... <SEP> . <SEP> ...
<SEP> .
<tb> 2-chloro-10-(3'-N-(2,5-diméthylpipérazinyl)-propyl)-phénosélénazine <SEP> ........
<tb> 10-(3'-diméthylamino-2'-méthyl-propyl)-2-trifluorométhylphénosélénazine <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 200-2050 <SEP> C/0,4 <SEP> mm
<tb> 10-(2'-méthyl-3'-(N-méthyl-pipérazinyl)-propyl)-2-trifluorométhylphénosé nazine <SEP> ....__.................................................-.........................._.................................... <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 185o <SEP> C/0,002 <SEP> mm Les dérivés pipéraziniques obtenus peuvent être alcoylés sur l'azote, par exemple comme suit A.
Une suspension de 3,7 g de 10-(3'-pipérazinyl- propyl)-phénosélénazine, 2,0 g d'acétate de p-bro- méthyle et 4,0g de carbonate de potassium dans 75 ml de xylène est chauffée à reflux, en agitant et sous azote pendant 10 heures. Le mélange de réac tion est filtré. Le filtrat est lavé avec de l'eau, séché et concentré.
Le résidu est pesé, repris dans de l'acé tate d'éthyle et traité avec un excès d'acide maléique pour former le dimaléate brut de 10-[3'-(N-acétoxy- éthyl-pipérazinyl)-propyl]-phénosélénazine.
B. Une suspension de 3,7 g de 10-(3'-pipérazinyl- propyl)-phénosélénazine, 1,5g de (3-bromoéthanol et 2,0 g de carbonate de potassium dans 50 ml de to luène est chauffée à reflux sous azote pendant 6 heu res. Le mélange est traité avec de l'eau. La couche organique est traitée avec de l'acide dilué, elle est rendue basique et est extraite à nouveau.
La distilla tion du résidu dans un appareil distillateur micromo- léculaire à 1900 C et sous une pression de 10 microns fournit un liquide ayant un point d'ébullition élevé, ce liquide est repris dans de l'éthanol, traité avec un excès d'acide mandélique, ce qui forme des cristaux de dimandélate de 10-@3'-[N-((3-hydroxy-éthyl)-pipé- razinyl]-propyl@-phénosélénazine.
C. On fait réagir, comme ci-dessus, une suspen sion de 3,7 g de 10-(3'-pipérazinyl-propyl)-phénosélé- nazine, 2,0 g d'éther 2-bromo-2'-hydroxy-éthylique et 2,0 g de carbonate de potassium dans 75 ml de to luène pour former le dimandélate de 10-f3'-[N-((3-hy droxyéthoxy-éthyl)-pipérazinyl]-propyl@-phénoséléna- zine.
D. Une suspension de 3,7g de 10-(3'-pipérazinyl- propyl)-phénosélénazine, 2,0 g de 2-bromo-1-diéthyl- amino-éthane et 0,5 g d'amidure de sodium dans 50 ml de benzène est chauffée à reflux et en agitant pendant quatre heures.
Le mélange de réaction est soumis à une extraction à l'acide, suivie d'une distil lation micromoléculaire à 1800 C et à 6 microns, qui fournit un liquide visqueux qui est la 10-[3'-(N- diéthylaminoéthyl-pipérazinyl) -propyl] -phénoséléna- zine.
Une petite quantité (500 mg) de cette base est reprise dans une grande quantité d'éther et est satu rée avec du bromure d'hydrogène gazeux sec pour former le tribromhydrate qui est un peu hygrosco- pique.
E. Une suspension de 7,0 g de 2-chloro-10-(2'-N- pipérazinyl-éthyl)-phénosélénazine, de 7,0 g de p-to- luène sulfonate de n-butyle et de 1,7 g de carbonate de sodium anhydre dans 50 ml d'éthanol, est chauf fée à reflux pendant 7 heures sous azote. Le mélange est traité avec une solution d'hydroxyde de sodium et du benzène. Les extraits dans le benzène sont réu nis et extraits avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les extraits dans l'acide sont neutralisés.
La matière organique séparée est reprise dans un grand volume d'éther, séchée et traitée avec du bromure d'hydro gène gazeux sec pour séparer le dibromhydrate de 10- [2'- (N-butyl-pipérazinyl)-éthyl] -2-chloro-phénosé- lénazine solide.
La base est régénérée à partir de ce bromhydrate en secouant celui-ci avec un mélange acétate d'éthyle- carbonate de sodium. La couche d'acétate d'éthyle est séchée et on la fait réagir avec un excès d'acide maléique pour séparer le dimaléate stable.
On peut encore préparer de manière analogue la 10- [3'- (N-acétoxyéthylpipérazinyl) -propyl] -2-chloro- phénosélénazine par alcoylation de la 2-chloro-10- (3'-N-pipérazinylpropyl)-phénosélénazine au moyen d'acétate de (3-bromoéthyle.