Procédé de préparation de phénosélénazines substituées L'invention a pour objet un procédé de prépa ration des nouvelles phénosélénazines substituées en position 10, utiles comme antihistaminiques, anti spasmodiques et antiémétiques. Ces composés sont particulièrement utiles comme déprimants pour le système nerveux central, par exemple comme cal mants ou comme sédatifs modérés. De plus, ces composés ont une activité antimicrobienne, par exem ple fongicide et antibactérienne. En outre, ces nou veaux composés ont un degré de toxicité étonnam ment faible et une stabilité chimique extrêmement élevée.
Lesdites phénosélénazines répondent à la for mule générale
EMI0001.0008
dans laquelle Y représente de l'hydrogène, un halo gène ou un groupe trifluorométhyle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ;
A représente un radical alcoy- lène bivalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, alors que RI et R., repré sentent chacun de l'hydrogène ou un groupe benzyle ou alcoyle inférieur ou, avec l'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau hétérocyclique monocy clique de cinq ou six atomes dans le cycle tel qu'un noyau pyrrolidinyle, morpholinyle, pipéridinyle, thio- morpholinyle, pipérazinyle ou pipérazinyle substitué.
Par l'expression groupement alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur , on entend ici des groupements alcoyles ou alcoxy ne contenant pas plus de 4 ato mes de carbone et, de préférence, pas plus de 2 ato mes de carbone.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
EMI0001.0025
avec un composé de formule
EMI0001.0026
les restes P et Q s'éliminant à l'exception du radical A contenu dans l'un d'eux.
Les phénosélénazines de formule II peuvent être préparées en chauffant des diphénylamines substi tuées par Y avec du sélénium ou, de préférence, du monochlorure de sélénium. Le chlorure de sélénium peut être utilisé en quantités équivalentes ou, de préférence, en excès.
La méthode préférée, qui pro cure de meilleurs rendements, consiste à faire réagir les réactifs dans un solvant organique approprié, de préférence un solvant aromatique, tel que le xylène, le benzène, le toluène ou le chlorobenzène, avec reflux jusqu'à ce que le chlorure d'hydrogène cesse de se dégager, généralement entre une et quatre semaines.
La phénosélénazine de départ désirée est ensuite isolée par distillation. Elle peut être par exemple purifiée par recristallisation fractionnée, notamment hors d'un mélange benzène-hexane. Le procédé selon l'invention peut être mis en aeuvre en condensant un composé de formule II dans laquelle P est un atome d'hydrogène avec un com posé de formule
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dans laquelle X représente un halogène, de préfé rence le brome ou le chlore, ou un groupe d'ester sulfonique ou sulfurique, de préférence le groupe ester p-toluène-sulfonique.
La réaction a lieu, de préférence, à une tempé rature de l'ordre d'environ 30() à environ 1600. La condensation a lieu avantageusement en soumettant les réactifs à un reflux dans un solvant aromatique inerte, tel que le benzène, le xylène ou le toluène dans lequel au moins un des réactifs doit être soluble.
Un agent propre à fixer les acides peut être incor poré, tel qu'un amidure de métal alcalin, de préfé rence l'amidure de sodium ou de potassium ; un hydroxyde de métal alcalin, de préférence de l'hy droxyde de potassium, un hydrure de métal alcalin, de préférence un hydrure de sodium; ou des com posés aryles ou alcoyles de métal alcalin, de préfé rence du sodium phénylé ou octylé.
Si un sel d'addition d'acide du second réactif est utilisé, on augmente en conséquence la quantité d'agent fixant les acides utilisée.
La méthode préférée pour isoler la phénoséléna- zine 10 substituée est de refroidir brusquement le mélange de réation refroidi avec un excès d'eau. La couche organique est séparée et extraite avec de l'acide dilué, de préférence de l'acide chlorhydrique dilué. Toute la phénosélénazine, formant la matière initiale et n'ayant pas réagi, est récupérée de la cou che organique. Les extraits acides sont mélangés, neutralisés avec une base et extraits à nouveau avec un solvant organique, par exemple de l'acétate d'éthyle, du benzène ou du chloroforme.
Le produit final désiré est isolé par évaporation du solvant et par distillation du résidu sous un vide élevé ou par formation d'un sel stable et par purification du sel par cristallisation fractionnée.
Les phénosélénazines 10-subsituées de formule I, obtenues par le procédé selon l'invention, peuvent être transformées en sels d'acides organiques et inor ganiques non toxiques.
<I>Exemple 1</I> La phénosélénazine de départ a été préparée comme suit Une suspension de 70 g de monochlorure de sélé nium et de 200 g de 3-chloro-diphénylamine dans 500 ml de benzène sec est chauffée à reflux avec une bonne ventilation jusqu'à ce que le dégagement du chlorure d'hydrogène gazeux ait cessé, pendant envi ron 13 jours. Le mélange de réaction est évaporé à l'aide d'une trompe à eau et le résidu est distillé sous vide.
Après avoir recueilli un produit de tête, formé par de la 3-chloro-diphénylamine n'ayant pas réagi, on obtient le produit, c'est-à-dire la 2-chloro- phénosélénazine, par distillation à 260,, C sous une pression de 5 mm et sous la forme d'une huile épaisse qui cristallise au repos (P. F. = 188-190c, C). La 2-chloro-phénosélénazine est recristallisée plu sieurs fois dans l'hexane et dans un mélange d'hexane-benzène, et forme des cristaux ayant un P. F. = 195-196 C.
Une suspension de 7,7 g de 2-chloro-phénosélé- nazine et de 0,9 g d'amidure de lithium dans 200 ml de xylène est chauffée à reflux sous une atmospère d'azote pendant 40 minutes, après quoi on ajoute 4,5 g de 3-chloro-1-diméthylamino-propane et on chauffe encore 4 heures à reflux. Environ 100 ml d'eau sont ajoutés avec précaution. La couche de xylène lavée est extraite avec plusieurs portions d'acide chlorhydrique dilué. La neutralisation avec une solution d'hydroxyde de sodium suivie d'une extraction par plusieurs portions de benzène procure une solution du produit désiré.
L'évaporation des extraits benzéniques séchés et la distillation du résidu procurent une huile jaune clair, la 2-chloro-10-(3'-diméthylamino-propyl)-phé- nosélénazine ayant un P. E. = 204-207 C sous une pression de 0,3 mm.
Une solution de 500 mg de cette base dans l'éther est saturée avec du chlorure d'hydrogène gazeux pour obtenir le chlorhydrate solide, qui est hygroscopique.
Une solution de 3,66 g de la base dans 50 ml d'acétate d'éthyle est mélangée avec une solution de 1,3 g d'acide maléique dans de l'acétate d'éthyle. La concentration et le refroidissement procurent des cristaux de maléate de 2-chloro-10-(3'-diméthyl- amino-propyl)-phénosélénazine qui ont un P. F. = 129-130 C.
<I>Exemple II</I> Une suspension de 5,6 g de 2-chloro-phénosélé- nazine préparée comme dans l'exemple I, 3,9 g de 3-chloro-2-méthyl-1-(N-méthyl-pipérazinyl)-propane et 0,9 g d'amidure de sodium dans 150 ml de ben zène est chauffée à reflux sous une atmosphère d'azote pendant 7 heures. En procédant comme dans l'exemple I, on obtient une huile à point d'ébullition élevé qui est la 2-ehloro-10-(2'-méthyl-3'-(N-méthyl- pipérazinyl)-propyll-phénosélénazine quia un P. E. =231-237 C sous une pression de 0,1 mm.
Une solution de 1,0 g de la base cristallisée dans 75 ml d'éthanol est mélangée avec 0,5 g d'acide citrique dans 25 ml d'éthanol. La solution est chauf fée et concentrée au bain-marie. Par refroidissement et addition d'éther on obtient la séparation du citrate. <I>Exemple 111</I> Une suspension de 2,5 g de phénosélénazine et de 0,3 g d'amidure de lithium dans 35 ml de xylène est chauffée à reflux sous azote pendant 25 minutes.
On ajoute une solution de 2,0 g de 3-chloro-1-dimé- thylamino-propane dans 10 ml de xylène et on con tinue le chauffage à reflux pendant une heure. On ajoute de l'eau. La couche organique est séparée et extraite à l'acide chlorhydrique dilué. On récupère environ 1,0 g de phénosélénazine n'ayant pas réagi dans la couche xylénique. Les extraits acides sont neutralisés avec une solution d'hydroxyde de sodium et sont, à leur tour, extraits avec du benzène. Les extraits benzéniques sont séchés et évaporés à l'aide d'une trompe à eau. Le résidu est distillé et on obtient une huile jaune clair ayant un P.
E. = 190-200o C sous une pression de 1 mm, cette huile étant la 10- (3'diméthylamino-propyl)-phénosélénazine.
Une solution de 400 mg de cette huile jaune dans 15 ml d'acétate d'éthyle est mélangée avec 130 mg d'acide maléique. Après chauffage sur un bain de vapeur et après refroidissement, on obtient des cris taux de maléate de 10-(3'-diméthylamino-propyl)- phénosélénazine ayant un P. F. = 141-1420 C par cristallisation dans un mélange éthanol-éther.
Une solution de 500 mg de la base huileuse dans 50 ml d'éthanol est saturée avec du chlorure d'hydro gène gazeux. Après concentration et addition d'éther on obtient des cristaux du chlorhydrate. P. F. =155-157 C.
<I>Exemple IV</I> Une suspension de 10,5 g de 2-trifluorométhyl- phénosélénazine et 1,7 g d'amidure de potassium dans 300 ml de benzène est chauffée à reflux, pen dant 30 minutes, après quoi on ajoute 4,8 g de 2- brorno-1-diéthylamino-éthane et on continue le chauffage à reflux pendant 6 heures. Après avoir procédé comme dans l'exemple I, on obtient un liquide jaune, la 10-(2'-diéthylamino-éthyl)-2-tri- fluorométhyl-phénosélénazine avec un P. E. = 165 1700 C sous une pression de 0,3 mm.
Une solution de 2,1 g de cette base dans 25 ml d'éthanol est chauffée au bain-marie et 0,8 g d'acide tartrique est ajouté. Par concentration et dilution avec de l'éther, on obtient la séparation du tartrate.
<I>Exemple V</I> Une suspension de 5,5 g de 3-méthoxy-phénosé- lénazine, de 4,2 g de 3-chloro-l-(N,2',5'-triméthyl- pipérazinyl)-propane et de 0,9 g d'amidure de sodium dans 200 ml de toluène est chauffée à reflux sous azote pendant quatre heures. Après un traitement comme dans l'exemple III, on obtient la 3-méthoxy 10-[3'-(N,2",5"-triméthyl-pipérazinyl)-propyl]-phéno- sélénazine sous la forme de cristaux à bas point d'ébullition, après distillation à 230-234 C sous une pression de 0,1 mm.
On fait réagir 2,2 g de cette base, dans 25 ml d'éthanol, avec 1,0 g d'acide éthanedisulfonique dans 25 ml d'éthanol en chauffant au bain-marie. Par re froidissement et par addition d'éther on obtient la séparation de l'éthanedisulfonate soluble dans l'eau. <I>Exemple VI</I> Une suspension de 5,5 g de 3-méthoxy-phénosélé- nazine, de 3,8 g de 5-bromo-1-diméthylamino-pen- tane et de 0,9 g d'amidure de sodium dans 200 ml de xylène est chauffée à reflux sous azote pendant 30 heures.
Après avoir procédé comme dans l'exem ple III, on obtient des cristaux de 10-(5'-diméthyl- amino-pentyl)-3-méthoxy-phénosélénazine sous la forme d'une huile visqueuse qui peut être distillée moléculairement à 2100 C sous une pression de 5 microns.
<I>Exemple V11</I> Une suspension de 13,7g de 3-éthyl-phénosélé- nazine de 7,4g de 3-chloro-l-(N-pyrrolidinyl)-pro- pane et de 2,0 g d'amidure de sodium dans 250 ml de toluène est chauffée à reflux pendant 6 heures. Après avoir procédé comme dans l'exemple I, on ob tient une huile jaune visqueuse qui est la 3-éthyl-10- (3'-N-pyrrolidinyl-propyl)-phénosélénazine qui bout à 210-216 C sous une pression de 0,2 mm.
Une solution de 3,9 g de cette base dans 50 ml d'éthanol est mélangée avec 1,5 g d'acide salicylique dans 10 ml d'éthanol et est chauffée au bain-marie. On laisse la solution s'évaporer et on la refroidit pour obtenir des cristaux de salicylate de 3-éthyl-10- (3'-N-pyrrolidinyl-propyl)-phénosélénazine.
<I>Exemple VIII</I> Une suspension de 3,2g de 2-trifluorométhyl- phénosélénazine, de 2,0g de 3-chloro-2,2-diméthyl- 1-pipéridino-propane et de 0,5 g d'amidure de sodium dans 50 ml de benzène est chauffée à reflux pendant quatre heures. Après traitement comme dans l'exem ple III, on obtient la base libre, qui est la 10-(2',2' diméthyl-3'-pipéridino-propyl) - 2-trifluorométhyl-phé- nosélénazine, par distillation à 200-205o C sous une pression de 0,3 mm.
<I>Exemple IX</I> Une suspension de 6,5 g de 2-bromo-phénosélé- nazine, de 3,2 g de 2-chloro-1-N-morpholinyl-pro- pane et de 1,0 g d'amidure de sodium dans 150 ml de benzène est chauffée à reflux pendant 7 heures. Après traitement du mélange de réaction comme dans l'exemple I, on obtient le maléate de 2-bromo- 10-(2'-N-morpholinyl-propyl)-phénosélénazine.
<I>Exemple X</I> On fait réagir une suspension de 4,9 g de phéno- sélénazine, de 3,2 g de 3-chloro-1-N-thiomorpholinyl- propane et de 0,9 g d'amidure de sodium dans 200 ml de toluène et on la traite comme dans l'exem ple III pour former la base libre huileuse qui est la 10 - (3'-N-thiomorphohnyl-propyl) -phénosélénazine bouillant à 240-2420 C sous une pression de 0,3 mm.
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En <SEP> procédant <SEP> de <SEP> manière <SEP> analogue <SEP> aux <SEP> exemples <SEP> précédents, <SEP> on <SEP> peut <SEP> encore <SEP> obtenir <SEP> les <SEP> phénosélénazi nes <SEP> suivantes
<tb> 10-(3'-pipérazinyl-propyl)-phénosélénazine <SEP> ...... <SEP> . <SEP> .... <SEP> . <SEP> ........ <SEP> . <SEP> ....... <SEP> ...... <SEP> .... <SEP> ..... <SEP> .. <SEP> . <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 225-231() <SEP> C/0,4 <SEP> mm
<tb> 10-(3'-diméthylamino-propyl)-2-trifluorométhyl-phénosélénazine <SEP> .................. <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 170-175c <SEP> C/0,1 <SEP> mm
<tb> 10-(3'-diméthylamino-propyl)-1-méthyl-phénosélénazine <SEP> <B>--------------- <SEP> ----------- <SEP> .....</B> <SEP> .. <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 200-207O <SEP> C/0,3 <SEP> mm
<tb> 4-chloro-10-(3'-diméthylanvno-propyl)-phénosélénazine <SEP> ..
<SEP> ... <SEP> ....... <SEP> . <SEP> . <SEP> .. <SEP> ..... <SEP> . <SEP> ..
<tb> 2-chloro-10-(2'-N-pipérazinyl-éthyl)-phénosélénazine <SEP> ...... <SEP> ... <SEP> ... <SEP> .......... <SEP> .. <SEP> . <SEP> ..
<tb> 10-(3'-diméthylamino-propyl)-2-isopropoxy-phénosélénazine <SEP> .
<tb> 1-butyl-10-(3'-(N-méthyl-pipérazinyl)-propyl)-phénosélénazine <SEP> <B>. <SEP> .....</B>
<tb> ...
<tb> 2-méthoxy-10 <SEP> - <SEP> (2'-méthyl- <SEP> 3'- <SEP> (N-méthyl-pip6razinyl)-propyl)-phénoséléna zine <SEP> .................................................................._....._.......................................................... <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 175,, <SEP> C/0,002 <SEP> mm
<tb> 10-(2'-(N-éthyl-pipérazinyl)-éthyl)-2-méthylphénosélénazine <SEP> ....................... <SEP> .. <SEP> P. <SEP> éb.
<SEP> 242-246O <SEP> C/0,15 <SEP> mm
<tb> 10-(3'-butylamino-propyl)-2-chlorophénosélénazine <SEP> <B>--- <SEP> ............... <SEP> ___</B> <SEP> . <SEP> ...... <SEP> ... <SEP> .. <SEP> . <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 220-225o <SEP> C/0,2 <SEP> mm
<tb> 10-(3'-aminopropyl)-2-chlorophénosélénazine <SEP> <B>............ <SEP> <SEP> .......... <SEP> ......</B> <SEP> .................. <SEP> ......
<tb> 2-chloro-10-(3'-éthylamino-propyl)-phénosélénazine <SEP> <B>_ <SEP> ......</B> <SEP> ..... <SEP> . <SEP> ... <SEP> ......... <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<tb> 2-chloro-10-(3'-N-pipérazinyl-propyl)-phénosélénazine <SEP> <B>........... <SEP> --- <SEP> - <SEP> ......</B> <SEP> ... <SEP> . <SEP> ...
<SEP> .
<tb> 2-chloro-10-(3'-N-(2,5-diméthylpipérazinyl)-propyl)-phénosélénazine <SEP> ........
<tb> 10-(3'-diméthylamino-2'-méthyl-propyl)-2-trifluorométhylphénosélénazine <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 200-2050 <SEP> C/0,4 <SEP> mm
<tb> 10-(2'-méthyl-3'-(N-méthyl-pipérazinyl)-propyl)-2-trifluorométhylphénosé nazine <SEP> ....__.................................................-.........................._.................................... <SEP> P. <SEP> éb. <SEP> 185o <SEP> C/0,002 <SEP> mm Les dérivés pipéraziniques obtenus peuvent être alcoylés sur l'azote, par exemple comme suit A.
Une suspension de 3,7 g de 10-(3'-pipérazinyl- propyl)-phénosélénazine, 2,0 g d'acétate de p-bro- méthyle et 4,0g de carbonate de potassium dans 75 ml de xylène est chauffée à reflux, en agitant et sous azote pendant 10 heures. Le mélange de réac tion est filtré. Le filtrat est lavé avec de l'eau, séché et concentré.
Le résidu est pesé, repris dans de l'acé tate d'éthyle et traité avec un excès d'acide maléique pour former le dimaléate brut de 10-[3'-(N-acétoxy- éthyl-pipérazinyl)-propyl]-phénosélénazine.
B. Une suspension de 3,7 g de 10-(3'-pipérazinyl- propyl)-phénosélénazine, 1,5g de (3-bromoéthanol et 2,0 g de carbonate de potassium dans 50 ml de to luène est chauffée à reflux sous azote pendant 6 heu res. Le mélange est traité avec de l'eau. La couche organique est traitée avec de l'acide dilué, elle est rendue basique et est extraite à nouveau.
La distilla tion du résidu dans un appareil distillateur micromo- léculaire à 1900 C et sous une pression de 10 microns fournit un liquide ayant un point d'ébullition élevé, ce liquide est repris dans de l'éthanol, traité avec un excès d'acide mandélique, ce qui forme des cristaux de dimandélate de 10-@3'-[N-((3-hydroxy-éthyl)-pipé- razinyl]-propyl@-phénosélénazine.
C. On fait réagir, comme ci-dessus, une suspen sion de 3,7 g de 10-(3'-pipérazinyl-propyl)-phénosélé- nazine, 2,0 g d'éther 2-bromo-2'-hydroxy-éthylique et 2,0 g de carbonate de potassium dans 75 ml de to luène pour former le dimandélate de 10-f3'-[N-((3-hy droxyéthoxy-éthyl)-pipérazinyl]-propyl@-phénoséléna- zine.
D. Une suspension de 3,7g de 10-(3'-pipérazinyl- propyl)-phénosélénazine, 2,0 g de 2-bromo-1-diéthyl- amino-éthane et 0,5 g d'amidure de sodium dans 50 ml de benzène est chauffée à reflux et en agitant pendant quatre heures.
Le mélange de réaction est soumis à une extraction à l'acide, suivie d'une distil lation micromoléculaire à 1800 C et à 6 microns, qui fournit un liquide visqueux qui est la 10-[3'-(N- diéthylaminoéthyl-pipérazinyl) -propyl] -phénoséléna- zine.
Une petite quantité (500 mg) de cette base est reprise dans une grande quantité d'éther et est satu rée avec du bromure d'hydrogène gazeux sec pour former le tribromhydrate qui est un peu hygrosco- pique.
E. Une suspension de 7,0 g de 2-chloro-10-(2'-N- pipérazinyl-éthyl)-phénosélénazine, de 7,0 g de p-to- luène sulfonate de n-butyle et de 1,7 g de carbonate de sodium anhydre dans 50 ml d'éthanol, est chauf fée à reflux pendant 7 heures sous azote. Le mélange est traité avec une solution d'hydroxyde de sodium et du benzène. Les extraits dans le benzène sont réu nis et extraits avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les extraits dans l'acide sont neutralisés.
La matière organique séparée est reprise dans un grand volume d'éther, séchée et traitée avec du bromure d'hydro gène gazeux sec pour séparer le dibromhydrate de 10- [2'- (N-butyl-pipérazinyl)-éthyl] -2-chloro-phénosé- lénazine solide.
La base est régénérée à partir de ce bromhydrate en secouant celui-ci avec un mélange acétate d'éthyle- carbonate de sodium. La couche d'acétate d'éthyle est séchée et on la fait réagir avec un excès d'acide maléique pour séparer le dimaléate stable.
On peut encore préparer de manière analogue la 10- [3'- (N-acétoxyéthylpipérazinyl) -propyl] -2-chloro- phénosélénazine par alcoylation de la 2-chloro-10- (3'-N-pipérazinylpropyl)-phénosélénazine au moyen d'acétate de (3-bromoéthyle.
Process for the preparation of substituted phenoselenazines The subject of the invention is a process for the preparation of novel phenoselenazines substituted in position 10, useful as antihistamines, anti-spasmodics and antiemetics. These compounds are particularly useful as depressants for the central nervous system, for example as calms or as moderate sedatives. In addition, these compounds have antimicrobial, eg fungicidal and antibacterial activity. In addition, these new compounds have a surprisingly low degree of toxicity and extremely high chemical stability.
Said phenoselenazines correspond to the general formula
EMI0001.0008
wherein Y represents hydrogen, a halogen or a trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy group;
A represents a bivalent straight chain or branched alkylene radical containing from 2 to 6 carbon atoms, while RI and R R. each represent hydrogen or a benzyl or lower alkyl group or, together with the nitrogen to which they are attached, form a monocyclic heterocyclic ring of five or six atoms in the ring such as a pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl or substituted piperazinyl ring.
By the expression lower alkyl or lower alkoxy group is meant here alkyl or alkoxy groups containing not more than 4 carbon atoms and, preferably, not more than 2 carbon atoms.
The process according to the invention is characterized in that a compound of formula
EMI0001.0025
with a compound of formula
EMI0001.0026
the remainders P and Q being eliminated except for the radical A contained in one of them.
Phenoselenazines of formula II can be prepared by heating Y-substituted diphenylamines with selenium or, preferably, selenium monochloride. Selenium chloride can be used in equivalent amounts or, preferably, in excess.
The preferred method, which provides better yields, is to react the reactants in a suitable organic solvent, preferably an aromatic solvent, such as xylene, benzene, toluene or chlorobenzene, with reflux until hydrogen chloride stops evolving, usually between one and four weeks.
The desired starting phenoselenazine is then isolated by distillation. It can for example be purified by fractional recrystallization, in particular from a benzene-hexane mixture. The process according to the invention can be carried out by condensing a compound of formula II in which P is a hydrogen atom with a compound of formula
EMI0002.0002
wherein X represents a halogen, preferably bromine or chlorine, or a sulfonic or sulfuric ester group, preferably the p-toluenesulfonic ester group.
The reaction preferably takes place at a temperature of the order of about 30 () to about 1600. The condensation advantageously takes place by subjecting the reactants to reflux in an inert aromatic solvent, such as benzene, xylene or toluene in which at least one of the reactants must be soluble.
An agent suitable for fixing acids can be incorporated, such as an alkali metal amide, preferably sodium or potassium amide; an alkali metal hydroxide, preferably potassium hydroxide, an alkali metal hydride, preferably sodium hydride; or aryl or alkali metal alkyl compounds, preferably phenylated or octylated sodium.
If an acid addition salt of the second reagent is used, the amount of acid binding agent used is increased accordingly.
The preferred method of isolating the substituted phenoselenzine is to quench the cooled reaction mixture with excess water. The organic layer is separated and extracted with dilute acid, preferably dilute hydrochloric acid. All the phenoselenazine, forming the initial material and having not reacted, is recovered from the organic layer. The acid extracts are mixed, neutralized with a base and extracted again with an organic solvent, for example ethyl acetate, benzene or chloroform.
The desired end product is isolated by evaporating the solvent and distilling the residue under high vacuum or by forming a stable salt and purifying the salt by fractional crystallization.
The 10-substituted phenoselenazines of formula I, obtained by the process according to the invention, can be converted into salts of non-toxic organic and inorganic acids.
<I> Example 1 </I> The starting phenoselenazine was prepared as follows A suspension of 70 g of selenium monochloride and 200 g of 3-chloro-diphenylamine in 500 ml of dry benzene is heated to reflux with a good ventilation until evolution of hydrogen chloride gas has ceased, for about 13 days. The reaction mixture is evaporated using a water pump and the residue is distilled off in vacuo.
After having collected an overhead product, formed by unreacted 3-chloro-diphenylamine, the product, i.e. 2-chlorophenoselenazine, is obtained by distillation at 260 ° C. under a pressure of 5 mm and in the form of a thick oil which crystallizes on standing (mp = 188-190c, C). 2-Chloro-phenoselenazine is recrystallized several times from hexane and from a mixture of hexane-benzene, and forms crystals with a M.p. = 195-196 C.
A suspension of 7.7 g of 2-chloro-phenoselenazine and 0.9 g of lithium amide in 200 ml of xylene is heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 40 minutes, after which 4 is added. , 5 g of 3-chloro-1-dimethylamino-propane and heated for a further 4 hours at reflux. About 100 ml of water are carefully added. The washed xylene layer is extracted with several portions of dilute hydrochloric acid. Neutralization with sodium hydroxide solution followed by extraction with several portions of benzene provides a solution of the desired product.
Evaporation of the dried benzene extracts and the distillation of the residue afford a light yellow oil, 2-chloro-10- (3'-dimethylamino-propyl) -pheselenazine having a PE = 204-207 C under a pressure of 0 , 3 mm.
A solution of 500 mg of this base in ether is saturated with hydrogen chloride gas to obtain the solid hydrochloride, which is hygroscopic.
A solution of 3.66 g of the base in 50 ml of ethyl acetate is mixed with a solution of 1.3 g of maleic acid in ethyl acetate. Concentration and cooling provides crystals of 2-chloro-10- (3'-dimethyl-amino-propyl) -phenoselenazine maleate which have a M.p. = 129-130 C.
<I> Example II </I> A suspension of 5.6 g of 2-chloro-phenoselenazine prepared as in Example I, 3.9 g of 3-chloro-2-methyl-1- (N- methyl-piperazinyl) -propane and 0.9 g of sodium amide in 150 ml of ben zene is refluxed under a nitrogen atmosphere for 7 hours. By proceeding as in Example I, a high-boiling oil is obtained which is 2-ehloro-10- (2'-methyl-3 '- (N-methyl-piperazinyl) -propyll-phenoselenazine which has a PE = 231-237 C under a pressure of 0.1 mm.
A solution of 1.0 g of the crystallized base in 75 ml of ethanol is mixed with 0.5 g of citric acid in 25 ml of ethanol. The solution is heated and concentrated in a water bath. By cooling and adding ether, the citrate is separated. <I> Example 111 </I> A suspension of 2.5 g of phenoselenazine and 0.3 g of lithium amide in 35 ml of xylene is refluxed under nitrogen for 25 minutes.
A solution of 2.0 g of 3-chloro-1-dimethylamino-propane in 10 ml of xylene is added and heating under reflux is continued for one hour. Water is added. The organic layer is separated and extracted with dilute hydrochloric acid. About 1.0 g of unreacted phenoselenazine is recovered in the xylene layer. The acidic extracts are neutralized with sodium hydroxide solution and are, in turn, extracted with benzene. The benzene extracts are dried and evaporated using a water pump. The residue is distilled off and a light yellow oil is obtained having a P.
E = 190-200o C under a pressure of 1 mm, this oil being 10- (3′-dimethylamino-propyl) -phenoselenazine.
A solution of 400 mg of this yellow oil in 15 ml of ethyl acetate is mixed with 130 mg of maleic acid. After heating on a steam bath and after cooling, cris levels of 10- (3'-dimethylamino-propyl) - phenoselenazine maleate having a m.p. = 141-1420 C are obtained by crystallization from an ethanol-ether mixture.
A solution of 500 mg of the oily base in 50 ml of ethanol is saturated with hydrogen chloride gas. After concentration and addition of ether, crystals of the hydrochloride are obtained. P. F. = 155-157 C.
<I> Example IV </I> A suspension of 10.5 g of 2-trifluoromethyl-phenoselenazine and 1.7 g of potassium amide in 300 ml of benzene is heated to reflux for 30 minutes, after which it is 4.8 g of 2-brorno-1-diethylamino-ethane is added and heating is continued under reflux for 6 hours. After proceeding as in Example I, a yellow liquid is obtained, 10- (2'-diethylamino-ethyl) -2-tri-fluoromethyl-phenoselenazine with a PE = 165 1700 C under a pressure of 0.3 mm .
A solution of 2.1 g of this base in 25 ml of ethanol is heated in a water bath and 0.8 g of tartaric acid is added. By concentration and dilution with ether, the separation of the tartrate is obtained.
<I> Example V </I> A suspension of 5.5 g of 3-methoxy-phenose-lenazine, of 4.2 g of 3-chloro-1- (N, 2 ', 5'-trimethyl-piperazinyl) -propane and 0.9 g of sodium amide in 200 ml of toluene is heated at reflux under nitrogen for four hours. After a treatment as in Example III, 3-methoxy 10- [3 '- (N, 2 ", 5" -trimethyl-piperazinyl) -propyl] -phenoselenazine is obtained in the form of crystals at low point. boiling, after distillation at 230-234 C under a pressure of 0.1 mm.
2.2 g of this base are reacted in 25 ml of ethanol with 1.0 g of ethanedisulfonic acid in 25 ml of ethanol while heating in a water bath. By cooling and adding ether, the water soluble ethanedisulfonate is separated. <I> Example VI </I> A suspension of 5.5 g of 3-methoxy-phenoselenazine, 3.8 g of 5-bromo-1-dimethylamino-pentane and 0.9 g of Sodium amide in 200 ml of xylene is heated at reflux under nitrogen for 30 hours.
After proceeding as in Example III, crystals of 10- (5'-dimethyl-amino-pentyl) -3-methoxy-phenoselenazine are obtained in the form of a viscous oil which can be molecularly distilled at 2100 C under a pressure of 5 microns.
<I> Example V11 </I> A suspension of 13.7 g of 3-ethyl-phenoselenazine, 7.4 g of 3-chloro-1- (N-pyrrolidinyl) -propane and 2.0 g of sodium amide in 250 ml of toluene is heated under reflux for 6 hours. After proceeding as in Example I, a viscous yellow oil is obtained which is 3-ethyl-10- (3'-N-pyrrolidinyl-propyl) -phenoselenazine which boils at 210-216 C under a pressure of 0 , 2 mm.
A solution of 3.9 g of this base in 50 ml of ethanol is mixed with 1.5 g of salicylic acid in 10 ml of ethanol and is heated in a water bath. The solution was allowed to evaporate and cooled to obtain crystals of 3-ethyl-10- (3'-N-pyrrolidinyl-propyl) -phenoselenazine salicylate.
<I> Example VIII </I> A suspension of 3.2 g of 2-trifluoromethyl-phenoselenazine, 2.0 g of 3-chloro-2,2-dimethyl-1-piperidino-propane and 0.5 g of sodium amide in 50 ml of benzene is heated under reflux for four hours. After treatment as in Example III, the free base, which is 10- (2 ', 2' dimethyl-3'-piperidino-propyl) - 2-trifluoromethyl-phenoselenazine, is obtained by distillation at 200- 205o C under a pressure of 0.3 mm.
<I> Example IX </I> A suspension of 6.5 g of 2-bromo-phenoselenazine, 3.2 g of 2-chloro-1-N-morpholinyl-propane and 1.0 g sodium amide in 150 ml of benzene is heated under reflux for 7 hours. After working up the reaction mixture as in Example I, 2-bromo-10- (2'-N-morpholinyl-propyl) -phenoselenazine maleate is obtained.
<I> Example X </I> A suspension of 4.9 g of phenoselenazine, 3.2 g of 3-chloro-1-N-thiomorpholinyl-propane and 0.9 g of amide is reacted. sodium in 200 ml of toluene and treated as in Example III to form the oily free base which is 10 - (3'-N-thiomorphohnyl-propyl) -phenoselenazine boiling at 240-2420 C under pressure 0.3 mm.
EMI0004.0001
By <SEP> proceeding <SEP> in <SEP> way <SEP> analogous <SEP> to the <SEP> examples <SEP> above, <SEP> on <SEP> can <SEP> again <SEP> obtain <SEP> the <SEP> phenoselenazi nes <SEP> following
<tb> 10- (3'-piperazinyl-propyl) -phenoselenazine <SEP> ...... <SEP>. <SEP> .... <SEP>. <SEP> ........ <SEP>. <SEP> ....... <SEP> ...... <SEP> .... <SEP> ..... <SEP> .. <SEP>. <SEP> P. <SEP> eb. <SEP> 225-231 () <SEP> C / 0.4 <SEP> mm
<tb> 10- (3'-dimethylamino-propyl) -2-trifluoromethyl-phenoselenazine <SEP> .................. <SEP> P. <SEP> eb. <SEP> 170-175c <SEP> C / 0.1 <SEP> mm
<tb> 10- (3'-dimethylamino-propyl) -1-methyl-phenoselenazine <SEP> <B> --------------- <SEP> ------- ---- <SEP> ..... </B> <SEP> .. <SEP> P. <SEP> eb. <SEP> 200-207O <SEP> C / 0.3 <SEP> mm
<tb> 4-chloro-10- (3'-dimethylanvno-propyl) -phenoselenazine <SEP> ..
<SEP> ... <SEP> ....... <SEP>. <SEP>. <SEP> .. <SEP> ..... <SEP>. <SEP> ..
<tb> 2-chloro-10- (2'-N-piperazinyl-ethyl) -phenoselenazine <SEP> ...... <SEP> ... <SEP> ... <SEP> ..... ..... <SEP> .. <SEP>. <SEP> ..
<tb> 10- (3'-dimethylamino-propyl) -2-isopropoxy-phenoselenazine <SEP>.
<tb> 1-Butyl-10- (3 '- (N-methyl-piperazinyl) -propyl) -phenoselenazine <SEP> <B>. <SEP> ..... </B>
<tb> ...
<tb> 2-methoxy-10 <SEP> - <SEP> (2'-methyl- <SEP> 3'- <SEP> (N-methyl-pip6razinyl) -propyl) -phenoselena zine <SEP> .... .................................................. ............_....._............................... ........................... <SEP> P. <SEP> eb. <SEP> 175 ,, <SEP> C / 0.002 <SEP> mm
<tb> 10- (2 '- (N-ethyl-piperazinyl) -ethyl) -2-methylphenoselenazine <SEP> ....................... < SEP> .. <SEP> P. <SEP> eb.
<SEP> 242-246O <SEP> C / 0.15 <SEP> mm
<tb> 10- (3'-butylamino-propyl) -2-chlorophenoselenazine <SEP> <B> --- <SEP> ............... <SEP> ___ </ B> <SEP>. <SEP> ...... <SEP> ... <SEP> .. <SEP>. <SEP> P. <SEP> eb. <SEP> 220-225o <SEP> C / 0.2 <SEP> mm
<tb> 10- (3'-aminopropyl) -2-chlorophenoselenazine <SEP> <B> ............ <SEP> <SEP> .......... < SEP> ...... </B> <SEP> .................. <SEP> ......
<tb> 2-chloro-10- (3'-ethylamino-propyl) -phenoselenazine <SEP> <B> _ <SEP> ...... </B> <SEP> ..... <SEP> . <SEP> ... <SEP> ......... <SEP>. <SEP>. <SEP>.
<tb> 2-chloro-10- (3'-N-piperazinyl-propyl) -phenoselenazine <SEP> <B> ........... <SEP> --- <SEP> - <SEP > ...... </B> <SEP> ... <SEP>. <SEP> ...
<SEP>.
<tb> 2-chloro-10- (3'-N- (2,5-dimethylpiperazinyl) -propyl) -phenoselenazine <SEP> ........
<tb> 10- (3'-dimethylamino-2'-methyl-propyl) -2-trifluoromethylphenoselenazine <SEP> P. <SEP> eb. <SEP> 200-2050 <SEP> C / 0.4 <SEP> mm
<tb> 10- (2'-methyl-3 '- (N-methyl-piperazinyl) -propyl) -2-trifluoromethylphenose nazine <SEP> ....__............. ....................................-............. ............._.................................... <SEP> P. <SEP> eb. <SEP> 185o <SEP> C / 0.002 <SEP> mm The piperazine derivatives obtained can be alkylated on nitrogen, for example as follows A.
A suspension of 3.7 g of 10- (3'-piperazinyl-propyl) -phenoselenazine, 2.0 g of p-bromethyl acetate and 4.0 g of potassium carbonate in 75 ml of xylene is heated at reflux, with stirring and under nitrogen for 10 hours. The reaction mixture is filtered. The filtrate is washed with water, dried and concentrated.
The residue is weighed, taken up in ethyl acetate and treated with excess maleic acid to form the crude 10- [3 '- (N-acetoxy-ethyl-piperazinyl) -propyl] -phenoselenazine dimaleate. .
B. A suspension of 3.7 g of 10- (3'-piperazinyl-propyl) -phenoselenazine, 1.5 g of (3-bromoethanol and 2.0 g of potassium carbonate in 50 ml of toluene is heated to reflux under nitrogen for 6 hours The mixture is treated with water The organic layer is treated with dilute acid, it is made basic and is extracted again.
Distillation of the residue in a micromolecular still at 1900 C and under a pressure of 10 microns gives a liquid having a high boiling point, this liquid is taken up in ethanol, treated with an excess of acid. mandelic, which forms crystals of 10- @ 3 '- [N - ((3-hydroxy-ethyl) -piperazinyl] -propyl @ -phenoselenazine.
C. A suspension of 3.7 g of 10- (3'-piperazinyl-propyl) -phenoselenazine, 2.0 g of 2-bromo-2'-hydroxy ether is reacted as above. -ethyl and 2.0 g of potassium carbonate in 75 ml of toluene to form 10-f3 '- [N - ((3-hy droxyethoxy-ethyl) -piperazinyl] -propyl @ -phenoselénazine dimandelate.
D. A suspension of 3.7 g of 10- (3'-piperazinyl-propyl) -phenoselenazine, 2.0 g of 2-bromo-1-diethyl-amino-ethane and 0.5 g of sodium amide in 50 ml of benzene is heated under reflux and with stirring for four hours.
The reaction mixture is subjected to acid extraction, followed by micromolecular distillation at 1800 C and 6 microns, which provides a viscous liquid which is 10- [3 '- (N-diethylaminoethyl-piperazinyl) -propyl] -phenoselénazine.
A small amount (500 mg) of this base is taken up in a large amount of ether and is saturated with dry hydrogen bromide gas to form the hydrobromide which is somewhat hygroscopic.
E. A suspension of 7.0 g of 2-chloro-10- (2'-N-piperazinyl-ethyl) -phenoselenazine, 7.0 g of n-butyl p-toluene sulfonate and 1.7 g g of anhydrous sodium carbonate in 50 ml of ethanol is heated under reflux for 7 hours under nitrogen. The mixture is treated with a solution of sodium hydroxide and benzene. The extracts in benzene are combined and extracted with dilute hydrochloric acid. The extracts in the acid are neutralized.
The separated organic material is taken up in a large volume of ether, dried and treated with dry hydrogen bromide gas to separate the 10- [2'- (N-butyl-piperazinyl) -ethyl] -2- dihydrobromide. solid chloro-phenose-lenazine.
The base is regenerated from this hydrobromide by shaking the latter with an ethyl acetate-sodium carbonate mixture. The ethyl acetate layer is dried and reacted with excess maleic acid to separate the stable dimaleate.
10- [3'- (N-acetoxyethylpiperazinyl) -propyl] -2-chloro-phenoselenazine can also be prepared in an analogous manner by alkylation of 2-chloro-10- (3'-N-piperazinylpropyl) -phenoselenazine by means of (3-bromoethyl acetate.