Procédé de préparation de pipérazines L'invention a pour objet un procédé de prépara tion de pipérazines répondant à la formule
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dans laquelle Q désigne un radical alcoyle inférieur ou un radical -OR ou -SR, R représentant un radis cal alcoyle inférieur ou allyle, Z est de l'hydrogène ou un reste acyle, de préférence d'un acide carboxy lique aliphatique inférieur, et n est un nombre entier de 3 à 6,
ainsi que de leurs sels d'addition d'acide.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir une N-phényl-pipérazine de formule : .
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avec un composé de formule Hal - (CH2)
nOZ dans laquelle Hal est un atome d'halogène. Il est pré- férable d'employer environ deux équivalents de la N-phényl-pipérazine pour chaque équivalent du w- halogéno-alcanol, ou de son ester et d'utiliser un sol vant organique anhydre tel que le benzène, le toluène, le xylène et semblables ;
des alcpols à bas point d'ébullition tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopro- panol, l'isobutanol et semblables ; et des cétones à bas point d'ébullition telles que l'acétone, la m6thyl- éthyl-cétone, et semblables.
La température de la réaction n'est pas particulièrement critique et peut varier de la température ordinaire à environ 1750 C. De préférence, la réaction est effectuée à la tempéra- ture de reflux du mélange de réaction.
Comme i1 a été indiqué ci-dessus, les pipézazines résultant du procédé selon l'invention sont obtenues soit sous forme de base libre, soit sous forme de sel d'addition d'acide.
Ces sels peuvent également être obtenus en faisant réagir la base libre avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfuri- que, phosphorique ou iodhydrique, en présence d'un solvant organique convenable dans lequel le sel résul tant est insoluble, ce qui permet d'isoler le sel désiré par filtration ou décantation.
D'autre part, dans les cas où il est désiré de convertir le sel d'addition d'acide en base libre, on peut dissoudre le sel dans un solvant convenable, tel que l'eau ou le méthanol, neutraliser la solution avec une base telle que l'hy droxyde de sodium, l'hydroxyde d'ammonium ou un carbonate<B>de</B> métal alcalin, et en isoler la base libre par extraction ou autre moyen convenable.
Les pipérazines résultant du procédé selon l'in vention et leurs sels d'addition d'acides, possèdent une activité pharmacologique, et peuvent être utilisées pour la prévention de nausées et de vomissements, ainsi que pour le traitement de l'hypertension et d'états d'anxiété.
Ces substances présentent aussi de l'intérêt comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances chimiques. <I>Exemple I</I> Un mélange de 35,2 g de 1-(o-méthyl-phényl)- pipérazine, 15,3 g de bromohydrine de tétraméthylène et 200 ml de toluène est chauffé avec reflux en l'agi tant pendant huit heures.
Le mélange de réaction est ensuite refroidi et filtré et le filtrat est concentré à environ 75 ml sous pression réduite. On dilue le résidu avec quatre volumes d'éther de pétrole à bas point d'ébullition et retire par décantation l'huile qui se sépare. Cette huile est reprise dans de l'isopropa- nol contenant un équivalent d'acide chlorhydrique sec.
Le précipité qui se forme est séparé par filtra tion et recristallisé deux fois dans de l'isopropanol. On obtient le monochlorhydrate de 4-(o-méthyl-phé- nyl-)-1-pipérazine-butanol ; P. F. 154-156 C. Sa for mule est
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<I>Exemple 2:</I> Un mélange de 38 g de 1-(o-éthyl-phényl)-pipéra- zine, 16,7 g de bromohydrine de pentaméthylène et 250 ml de toluène est chauffé avec reflux pendant douze heures tout en agitant.
On ajoute 150 ml d'éther et la solution est enlevée par décantation. Le solvant est éliminé par distillation dans le vide et l'huile résiduaire est triturée avec de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition, tout en refroidissant,
jusqu'à ce que se produise une cristallisation. La substance cristalline obtenue est dissoute dans 25 ml d'isopro- panol contenant un équivalent d'acide chlorhydrique. Le précipité qui se forme, le monochlorhydrate de 4-(o-éthyl-phényl)-1-pipérazine-pintanol,
est isolé par filtration et purifié par recristallisation dans de l'iso- propanol. Sa formule est
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CH2-CH2
<tb> < _>-N/ <SEP> \N-CH2CH2CH2CH2CH20H <SEP> . <SEP> HCl
<tb> CH2-<B>CH</B>2
<tb> CH2CH3 <SEP> <I>Exemple <SEP> 3:
</I> La substance de départ, la 1-(o-éthyl-phényl)- pipérazine, peut être préparée de la manière sui vante Une solution de 78 g d'o-éthyl-anihne, 100 g de bromhyd'.rate de bis((3-bromo-éthyl)-amine et 400 ml de butanol sec est agitée et chauffée avec reflux Pen dant 20 heures.
On ajoute 35 g de carbonate de so dium anhydre et enlève le butanol et l'excès d'o-éthyl- aniline par distillation à la vapeur. Le résidu qui reste est rendu basique avec de l'hydroxyde desodium puis extrait avec de l'éther.
L'éther est éliminé par distillation et le résidu est distillé dans le vide pour obtenir la 1-(o-éthyl-phényl)-pipérazine. Une solution de 38 g de 1-(o-éthyl-phényl)-pipé- razine et 21 g d'acétate de 5-bromo-pentane-1-ol dans 200 ml de toluène, est agitée et chauffée avec reflux pendant douze heures ;
on élimine 100 ml de toluène par distillation et la solution résiduaire est refroidie et diluée à 600 ml avec de l'éther. Le mé lange est filtré et le solvant est éliminé sous pression réduite. L'huile résiduaire est divisée en deux parties égales, et l'une de ces portions est traitée avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique et diluée avec de l'éther.
Le précipité résultant est sé paré et recristallisé dans de l'isopropanol. Le produit, le monochlorhydrate d'acétate de 4-(o-éthyl-phényl)- 1-pipérazine-pentanol, a la formule
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<I>Exemple 4:
</I> Un mélange de 38,4 g de 1-(o-méthoxy-phényl)- pipérazine, 13,9 g de triméthylène bromohydrine et 150 ml de benzène est agité et chauffé avec reflux pendant seize heures. Le mélange de réaction est refroidi, filtré, puis le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous pression réduite.
Le produit rési duaire, le 4-(o-méthoxy-phényl)-1-pipérazine-propa- nol a la formule
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La base, libre est transformée en son monochlor- hydrate en la dissolvant dans .de l'éther et ajoutant un équivalent d'acide chlorhydrique sec. Le monochlor- hydrate de 4-(o-m6thoxy-phényl)-1-pipérazine-propa- nol ainsi produit est isolé par filtration et recristallisé dans de l'isopropanol ; P. F. 188-189 C.
Sa formule est
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<I>Exemple 5:</I> Un mélange de 41,2g de 1-(o-éthoxy-phényl)- pipérazine, 16,7 g de bromhydrine de pentaméthylène et 250 ml de benzène est chauffé avec reflux pendant vingt-quatre heures, tout en agitant. On ajoute alors 150 ml d'éther, secoue bien le mélange et la couche de benzène est décantée.
Le solvant est éliminé par distillation et l'huile résiduaire est triturée avec de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition. Le solide ainsi obtenu est alors recristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole à bas point d'ébullition ; on obtient en cristaux le 4-(o-éthoxy-phényl)-1-pipé- razine-pentanol ; P. F. 43-45e C.
Sa formule est
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<I>Exemple 6:</I> Une solution de 43,2g de 1-(o-propoxy-phényl)- pipérazine et 21 g d'acétate de 5-bromo@-pentane-1-ol dans 200 ml de toluène, est agitée et chauffée avec reflux pendant douze heures. On enlève par distilla tion 100 ml de toluène, refroidit la solution résiduaire et la dilue à 600 ml avec de l'éther. Le bromhydrate de 1-(o-propoxy-phényl)-pipérazine précipité est sé paré et le solvant est éliminé sous pression réduite.
L'huile résiduaire est divisée en deux portions égales et l'une d'elles. .est traitée avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique. Le précipité résultant est recueilli et recristallisé dans de l'isopropanol. Le produit, le monochlorhydrate d'acétate de 4-(o- propoxy-phényl)
-1-pipérazine-pentanoI a la formule
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<I>Exemple 7:</I> Un mélange de 43,5 g de 1-(o-allyl-oxy-phényl)- pipérazine, 21 g d'acétate de 5-bromo-pentane-1-ol et 200 ml de benzène est agité et chauffé au reflux pendant 20 heures. On enlève par distillation 150 ml de benzène, refroidit le mélange résiduaire et le dilue avec 500 ml d'éther sec.
Le précipité est retiré par filtration, et les solvants sont éliminés du filtrat sous pression réduite. L'huile résiduaire est divisée en deux portions égales. L'une d'elles est dissoute dans de l'éther et traitée avec un équivalent d'acide chlor hydrique isopropenolique. Le produit est séparé par filtration et recristallisé dans de l'isopropanol et de l'éther, et l'on obtient le monochlorhydrate d'acétate de 4-(o-allyl-oxy-phényl)
-1-pipérazine-pentanol, dont la formule est
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<I>Exemple 8:</I> Une solution de 41,6 g de 1-(o-méthylmercapto- phényl)-pipérazine et 21 g d'acétate de 5-bromo-pen- tane-1-ol dans 200 ml de toluène est agitée et chauf fée avec reflux pendant douze heures. On enlève 100 ml du toluène par distillation et la solution rési duaire est refroidie et diluée à 600 ml avec de l'éther. Le bromhydrate de 1-(o-méthylmercapto-phényl)- pipérazine précipité est retiré et le solvant en est éli miné sous. pression réduite.
L'huile résiduaire est divi sée en deux portions égales et l'une d'elles, est traitée avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropano- lique. Le précipité résultant est recueilli et recristal lisé dans de l'isopropanol. Le produit, le monochlor- hydrate d'acétate de 4-(o-méthylmercapto-phényl)-1- pipérazine-pentanol, a la formule
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CH2-CH2 <SEP> O
<tb> -N/ <SEP> \N-CH2CH2CH2CH2CH.0-C-CHs <SEP> .
<SEP> HCl
<tb> <B>CH--,</B> <SEP> -CH2
<tb> <I>Exemple <SEP> 9:</I> <SEP> SCHs Un mélange de 44,6 g de 1-(o-éthylmercapto- phényl)-pipérazine, 21 g d'acétate de 5-brome-penta- nol-1 et 300 ml de benzène est agité et chauffé avec reflux pendant 18 heures. On enlève 200 ml dé ben zène par distillation et le résidu est dilué à 600 ml avec de l'éther anhydre. Le mélange de réaction est bien refroidi à 0-50 C puis filtré.
Le filtrat est éva- poré au bain de vapeur et le résidu est divisé en deux portions égales. L'une d'elles est traitée avec un équivalent d'acide bromhydrique isopropanolique, et le précipité résultant est recueilli et recristallisé dans de l'isopropanol. Le produit, le bromhydrate d'acétate de 4-(o-éthylmercapto-phényl)-1-pipérazine- pentanol, a la formule
EMI0003.0101
<I>Exemple 10:
</I> Un mélange de 42,4 g de 1-(o-éthyhmercapto)- phényl-pipérazine, 16,7 g de bromhydrine de penta- méthylène et 250 ml de benzène est chauffé avec reflux pendant 24 heures tout en agitant. On laisse refroidir le mélange de réaction, ajoute 500 ml d'éther, enlève le précipité par filtration et élimine les solvants, du filtrat par distillation sous pression réduite.
Le produit résiduaire, le 4-(o-éthylmercapto- phényl)-1-pipérazine-pentanol, a la formule
EMI0004.0016
<I>Exemple 11</I> Un mélange de 47 g de 1-(o-allylmercapto)- phényl-pipérazine, 21 g d'acétate de 5-bromo-pen- tane-1-ol et 200 ml de benzène, est agité et chauffé avec reflux pendant 20 heures.
On enlève 150 ml de benzène par distillation, on refroidit le mélange de réaction et on le dilue avec 500 ml d'éther sec. Le précipité est séparé par filtration et les. solvants sont éliminés du filtrat sous pression réduite. L'huile rési duaire est divisée en deux portions, égales.
L'une d'elles est dissoute dans de l'éther, et traitée avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique. Le produit est séparé par filtration et recristallisé dans de l'isopropanol et de l'éther ;
on obtient le m0no- chlorhydrate d'acétate de 4-(o-allylmercapto-phényl)- 1-pipérazine-pentanol, qui a la formule
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CH2-CH2 <SEP> O
<tb> \N-CH2CH2CH2CH2CH20-C-CHs. <SEP> HCl
<tb> I <SEP> \CH2-CH2/
<tb> <I>Exemple <SEP> 12 <SEP> :
</I> <SEP> SCH2-CH <SEP> = <SEP> CH2 Un mélange de 50 g de 1-(o-butyhnercapto- phényl)-pipérazine, 21 g d'acétate de 5-bromo-pen- tanol-1 et 300 ml de benzène est agité et chauffé avec reflux pendant 18 heures. 200 ml de benzène sont enlevés par distillation ; le résidu est refroidi et dilué à 600 ml avec de l'éther sec. Le mélange est refroidi à 0-5 C puis filtré. Le filtrat est évaporé au bain de vapeur, puis le résidu est divisé en deux portions égales.
L'une d'elles est traitée. avec un équivalent d'acide bromhydrique isopropanolique et diluée avec de l'éther ; le précipité résultant est recueilli et recris tallisé dans de l'isopropanol. Le produit, le brom- hydrate d'acétate de 4-(butylmercapto-phényl)-1-pi- pérazine-pentanol a la formule
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