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Publication number: BE495129A
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Description


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   PROCEDE DE PREPARATION.D'AMINOXYDES DE DERIVES PIPERAZINIQUES. 



   Certains dérivés de N-alcoylipiérazones convenablement substitués sur l'autre atome d'azote, ainsi que leurs produits de salification avec des acides minéraux ou organiques, représentent des substances de grande valeur thérapeutique. Elles trouvent leur principal champ d'application dans la lutte contre les parasites de l'homme et des animaux. Ces substances répondent à la formule générale 
 EMI1.1 
 dans laquelle R désigne un groupe alcoyle et X le reste d'un dérivé d'un acide mono- ou   diearboxylé,   par exemple un ester ou une monocarboxamide, ou d'une sul-   famide.   



   La présente invention se rapporte à la préparation d'aminoxydes de semblables dérivés de la pipérazine et de leurs sels, ainsi qu'à l'identifica- tion d'un certain nombre de substances non encore décrites. Par rapport aux dé- rivés pipéraziniques, les aminoxydes correspondants possèdent pour une activi- té thérapeutique comparable, une toxicité sensiblement plus faible. 



   Selon la présente invention,on fait réagir un composé peroxygéné avec une pipérazine substituée sur l'un des atomes d'azote par un groupe al- coyle et sur l'autre par le reste d'un dérivé d'un acide mono- ou dicarboxylé ayant un groupe -CO ou CH2 en liaison avec l'atome d'azote de la pipérazine. 



  Comme dérivés d'acides mono- ou dicarboxylés entrent notamment en ligne de compte des esters ainsi que des monocar-boxamides substituées sur leur atome d' azote. la préparation d'aminoxydes d'alcoylpipérazines substituées sur le se- 

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 cond atome d'azote par un dérivé d'une sulfamide, possédant comme liaison le groupe -SO2-, fait également partie de la présente invention. 



   Les composés peroxygénés qui conviennent plus particulièrement pour la transformation des dérivés pipéraziniques en aminoxydes sont l'eau oxygénée et l'acide persulfurique. On les emploie en grand excès et on y ajoute'lente- ment le dérivé pipérazinique en agitant et en refroidissant le récipient de réac- tion par de l'eau glacée. Le mélange est laissé au repos pendant plusieurs jours. 



  Le composé peroxygéné éventuellement encore présent est alors détruit par addi- tion prudente d'un peu de mousse de platine et, après saturation par du carbo- nate de potassium, on sépare l'aminoxyde de la partie du produit de départ res- tée inaltérée au moyen de solvants appropriés. 



   Les aminoxydes obtenus correspondent aux formules 
 EMI2.1 
 selon la nature du groupement X. On a constaté que les aminoxydes du type I se forment en présence de groupes X du genre de 
 EMI2.2 
 tandis qu'en présence de groupes X du genre de 
 EMI2.3 
 on obtient des aminoxydes du,type 11 (Dans tous ces groupes, R et   R' 'repré-   sentent un groupe alcoyle et R" soit un atome H soit un groupe alcoyle.)

   
Les exemples suivants donnent des renseignements supplémentaires sur l'exécution du procédé de préparation d'aminoxydes de dérivés pipérazi- niques ainsi que sur leur salification exemple 1 
 EMI2.4 
 Préparation du dérivé aminoxyde de la I-lnéthylpipérazine-4-di-éthylcarbo- xamideo- 

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 EMI3.1 
 dont le fumarate cristallisé possède la formule 
 EMI3.2 
 
On ajoute lentement et en refroidissant le récipient dans de l'eau glacée 0,5 molécule de 1-méthylpipérazine-4- di-éthylcarboxamide à un grand ex- cès de perhydrol (30% d'H2020) soit 600 cm3. 



   Après agitation pendant une heure, on laisse au repos à la tempéra- ture ordinaire pendant environ 3 jours. 



   L'excès   d'H202 est   détruit éventuellement par addition prudente d' un peu de mousse de platine. 



   Après filtration, on sature par du carbonate de¯potasse, à froid, et par extraction au benzène, on élimine le produit qui n'a pas réagi. On ob- serve la formation-d'une couche intermédiaire entre la phase benzénique et la phase aqueuse :il s'agit d'une solution aqueuse concentrée de l'aminoxyde. 



   Les couches aqueuses sont extraites plusieurs fois par du chloro-   forme. L'extrait chloroformique est séché sur K2CO3 puis le solvant est éliminé au vide. Il reste une masse solide qui, par recristallisation dans un mé-   lange d'acétone et d'éther, fournit des cristaux renfermant 1 mol.   d'H20   de cristallisation et de P.F. 51 C. 



   Pour préparer un sel correspondant, on dissout le produit brut dans 400 cc d'acétone.:anhydre, puis, en agitant, on introduit 55 g d'acide fumarique (léger excès). On observe une dissolution totale, suivie d'une cristallisation abondante 
Après quelques heures, on filtre et recristallise le produit par dissolution dans 300   cc   d'alcool absolu tiède, -filtre sur du charbon actif et ajoute environ 500 ce d'éther,anhydre. On filtre et sèche au vide sur l'acide sulfurique. 



   Le rendement est sensiblement quantitatif. Le   produit   obtenu fond à 127 G avec dégagement gazeux. 



    Exemple 2.    



   Préparation du dérivé aminoxyd de la 1-méthylpipérazone-4-méthyléhycar- boxamide au moyen d'H202 

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 EMI4.1 
 
En opérant comme dans l'exemple 1, on obtient par évaporation de l'extrait chloroformique un solide qui, recristallisé dans l'acétone, pré- sente un P.F. de   1620C.   



   Par addition d'acide fumarique en solution acétonique, comme dans l'exemple 1 on observe une cristallisation. Le produit essoré est recristal- lisé dans l'alcool-éther et il fond alors à 108 C Exemple 3 
 EMI4.2 
 Préparation du dérivé aminoxyde de la 1-méthzlDipérazine-4-méthzléthzlcar- boxamide au moyen d'acide persulfurique 
On prépare à 0 C une solution d'acide monopersulfurique   à   partir de 1 mol. de persulfate et d'acide sulfurique suivant les méthodes connues., Cette solution est ensuite diluée par de l'eau sans dépasser la température de 0 C et on y ajoute lentement en agitant 1/3 de molécule de   1-méthylpipérazine-4   méthyl-éthylcarboxamide.

   On laisse revenir à la température ordinaire et après deux' jours de repos, on traite comme précédemment aux exemples 1 et 2, en neu- tralisant par du K2CO3 
Après extraction comme indiqué, on isole facilement   l'aminoxyde   qui, recristallisé dans l'acétone, fond à 162 C Exemple 
 EMI4.3 
 Préparation du dérivé bis-aminoxyde de la 1-méthYlPinérazine-à-NN-diéthyl- acétaide 
 EMI4.4 
 
En opérant comme dans les exemples 1 et   2,   on obtient par évapora- tion de l'extrait chloroformique un solide qu'on recristallise par dissolu- tion dans son poids d'alcool et addition de 10 volumes d'acétone. Ce produit fond à   172 C.   



   Le fumarate correspondant (dans ce cas le fumarate neutre), recris- tallisé dans l'alcool absolu, présente un P.F de   142 C.   



   Par les méthodes décrites ci-dessus, on a encore préparé les déri- vés aminoxydes suivants : 
 EMI4.5 
 Aminoxyde de la 1-méth.yl- carbéthoxynipérazine. 
 EMI4.6 
 solvant de cristallisation.: acétone + éther 
P.F. 163 C 

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   Sel :   fumarate acide solvant de cristallisation : alcool + éther 
P.F.   115 C.   
 EMI5.1 
 Aminoxyde de la 1-méthYlPinérazine-4-monoéthYlcarboxamide. 
 EMI5.2 
 solvant de cristallisation : acétone + alcool 
P.F. 189 C. Sel : maléate acide solvant de cristallisation : alcool + éther 
P.F. 133 C. 
 EMI5.3 
 9minoxyde de la 1-méthylpipérazine-4-diméthylcarboxamide. 
 EMI5.4 
 solvant de cristallisation : acétone + trace d'alcool 
P.F 197 C. 
 EMI5.5 
 



  Sel : maléate acide solvant de 3stallisation : alcool 
P.F. 125 C. 



    @   
 EMI5.6 
 Bis. Aminoxyde de la 1-méthyl-pipérazine-4-NIZ-diéthyl-propionamide.- 
 EMI5.7 
 solvant de cristallisation : alcool + acétone   - P.F. 198 C.   Sel : maléate neutre solvant de cristallisation : alcool + éther
P.F.   131 C.   



     Résume -   Revendications. 
 EMI5.8 
 



  =4o=====-==-==-=h=-==-===-=-=-=-=-==- 1  Procédé de préparation'd'aminoxydes de dérivés de la pipérazine, carac- térisé en ce que l'on fait réagir un composé peroxygéné avec une pipérazi- ne substituée sur l'un des atomes d'azote par un groupé alcoyle et sur l'autre par le reste d'un dérivé d'un acide mono- ou dicarboxylé et en ce que l'on extrait l'aminoxyde formé après avoir saturé le mélange de réaction par du carbonate de potassium au moyen de solvants appropriés. 



  2  Procédé selon 1 , caractérisé en ce que le reste d'un dérivé de l'acide mono- ou dicarboxylé comporte en liaison avec le second atome d'azote de l'N-alcoylpipérazine un groupe -CO-. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

3 Procédé selon 1 ,caractérisé en ce que le reste d'un dérivé de l'aci- de mono- ou dicarboxylé comporte en liaison avec le second atome d'azote de l'N-alcoylpipérazine un groupe -CH2 <Desc/Clms Page number 6> 4 Procédé selon 1 à 3 caractérisé en ce que le reste d'un dérivé de l'acide mono- ou dicarboxylé lié au second atome de l'N-alcoylpipérazine est un ester.

5 Procédé selon 1 à 3 caractérisé en ce que le reste d'un dérivé de l'acide mono- ou dicarboxylé lié au second atome de l'N-alcoylpipérazine est une monocarboxamide substituée sur l'azote.

6 Procédé selon 1 à 5 , caractérisé en ce que l'on fait réagir une pi- pérazine substituée avec de l'eau oxygénée.

7 Procédé selon 1 à 5 , caractérisé en ce que l'on fait réagir une pi- pérazine substituée avec de l'acide persulfurique.

8 Procédé de préparation selon ce qui précède des composés nouveaux suivants : EMI6.1 a. Aminoxyde de la 1-méthylpipérazine-!.-diéthylcarboxamide, P.F.

51 C (cristallisé avec 1 mol. d'H20) dont le fumarate acide fond à 127 C. b. Aminoxyde de la 1-méthylpipérazine-4-méthyléthylcarboxamide,, P.F.

162 C dont le fumarate acide fond à 108 C EMI6.2 c. Aminoxyde de la 1-méthyl-4-carbéthoxypipéra,zine, pafa 163 C, dont le fumarate acide fond à 115 C d. Aminoxyde de la 1-méthylpipérazine-4-monoéthylcarboxamide, P.F.

189 C, dont le maléate acide fond à 133 C. EMI6.3 e. Aminoxyde de la 1-méthylpipérazine-l,.-diméthylcarboxamide, PoF.

197 C, dont le maléate acide fond à 125 C. f. bis-aminoxyde de la 1-méthylpipérazine-4-NN-diéthylsacétamide., P.F. 1720 C, dont le fumarate neutre fond à 142 C. ga bis.aminoxyde de la 1-méthylpipérazine-4-NII-diéthylpropionamide, P.F. 198 C, dont le maléate neutre fond à 131 Co