CH615926A5

CH615926A5 - Process for the preparation of new derivatives of 1,2-dithiole

Info

Publication number: CH615926A5
Application number: CH1303078A
Authority: CH
Inventors: Michel Barreau; Claude Cotrel; Claude Jeanmart
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1976-06-18
Filing date: 1978-12-21
Publication date: 1980-02-29

Abstract

Process for the preparation of a derivative of 1,2-dithiole of general formula (I), in which one of the symbols X1, X2 and X3 is a hydrogen atom and the two others, which are identical or different, are chosen from hydrogen atoms and the alkyl and alkyloxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, by reaction of P2S5 with a pyrazine of general formula (II) in which X1, X2 and X3 have the corresponding definitions. The products obtained can be used as antibilharzia medicaments. <IMAGE> <IMAGE>

Description

**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **. ** ATTENTION ** start of DESC field can contain end of CLMS **.

REVENDICATION Procédé de préparation d'un dérivé du dithiole-1,2 de formule générale: CLAIM Process for preparing a 1,2-dithiole derivative of the general formula:

dans laquelle l'un des symboles X1, X2 et X3 représente un atome d'hydrogène et les deux autres, identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrazine de formule générale: in which one of the symbols X1, X2 and X3 represents a hydrogen atom and the two others, identical or different, are chosen from hydrogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms and alkyloxy, the size of which is alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, characterized in that the phosphorus pentasulfide is reacted with a pyrazine derivative of general formula:

dans laquelle Xi, X2 et X3 ont les définitions correspondantes. where Xi, X2 and X3 have the corresponding definitions.

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés du dithiole-1,2 de formule générale: The present invention relates to a process for the preparation of novel 1,2-dithiole derivatives of general formula:

Dans la formule générale (I), les symboles X1, X2 et X3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, I'un au moins des symboles X1, X2 et X3 représentant un atome d'hydrogène. In general formula (I), the symbols X1, X2 and X3, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon or alkyl atoms, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms , At least one of the symbols X1, X2 and X3 representing a hydrogen atom.

Selon la présente invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont obtenus par action du pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrazine de formule générale: According to the present invention, the new products of general formula (I) are obtained by the action of phosphorus pentasulfide on a pyrazine derivative of general formula:

dans laquelle X1, X2 et X3 sont définis comme précédemment. in which X1, X2 and X3 are defined as above.

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le toluène, le dioxanne ou le diméthoxy-1,2 éthane, à une température voisine de 100"C. The reaction is generally carried out in an organic solvent such as toluene, dioxane or 1,2-dimethoxyethane, at a temperature in the region of 100 ° C.

Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par action du soufre sur un dérivé de la pyrazine de formule générale: The products of general formula (II) can be obtained by the action of sulfur on a pyrazine derivative of general formula:

dans laquelle X1, X2 et X3 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle ou éthyle. in which X1, X2 and X3 are defined as above and R represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl radical.

Généralement, la réaction s'effectue à une température comprise entre 230 et 2600 C en opérant dans un solvant organique tel que le diphényle. Generally, the reaction is carried out at a temperature between 230 and 2600 C, working in an organic solvent such as diphenyl.

Le dérivé de la pyrazine de formule générale (III) peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale: The pyrazine derivative of general formula (III) can be obtained from a product of general formula:

dans laquelle X1, X2 et X3 sont définis comme précédemment, par déshydratation suivie d'alcoolyse. in which X1, X2 and X3 are defined as above, by dehydration followed by alcoholysis.

Généralement, la déshydratation est effectuée par chauffage du produit de formule générale (IV) dans l'acide sulfurique concentré à une température voisine de 100" C. L'alcoolyse est effectuée en traitant in situ le produit de déshydratation par un alcool à une température voisine de 20"C. Generally, the dehydration is carried out by heating the product of general formula (IV) in concentrated sulfuric acid at a temperature in the region of 100 "C. The alcoholysis is carried out by treating the dehydration product in situ with an alcohol at a temperature. close to 20 "C.

Le dérivé de la pyrazine de formule générale (IV) peut être obtenu selon la méthode décrite par R. G. Jones et coll., J. Amer. Chem. Soc. , 72, 3539 (1950). The pyrazine derivative of general formula (IV) can be obtained according to the method described by R. G. Jones et al., J. Amer. Chem. Soc. , 72, 3539 (1950).

Les nouveaux produits préparés par le procédé selon la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. The new products prepared by the process according to the present invention can optionally be purified by physical methods such as crystallization or chromatography.

Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement intéressants comme antibilharziens et ils manifestent aussi une activité antiamibienne. Ils ont, par ailleurs, une très faible toxicité. The products of general formula (I) exhibit remarkable chemotherapeutic properties. They are of particular value as anti-bilharzics and they also show anti-amoebic activity. They have, moreover, very low toxicity.

Par voie orale chez la souris, ils sont atoxiques à des doses voisines ou supérieures à 1000 mg/kg. D'un intérêt tout particulier est le produit de formule générale (I) pour lequel les symboles Xi, X2 et X3 représentent chacun un atome d'hydrogène. Orally in mice, they are non-toxic at doses close to or greater than 1000 mg / kg. Of very particular interest is the product of general formula (I) for which the symbols Xi, X2 and X3 each represent a hydrogen atom.

Son activité antibilharzienne se manifeste chez la souris inféstée à Schistosoma mansoni à des doses comprises entre 500 et 1000 mg/kg/j pendant 5j par voie orale et à des doses comprises entre 125 et 250 mg/kg/j pendant 5 j par voie sous-cutanée et chez le singe [Maccaca mulatta (var. rhésus)] à des doses voisines de 100 mg/kg/j pendant 5 j par voie orale et à des doses inférieures ou égales à 20 mg/kg/j pendant 5 j par voie intramusculaire. Its antibilharzic activity is manifested in mice infected with Schistosoma mansoni at doses of between 500 and 1000 mg / kg / day for 5 days orally and at doses of between 125 and 250 mg / kg / day for 5 days by the oral route. -cutaneous and in monkeys [Maccaca mulatta (var. rhesus)] at doses close to 100 mg / kg / day for 5 days orally and at doses less than or equal to 20 mg / kg / day for 5 days per intramuscular route.

Son activité antiamibienne se manifeste sur l'amibiase intestinale du raton à des doses comprises entre 200 et 500 mg/kg/j pendant 5 j par voie orale et sur l'amibiase hépatique du hamster à Entamoeba histolytica à des doses supérieures à 250 mg/kg/j pendant 5 j par voie orale. Its antiamoebic activity is manifested on intestinal amebiasis in rats at doses of between 200 and 500 mg / kg / day for 5 days by the oral route and on hepatic amebiasis in hamsters caused by Entamoeba histolytica at doses greater than 250 mg / kg / day for 5 days orally.

Les autres produits de formule générale (I) présentent à un degré moindre les mêmes propriétés. The other products of general formula (I) exhibit the same properties to a lesser extent.

Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique. The following examples show how the invention can be put into practice.

Exemple 1. Example 1.

On chauffe sous agitation pendant 15 mn à 100OC un mélange de 2 g de (pyrazinyl-2)-5-dithiole-1,2 one-3 et de 2,3 g de pentasulfure de phosphore dans 35 cm3 de dioxanne. La suspension rouge obtenue est diluée à chaud avec 35 cm3 d'acétonitrile. La solution est décantée et le précipité repris à chaud par 2 fois 50 cm3 d'un mélange dioxanne/acétonitrile (50/50 en volumes). A mixture of 2 g of (pyrazinyl-2) -5-dithiole-1,2 one-3 and 2.3 g of phosphorus pentasulfide in 35 cm3 of dioxane is heated with stirring for 15 min at 100OC. The red suspension obtained is diluted hot with 35 cm3 of acetonitrile. The solution is decanted and the precipitate is taken up hot in 2 times 50 cm3 of a dioxane / acetonitrile mixture (50/50 by volume).

Les phases organiques réunies sont filtrées à chaud et diluées par 250 cm3 d'eau distillée et la quantité nécessaire d'une solution aqueuse 4N d'ammoniaque pour ajuster le pH à 7. On filtre le précipité brun formé, le lave par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée, puis par 2 fois 10 cm3 d'éther anesthésique et le sèche. On obtient ainsi 1,87 g de (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 200-201"C. The combined organic phases are filtered hot and diluted with 250 cm3 of distilled water and the necessary quantity of a 4N aqueous solution of ammonia to adjust the pH to 7. The brown precipitate formed is filtered off and washed twice. cm3 of distilled water, then with 2 times 10 cm3 of anesthetic ether and dry it. We thus obtain 1.87 g of (2-pyrazinyl) -5 1,2-dithiole-3-thione, melting at 200-201 ° C.

La (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3 peut être préparée de la manière suivante: The (pyrazinyl-2) -5 dithiol-1,2 one-3 can be prepared as follows:

On chauffe sous agitation à 230"C une solution de 2 g de pyrazine-acrylate de méthyle et de 1 g de soufre dans 10 g de biphényle. Après 1 h, on ajoute encore 1 g de soufre et poursuit le chauffage pendant 20 mn. La solution noire obtenue cristallise par refroidissement, on la reprend par 80 cm3 de chloroforme et traite par 1 g de noir décolorant. Après filtration, on évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure): Le résidu est repris par 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle et la phase liquide est filtrée sur une colonne contenant 100 g d'alumine neutre. On élue avec 2000 cm3 d'oxyde d'isopropyle, puis 800 cm3 d'un mélange d'oxyde d'isopropyle/acétate d'éthyle (70/30 en volumes); après concentration sous pression réduite (30 mm de mercure) du dernier éluat, on obtient 0,42 g de résidu partiellement cristallisé. A solution of 2 g of methyl pyrazine acrylate and 1 g of sulfur in 10 g of biphenyl is heated with stirring at 230 ° C. After 1 h, a further 1 g of sulfur is added and heating is continued for 20 min. The black solution obtained crystallizes on cooling, it is taken up in 80 cm3 of chloroform and treated with 1 g of decolorizing charcoal. After filtration, the solvent is evaporated off under reduced pressure (30 mm of mercury): The residue is taken up in 80 cm3 of dye. isopropyl oxide and the liquid phase is filtered through a column containing 100 g of neutral alumina. Elution is carried out with 2000 cm3 of isopropyl oxide, then 800 cm3 of a mixture of isopropyl oxide / acetate. ethyl (70/30 by volume); after concentration under reduced pressure (30 mm of mercury) of the last eluate, 0.42 g of partially crystallized residue is obtained.

On reprend ce résidu par 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle, sépare le solide par filtration et le lave par 2 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. This residue is taken up in 10 cm3 of isopropyl ether, the solid is separated by filtration and washed with 2 times 10 cm3 of isopropyl ether.

On obtient ainsi 0,18 g de (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant 181"C. 0.18 g of (2-pyrazinyl) -5 dithiol-1,2 one-3, melting point 181 ° C, is thus obtained.

Le pyrazine-acrylate de méhyle peut être préparé de la manière suivante: On chauffe pendant 1 h à 90"C une solution de 10,7 g d'ot-trichlorométhylpyrazinéthanol dans 40 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,83). Après la fin du dégagement gazeux et refroidissement, on verse avec précaution la solution noire ainsi obtenue dans 50 cm3 de méthanol anhydre (la température monte à 600 C en fin d'addition), puis abandonne à 20"C pendant 16 h. Le méthanol est évaporé sous pression réduite (30 mm de mercure) et on reprend le résidu par 100 g de glace et 100 cm3 d'eau distillé. La solution aqueuse est extraite avec 3 fois 150 cm3 de chlorure de méthylène; on réunit les phases organiques, les sèche sur sulfate de magnésium et les concentre à sec sous pression réduite (30 mm de mercure). On obtient ainsi 5,7 g de pyrazine-acrylate de méthyle fondant à 92" C. Après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, le produit fond à 96" C. Mehyl pyrazine acrylate can be prepared as follows: A solution of 10.7 g of α-trichloromethylpyrazinethanol in 40 cm3 of sulfuric acid (d = 1.83) is heated for 1 hour at 90 ° C. After the evolution of gas has ended and cooling, the mixture is carefully poured in. black solution thus obtained in 50 cm3 of anhydrous methanol (the temperature rises to 600 ° C. at the end of the addition), then leaves at 20 ° C. for 16 h. The methanol is evaporated off under reduced pressure (30 mm of mercury) and the residue is taken up in 100 g of ice and 100 cm3 of distilled water. The aqueous solution is extracted with 3 times 150 cm3 of methylene chloride; the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure (30 mm of mercury). 5.7 g of methyl pyrazine acrylate are thus obtained, melting at 92 ° C. After recrystallization from isopropyl ether, the product melts at 96 ° C.

L'z-trichlorométhylpyrazinéthanol peut être préparé selon R.G. Jones et coll., J. Amer. Chem. Soc. , 71, 3539 (1950). -Trichloromethylpyrazinethanol can be prepared according to R.G. Jones et al., J. Amer. Chem. Soc. , 71, 3539 (1950).

Claims

CLAIM Process for preparing a 1,2-dithiole derivative of the general formula:

in which one of the symbols X1, X2 and X3 represents a hydrogen atom and the two others, identical or different, are chosen from hydrogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms and alkyloxy, the size of which is alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, characterized in that the phosphorus pentasulfide is reacted with a pyrazine derivative of general formula:

where Xi, X2 and X3 have the corresponding definitions.

The present invention relates to a process for the preparation of novel 1,2-dithiole derivatives of general formula:

In general formula (I), the symbols X1, X2 and X3, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon or alkyl atoms, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms , At least one of the symbols X1, X2 and X3 representing a hydrogen atom.

According to the present invention, the new products of general formula (I) are obtained by the action of phosphorus pentasulfide on a pyrazine derivative of general formula:

in which X1, X2 and X3 are defined as above.

The reaction is generally carried out in an organic solvent such as toluene, dioxane or 1,2-dimethoxyethane, at a temperature in the region of 100 ° C.

The products of general formula (II) can be obtained by the action of sulfur on a pyrazine derivative of general formula:

in which X1, X2 and X3 are defined as above and R represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl radical.

Generally, the reaction is carried out at a temperature between 230 and 2600 C, working in an organic solvent such as diphenyl.

The pyrazine derivative of general formula (III) can be obtained from a product of general formula:

in which X1, X2 and X3 are defined as above, by dehydration followed by alcoholysis.

Generally, the dehydration is carried out by heating the product of general formula (IV) in concentrated sulfuric acid at a temperature in the region of 100 "C. The alcoholysis is carried out by treating the dehydration product in situ with an alcohol at a temperature. close to 20 "C.

The pyrazine derivative of general formula (IV) can be obtained according to the method described by R. G. Jones et al., J. Amer. Chem. Soc. , 72, 3539 (1950).

The new products prepared by the process according to the present invention can optionally be purified by physical methods such as crystallization or chromatography.

The products of general formula (I) exhibit remarkable chemotherapeutic properties. They are of particular value as anti-bilharzics and they also show anti-amoebic activity. They have, moreover, very low toxicity.

Orally in mice, they are non-toxic at doses close to or greater than 1000 mg / kg. Of very particular interest is the product of general formula (I) for which the symbols Xi, X2 and X3 each represent a hydrogen atom.

Its antibilharzic activity is manifested in mice infected with Schistosoma mansoni at doses of between 500 and 1000 mg / kg / day for 5 days orally and at doses of between 125 and 250 mg / kg / day for 5 days by the oral route. -cutaneous and in monkeys [Maccaca mulatta (var. rhesus)] at doses close to 100 mg / kg / day for 5 days orally and at doses less than or equal to 20 mg / kg / day for 5 days per intramuscular route.

Its antiamoebic activity is manifested on intestinal amebiasis in rats at doses of between 200 and 500 mg / kg / day for 5 days by the oral route and on hepatic amebiasis in hamsters caused by Entamoeba histolytica at doses greater than 250 mg / kg / day for 5 days orally.

The other products of general formula (I) exhibit the same properties to a lesser extent.

The following examples show how the invention can be put into practice.

Example 1.

A mixture of 2 g of (pyrazinyl-2) -5-dithiole-1,2 one-3 and 2.3 g of phosphorus pentasulfide in 35 cm3 of dioxane is heated with stirring for 15 min at 100OC. The red suspension obtained is diluted hot with 35 cm3 of acetonitrile. The solution is decanted and the precipitate is taken up hot in 2 times 50 cm3 of a dioxane / acetonitrile mixture (50/50 by volume).

The combined organic phases are filtered hot and diluted with 250 cm3 of distilled water and the necessary quantity of a 4N aqueous solution of ammonia to adjust the pH to 7. The brown precipitate formed is filtered off and washed twice. cm3 of distilled water, then with 2 times 10 cm3 of anesthetic ether and dry it. We thus obtain 1.87 g of (2-pyrazinyl) -5 1,2-dithiole-3-thione, melting at 200-201 ° C.

The (pyrazinyl-2) -5 dithiol-1,2 one-3 can be prepared as follows:

** CAUTION ** end of field CLMS may contain start of DESC **.