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MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION formée par
A/S Gea Farmaceutisk Fabrik (GEA Ltd. Pharmaceutical
Manufacturing Company) pour : "Procédé de production d'imidazoles et intermédiaires utilisés à cet effet" Priorité d'une demande de brevet en Grande-Bretagne déposée le 8 octobre 1982, sous le nO 28782/82.
Inventeurs : Berge Alhede
Niels Gelting
Herbert Preikschat
Finn Priess Clausen
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"Procédé de production d'imidazoles et intermédiaires utilisés à cet effet"
La présente invention est relative à un nouveau procédé de production de 4-méthyl-5-alkylthiométhylimidazoles.
Dans le brevet britannique nO 1. 533.380, on décrit un procédé permettant d'obtenir des composés, répondant par exemple à la formule suivante :
EMI2.1
dans laquelle Het représente un groupe hétérocyclique, par exemple un groupe imidazole, E représente S ou NCN, et R représente H ou un groupe alkyle inférieur, en fai-
EMI2.2
sant réagir un composé de la formule : Het-CH dans laquelle Het a la définition donnée précédemment et Z est un groupe qui part, avec un mercaptan de la formule :
EMI2.3
dans laquelle RI a la définition donnée précédemment.
Le brevet espagnol n 463. 839 décrit la préparation de cimétidine, à savoir la N-cyano-N'-méthyl-N"-
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EMI3.1
[2-[ par traitement 4-méthyl-5-hydroxyméthylimidazole avec de la thiourée suivi d'une réaction avec de la N-cyano-N'-méthyl-N"- guanidine.
La demande de brevet allemand nO 2. 211. 454 décrit la préparation, par exemple, de cimétidine par réaction de : Het-CH-Q où Q représente un groupe qui part et Het représente un groupe 4-méthyl-5-imidazolyle, avec : pour former : que l'on traite ensuite avec :
EMI3.2
EMI3.3
pour donner, par exemple, de la cimétidine lorsque 2 , CN, R représente un groupe alkyle ou aryle et Z représente S.
Il est connu que les matières de départ, c'est- à-dire les imidazoles substitués, pour ces procédés et d'autres procédés connus ne sont pas faciles à obtenir, le procédé de la présente invention se révélant par conséquent totalement différent pour ce qui est des matières de départ et du processus réactionnel utilisés.
Dans le procédé de la présente invention, la matière de départ est formée d'un composé
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dans laquelle l'un des substituants A et B représente
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NOH et l'autre représente 0 ou NOH. X est un groupe partant approprié, par exemple un halogène ou OZ, où Z représente un atome d'hydrogène ou, par exemple, un groupe acyle ou tosyle, ou bien X représente NR, ou R représente un groupe alkyle ; les matières de départ préférées sont les composés halogénés aisément disponibles, par exemple la l-bromo-3-oximino-2-butanone et la 4-chloro-3-oximino-2-butanone.
On traite le composé I, dans une première étape, avec :
EMI4.1
de préférence sous des conditions à froid en présence d'une base forte, telle que de l'éthylate de sodium, pour donner :
EMI4.2
EMI4.3
1 2 dans laquelle représente un groupe alkylène et représente un groupe alkyle comportant de l'à 4 atomes de carbone.
Les composé (III) sont nouveaux et constituent un autre aspect de l'invention.
Dans une seconde étape, le composé III est cyclisé par traitement avec du formaldéhyde ou un donneur de formaldéhyde, par exemple du paraformaldéhyde, ou avec des mélanges de formaldéhyde et/ou de donneurs de formaldéhyde et d'ammoniac ou de donneurs d'ammoniac, par exemple de l'acétate d'ammonium, ou encore avec des réactifs de la formule :
YN = CH2
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dans laquelle Y représente HO ou, de préférence, un groupe aralkyle, bien que d'autres groupes puissent également être utilisés, pour donner un N-oxyde d'imidazole de la formule IV ou V :
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formules dans lesquelles Y a la définition donné précédemment ou représente H. Lorsque Y représente H, les composés peuvent être formés d'un mélange de deux tautomères, par exemple un N-oxyde et le tautomère N-hydroxy correspondant.
Le composé de la formule IV ou V est ensuite réduit sélectivement, si Y est différent de H ou de OH, pour réduire le groupe Y en H et est finalement désoxygéné pour donner le produit désiré :
EMI5.2
1
EMI5.3
EMI5.4
1 qui, dans l'application préférée de = C2H4 et de 2 Alk = Cl, la cimétidine. La désoxygéna-
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tion peut également avoir lieu avant la réduction.
Les composés de la formule III étaient précédemment inconnus, et puisqu'ils contiennent une multitude de sites réactifs, il est à la fois inattendu et surprenant qu'ils puissent être transformés en N-oxydes d'imidazole dans de bons rendements. Il est particulièrement surprenant que le fragment N-cyanoguanidine puisse subir le traitement avec les réactifs nécessaires à la cyclisation, et de plus suivant Zeitschrift fur Chemie, 10 (1970), 211-215, les N-oxydes. d'imidazole 2-non substitués ne peuvent pas être isolés sous des conditions réactionnelles analogues à celles utilisées dans le cadre de la présente invention.
La réduction sélective des composés IV et V était imprévisible et tout à fait surprenante ; on s'attendait, à priori, à ce que la liaison C-S du type benzylique soit la liaison la plus facilement réduite par des procédés connus.
Il n'était pas non plus prévisible que la désoxygénation des composés IV et V puisse être réalisée, dû au nombre d* autres sites réactifs qui sont ouverts pour une attaque par des réactifs de désoxygénation connus, et dû au fait que leur utilisation conduisait également à des résultats inappropriés. On a constaté, d'une façon surprenante, que les complexes de trialkyla-
EMI6.1
mine-dioxyde de soufre, par exemple (CH) de formamidinosulfinique, donnaient le produit désiré dans un bon rendement ; on se serait attendu à ce que le trioxyde de soufre ou l'acide sulfonique résultant donne des réactions indésirables secondaires, voir Synthesis (1979), 36.
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Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1 (première étape réactionnelle) N-cyano-N'-méthyl-N"- [ [2- (3-oximino-2-oxobuty)- thio] éthyl] guanidine (IIIa).
On ajoute du sodium (11,0 g ; 0,48 mole) à de l'éthanol (250 ml), cette addition étant suivie d'une addition de N-cyano-N'-méthyl-N"- (2-mercaptoéthyl) guanidine (II ; 76,0 g ; 0,48 mole). On ajoute goutte à goutte au mélange ci-dessus à 20 -25 C une solution de 1bromo-3-oximino-2-butanone (86,0 g ; 0, 524 mole) dans de l'éthanol anhydre (250 ml). On laisse le mélange de réaction à 5 C pendant la nuit, on sépare le bromure de sodium précipité par filtration et on évapore à sec le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétonitrile (800 ml) et on agite avec de la silice pendant 30 minutes, on sépare ensuite la silice par filtration et on évapore le filtrat sous vide. Après trituration avec de l'éther, on peut isoler le composé cité en rubrique (99,0 g ; 80%).
Par agitation avec de l'eau et filtration, on obtient un échantillon analytiquement pur.
Point de fusion de 111 -112 C. C9HlSNS028 ; Trouvé (calculé) : C : 41,97 (42,00) ; H : 5, 90 (5, 88) ;
N : 27,08 (27,22) ; S : 12,66 (12,46).
Les spectres IR et H-RMN sont conformes à la structure donnée.
Exemple 2 (première étape réactionnelle) N-cyano-N'-méthyl-N"-[[2- (2-oximino-3-oxobutyl) - thio]éthyl]guanidine (IIIb).
On dissout du sodium (5, 75 g ; 0, 250 mole) dans de l'éthanol (100 ml) et on ajoute le tout à de la N-
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cyano-N'-méthyl-N"- (2-mercaptoéthyl) guanidine (II ; 39,6 g ; 0, 250 mole) dans de l'éthanol (60 ml). La solution résultante est agitée, sous azote, pendant 1 heure et est ensuite ajoutée à une solution de 4-chloro-3- oximino-2-butanone (33,9 g ; 0, 250 mole) dans de l'éthanol (80 ml) pendant une période de 40 minutes à 25 C. La solution résultante est maintenue pendant la nuit à 5 C, et le précipité est isolé par filtration suivie d'un lavage avec de l'éthanol. On agite ce produit avec de l'eau pendant 30 minutes, et on le réisole
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pour donner le composé cité en rubrique (36, 8 g sous la forme de cristaux de couleur beige. Point de fusion de 133 -134 C (décomposition).
CH,-NO-S Trouvé (calculé) : C : 42, 15 (42,00) ; H : 6, 00 (5, 88) ; N : 26,96 (27,22) ; S : 12,20 (12,46). Les spectres IR et H- RMN sont conformes à la structure donnée.
Exemple 3 (seconde étape réactionnelle)
N-cyano-N'-méthyl-N"-[2-[[(1-benzyl-3-oxydo-4- méthylimidazol-5-yl) méthyl] thio] éthyl] guanidine (IVa).
On mélange le composé IIIa (37, 5 g ; 0,262 mole) dans du méthanol (1,0 litre) avec de la N-benzylméthylèneimine (62,0 g ; 0, 521 mole) dans de l'éther de pétrole (1,0 litre), et on chauffe au reflux le mélange pendant 72 heures. La phase méthanolique est isolée, extraite à l'éther de pétrole, et le solvant est évaporé sous vide à 40 C. On agite le résidu semicristallin avec de l'éther, ce qui provoque une nouvelle cristallisation, et on sépare les cristaux par filtration. La liqueurmère est à nouveau concentrée et est encore une fois traitée avec de l'éther, ce qui donne une nouvelle récol-
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te de matière cristalline. Le produit combiné est dissous dans un mélange (1/4) de méthanol et de chloroforme, la solution est agitée avec de la silice, et la silice est séparée par filtration.
On concentre le filtrat sous vide, on agite le résidu avec de l'acétonitrile, on sépare par filtration les cristaux résultants et on les lave avec de l'éther pour donner le composé
EMI9.1
cité en rubrique (66, 0 g Point de fusion de 186 -187 C (décomposition). CHNOS.. (calculé) : C : 56, 56 (56, 95) ; H : 6, 17 (6, 19) ; N : 23, 23 (23, 45) ; S : 8, 78 (8, 95). Les spectres IR,'H-RMN et C-RMN sont conformes à la structure donnée.
Exemple 4 (seconde étape réactionnelle) N-cyano-N'-méthyl-N"- [2- [ [ (l-benzyl-3-ox/ao-4- méthyl imidazol-5-yl) méthyllthioléthyllguanidi- ne (IVa).
On mélange de la N-cyano-N'-méthyl-N"- [ [2- (3- oximino-2-oxobutyl)-thio] éthyl] guanidine (IIIa) (12,9 g ; 50 mmoles) dans du méthanol (60 ml) avec de la N-benzylméthylène-imine (9,0 g ; 75 mmoles) et de l'acide acétique (0,6 g ; 10 mmoles) et on l'agite à 250C pendant 18 heures. Le solvant est évaporé sous vide à 60 C. Le résidu résultant est chaufffé au reflux avec de l'acétone (100 ml) pendant 30 minutes, de telle sorte qu'une cristallisation se produise. Après refroidissement jusqu'à 10 C, on sépare les cristaux par filtration et on les sèche pour donner le composé cité en rubrique (15,2 g ; 85%). Point de fusion de 183 -184 C (décomposition).
Exemple 5 (seconde étape réactionnelle)
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N-cyano-N'-méthyl-N"- méthylimidazol-4-yl) méthyl] [2- [[ (1-benzyl-3-oxydo-5-On mélange le composé IIIb (2,57 g ; 0,010 mole) dans du méthanol (25 ml) avec de la N-benzylméthylèneimine (2,36 g ; 0,020 mole) et on chauffe au reflux sous azote pendant 17 heures. La solution résultante est évaporée à sec sous vide, et le résidu est cristallisé dans de l'acétonitrile pour donner le composé cité en
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rubrique (2, 87 g Point de fusion de 178 -180 C (décomposition). CHNOS Trouvé (calculé) : C : 56, 77 (56, 96) ; H : 6, 20 (6, 19) ; N : 23, 61 (23, 45) ; S : 9, 03 (8, 95). Les spectres IR et sont conformes à la structure donnée.
Exemple 6 (étape de séparation)
N-cyano-N'-méthyl-N"- [2 [ [ (l-oxydo-5-méthylimida- zol-4-yl) méthyl] thio] éthyl] guanidine (IVb).
On met en suspension le composé IVa (35,0 g ; 0,0976 mole) dans de l'ammoniac liquide (700 ml) et on ajoute du sodium (7,2 g ; 0,31 mole), cette addition étant suivie d'une addition de chlorure d'ammonium (16,7 g ; 0,31 mole). On sépare ensuite l'ammoniac par chauffage jusqu'à la température ambiante, on ajoute de l'alcool anhydre (200 ml), on agite le mélange de réaction pendant 30 minutes et on le filtre. On concentre sous vide le filtrat, on lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on sépare par décantation la phase à l'acétate d'éthyle, et on cristallise le résidu résultant dans du méthanol pour donner le composé cité en rubrique (15,3 g ; 58%). Point de fusion de 161 -162 C.
EMI10.3
C-H., (calculé) : 65 (44, 75) ; 10 Ib o (6, 01) ; N : 30, 86 (31, 32) ; S : 12, 02 (11, 95). Les spectres
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IR, H-RMN et C-RMN sont conformes à la structure donnée.
Exemple 7 (étape de séparation)
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N-cyano-N'-méthyl-N"-[2-[[ dazol-5-yl) méthyl] (Vb).
(1-oxydo-4-méthylimi-On dissout le composé IVb (3,59 g ; 10,0 mmoles) dans de l'ammoniac liquide (100 ml), et on ajoute du sodium (0,53 g ; 23 mmoles) en petites portions, cette addition étant suivie d'une addition de chlorure d'ammonium (1,23 g ; 23 mmoles). On sépare l'ammoniac par chauffage jusqu'à la température ambiante, on ajoute du propanol, on agite la suspension formée pendant 30 minutes et on filtre. Le filtrat est ensemencé avec des cristaux de composé Vb et refroidi. La matière cristalline précipitée est séparée par filtration et séchée pour
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donner le composé cité en rubrique (2, 0 g Point de fusion ; (décomposition). Une recristallisation dans du méthanol sec élève le point de fusion jusqu'à 180 -183 C (décomposition). C-H...
10 16 6 (calculé) : C : 44, 62 (44, 75) ; H : 5, 96 (6, 01) ; N : 31, 24 (31, 32) ; S : 11, 98 (11, 95). Les spectres IR et H-RMN sont conformes à la structure donnée.
Exemple 8 (seconde étape réactionnelle-IIIb
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- directe)
EMI11.4
On agite du composé IIIb (2, 57 g mmoles), de l'acétate d'ammonium (1, 15 g 15, 0 mmoles) et du paraformaldéhyde (0, 33 gi mmoles) dans de l'acide acétique 2N (20 ml) pendant 2 heures à 65 C. Une chro- matographie liquide à haute pression indique un rendement de 72% du composé cité en rubrique. On sépare le solvant sous vide, et on ajuste le résidu à pH 8 avec
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de l'hydroxyde de potassium 3N. On sépare le solvant sous vide, et on dissout le résidu dans du chloroformeméthanol (4/1), cette étape étant suivie d'une agitation avec de la silice et d'une filtration.
On évapore le filtrat sous vide, et on cristallise le résidu dans du méthanol pour donner 1, 20 g de composé Vb, H20. La liqueur-mère donne une nouvelle récolte de composé Vb, H20 (0,51 g) par chromatographie sur gel de silice. Le rendement total en composé Vb cristallin, H20 est de
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Hl6N60S, Trouvé (calculé) : C : 41, 70 10 Ib 6 (41, N : : 11, H20 : 6, Une recristallisation dans du méthanol sec élève le point de fusion à 181 -183 C (décomposition).
Le composé est identique à un échantillon témoin (spectroscopie IR et
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Exemple 9 (seconde étape réactionnelle-IIIb--
Vb directe)
On agite le composé IIIb (5,15 g ; 20,0 mmoles), du dihydrogénophosphate d'ammonium (2,30 g ; 20,0 mmoles), de l'hydrogénophosphate d'ammonium (1,32 g ; 10,0 mmoles) et du paraformaldéhyde (0,72 g ; 24 mmoles) dans de l'eau (40 ml) pendant 2 heures à 650C, période au bout de laquelle une analyse par chromatographie liquide à haute pression révèle une teneur de 57% de composé Vb. On ajuste le mélange de réaction à pH 8 avec de l'ammoniac aqueux et on sépare le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (3/1) comme éluant.
La fraction principale provenant de cette chromatographie est cristallisée dans du méthanol pour donner 2,73 g (48%) de Vb, HO.
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Exemple 10 (seconde étape réactionnelle-IIIb Vb directe) Composé Vb On agite le composé IIIb (3, 86 g ; 15, 0 mmoles), de l'acétate d'ammonium (1, 61 g ; 21, 0 mmoles) et du paraformaldéhyde (0, 63 g 21, 0 mmoles) dans de l'acide acétique (40 ml) pendant 10 heures à la température ambiante, on sépare le solvant sous vide, et on chromatographie le résidu sur de la silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (3/1) comme éluant. On cristallise la fraction principale dans du méthanol pour donner le composé Vb, (1, 71 g ; 41%), conforme par les spectres IR et H-RMN à un échantillon témoin.
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Exemple 11 (seconde étape réactionnelle-IIIa--
EMI13.3
IVb) Composé IVb.
On agite du composé IIIa (2, 57 g mmoles), de l'acétate d'ammonium (1, mmoles) et du paraformaldéhyde (0, 33 g mmoles) dans de l'acide acétique 2N (20 ml) pendant 2 heures à 65 C ; période au bout de laquelle une analyse par chromatographie liquide à haute pression révèle une teneur de 40% de IVb.
On sépare le solvant sous vide, et on ajuste le résidu à pH 8 avec de l'hydroxyde de potassium 3N, cet ajustement étant suivi d'une nouvelle évaporation sous vide.
Le résidu résultant est chromatographié sur du gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (3/l) comme éluant. On cristallise la fraction principale dans du méthanol pour donner 0, 68 g (25%) de composé IVb.
Exemple 12 (étape de désoxydation)
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N-cyano-N'-méthyl-N"- méthyl] (cimétidine).
On chauffe du composé IVb (3,00 g ; 11, 2 mmoles) et un complexe formé de triméthylamine-dioxyde de sou-
EMI14.2
fre 2, 7 g ; 22 mmoles) dans du méthanol 3 3 2 (60 ml) à 130 C pendant 5 heures dans un autoclave. Après refroidissement, on concentre le mélange de réaction sous vide. On ajoute de l'eau (6 ml) et du carbonate de potassium (2,0 g ; 14,5 mmoles), ce qui permet l'isolement d'une production presque quantitative de cimétidine brute (2,83 g ; point de fusion de 136 -138 C).
Après recristallisation, le point de fusion est élevé
EMI14.3
jusqu'à 142 -143 C. CHN Trouvé (calculé) : C : 47, 60 (47, 60) ; H : 6, 42 (6, 39) ; N : 32, 94 (33, 31) ; S : 12, 81 (12, 71). Les spectres IR et-H-RMN sont identiques à ceux d'un échantillon témoin.
Exemple 13 (étape de désoxydation)
Cimétidine.
On dissout du composé IVb (121 mg ; 0,45 mmole) dans du diméthylformamide (4,8 ml), on ajoute de l'aci-
EMI14.4
de formamidinosulfinique mg ; 0, 45 2 2 2 l [ (H2N) ; C-SO ;, 49mmole], et on chauffe le mélange à 100 C pendant 1 heure, après quoi on constate qu'il contient 48% de cimétidine par chromatographie liquide à haute pression.
Exemple 14 (étape de désoxydation)
Cimétidine
On dissout du composé IVb (2,00 g ; 7,5 mmoles) dans du 2-éthoxyéthanol (40 ml), on ajoute du sulfinate de triméthylammonium (2,70 g ; 21,9 mmoles) et on chauffe au reflux le mélange pendant 15 minutes. Après cela, une analyse par chromatographie liquide à haute pression
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révèle la présence de 72% de cimétidine, dont 1,30 g, c'est-à-dire 69%, peut être isolé.
Exemple 15 (étape de désoxydation)
Cimétidine.
Le composé Vb est désoxygéné de façon analogue au procédé décrit dans l'Exemple Il pour donner de la cimétidine.
Exemple 16 (désoxydation de V après séparation du groupe benzyle)
EMI15.1
N-cyano-N'-méthyl-N"- imidazol-4-yl) méthyl] (A).
[2- [ [ (1-benzyl-5-méthyl-On chauffe au reflux de la N-cyano-N'-méthyl-N"-[2- E f (l-benzyl-3-oxydo-5-méthyl-imidazol-4-yl) méthyljthioj- éthyljguanidine (V) (7,2 g ; 20 mmoles) avec du triméthylamine-dioxyde de soufre 1, 7M dans de l'éthanol (24 ml) pendant 16 heures. Après refroidissement jusqu'à 0 C, on sépare les cristaux par filtration et on les sèche pour donner le composé cité en rubrique (6,2 g ; 91%).
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Point de fusion de 178 -179 C. C.HNS Trouvé (cal- 17 22 6 culé) : C : 59,53 (59,62) ; H : 6,55 (6,48) ; N : 24i43 (24,54) ; S : 9,41 (9,36). Les spectres H-RMN et C-RMN sont conformes à la structure donnée.
Exemple 17 (désoxydation de IVa avant sépara- tion du groupe benzyle)
N-cyano-N'-méthyl-N"-[2-[[(1-benzyl-4-méthyl imidazol-5-yl) méthyl] thio] éthyl] guanidine (B)
Procédé I.
On chauffe au reflux de la N-cyano-N'-méthyl-N"- [2-[[(1-benzyl-3-oxydo-4-méthyl-imidazol-5-yl)méthyl]thio]éthyl]guanidine (IVa) (17,9 g ; 50 mmoles) avec du triméthylamine-dioxyde de soufre 1, 7M dans de l'étha-
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nol (60 ml) pendant 5 heures. Après refroidissement jusqu'à OOC, les cristaux sont séparés par filtration et séchés pour donner le composé cité en rubrique (14,9 g ; 87%). Point de fusion de 173 -175 C.
EMI16.1
C.HNS. Trouvé (calculé) : C : 59, 81 (59, 62) ; H : 6, 44 17 2 6 (6,48) ; N : 24,83 (24,54) ; S : 9,42 (9,36). Les spectres H-RMN et C-RMN sont conformes à la structure donnée.
Exemple 18 (B) Procédé II.
On dissout du composé IVa (3,58 g ; 10 mmoles) dans du méthanol (50 ml) et on ajoute du palladium (5%) sur carbone (0,36 g). On agite le mélange dans une atmosphère d'hydrogène (1 atmosphère) pendant 3 jours à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à sec, on ajoute de l'acétone (60 ml) au résidu et on chauffe au reflux. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, les cristaux sont séparés par filtration et séchés pour donner le composé cité en rubrique (3,05 g ; 89%). Point de fusion de 172 -175 C.
Exemple 19 (séparation du groupe benzyle)
EMI16.2
N-cyano-N'-méthyl-N"- imidazol- 5-yl) méthyllthioléthyllguanidine (cimétidine).
On met en suspension du composé B (274 g ; 0,80 mole) dans de l'ammoniac liquide (1200 ml). On ajoute du sodium (40,0 g ; 1,74 mole), cette addition étant suivie d'une addition de chlorure d'ammonium (93,1 g ; 1, 74 mole) dissous dans de l'eau (400 ml).
On laisse l'excès d'ammoniac s'évaporer. On filtre la suspension résultante. On sèche le précipité pour donner le composé cité en rubrique (185 g ; 92%). Point de
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fusion de 1380-141oC. Une chromatographie liquide à haute pression indique une pureté de 97%.
Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.
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A / S Gea Farmaceutisk Fabrik (GEA Ltd. Pharmaceutical
Manufacturing Company) for: "Process for the production of imidazoles and intermediates used for this purpose" Priority of a patent application in Great Britain filed on October 8, 1982, under the number 28782/82.
Inventors: Berge Alhede
Niels Gelting
Herbert Preikschat
Finn Priess Clausen
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"Process for the production of imidazoles and intermediates used for this purpose"
The present invention relates to a new process for the production of 4-methyl-5-alkylthiomethylimidazoles.
In British Patent No. 1,533,380, a process is described making it possible to obtain compounds, corresponding for example to the following formula:
EMI2.1
in which Het represents a heterocyclic group, for example an imidazole group, E represents S or NCN, and R represents H or a lower alkyl group, in fact
EMI2.2
being able to react a compound of the formula: Het-CH in which Het has the definition given above and Z is a group which leaves, with a mercaptan of the formula:
EMI2.3
in which RI has the definition given previously.
Spanish Patent No. 463,839 describes the preparation of cimetidine, namely N-cyano-N'-methyl-N "-
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EMI3.1
[2- [by treating 4-methyl-5-hydroxymethylimidazole with thiourea followed by a reaction with N-cyano-N'-methyl-N "- guanidine.
German patent application no. 2 211. 454 describes the preparation, for example, of cimetidine by reaction of: Het-CH-Q where Q represents a leaving group and Het represents a 4-methyl-5-imidazolyl group, with : to form: which we then deal with:
EMI3.2
EMI3.3
to give, for example, cimetidine when 2, CN, R represents an alkyl or aryl group and Z represents S.
It is known that the starting materials, i.e. substituted imidazoles, for these and other known processes are not easy to obtain, the process of the present invention therefore being found to be entirely different for this purpose. which is the starting materials and the reaction process used.
In the process of the present invention, the starting material is formed from a compound
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in which one of the substituents A and B represents
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NOH and the other represents 0 or NOH. X is a suitable leaving group, for example halogen or OZ, where Z represents a hydrogen atom or, for example, an acyl or tosyl group, or X represents NR, or R represents an alkyl group; preferred starting materials are readily available halogenated compounds, for example 1-bromo-3-oximino-2-butanone and 4-chloro-3-oximino-2-butanone.
Compound I is treated, in a first step, with:
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preferably under cold conditions in the presence of a strong base, such as sodium ethylate, to give:
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1 2 in which represents an alkylene group and represents an alkyl group having from to 4 carbon atoms.
The compounds (III) are new and constitute another aspect of the invention.
In a second step, compound III is cyclized by treatment with formaldehyde or a formaldehyde donor, for example paraformaldehyde, or with mixtures of formaldehyde and / or formaldehyde and ammonia donors or ammonia donors, for example ammonium acetate, or also with reagents of the formula:
YN = CH2
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in which Y represents HO or, preferably, an aralkyl group, although other groups can also be used, to give an imidazole N-oxide of formula IV or V:
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formulas in which Y has the definition given above or represents H. When Y represents H, the compounds can be formed from a mixture of two tautomers, for example an N-oxide and the corresponding N-hydroxy tautomer.
The compound of formula IV or V is then selectively reduced, if Y is other than H or OH, to reduce the group Y to H and is finally deoxygenated to give the desired product:
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1
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1 which, in the preferred application of = C2H4 and 2 Alk = Cl, cimetidine. Deoxygenation
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tion can also take place before reduction.
The compounds of formula III were previously unknown, and since they contain a multitude of reactive sites, it is both unexpected and surprising that they can be converted to imidazole N-oxides in good yields. It is particularly surprising that the N-cyanoguanidine fragment can undergo the treatment with the reagents necessary for cyclization, and moreover according to Zeitschrift fur Chemie, 10 (1970), 211-215, the N-oxides. 2-unsubstituted imidazole cannot be isolated under reaction conditions analogous to those used in the context of the present invention.
The selective reduction of compounds IV and V was unpredictable and quite surprising; it was expected, a priori, that the benzyl-type C-S bond was the most easily reduced bond by known methods.
Nor was it foreseeable that the deoxygenation of compounds IV and V could be carried out, due to the number of other reactive sites which are open for attack by known deoxygenation reagents, and due to the fact that their use also led to inappropriate results. It has been found, surprisingly, that the trialkyla-
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sulfur dioxide, for example (CH) of formamidinosulfinic, gave the desired product in good yield; one would have expected that the resulting sulfur trioxide or sulfonic acid would give secondary undesirable reactions, see Synthesis (1979), 36.
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The following examples illustrate the present invention.
Example 1 (first reaction step) N-cyano-N'-methyl-N "- [[2- (3-oximino-2-oxobuty) - thio] ethyl] guanidine (IIIa).
Sodium (11.0 g; 0.48 mole) is added to ethanol (250 ml), this addition being followed by addition of N-cyano-N'-methyl-N "- (2-mercaptoethyl ) guanidine (II; 76.0 g; 0.48 mole) A solution of 1bromo-3-oximino-2-butanone (86.0 g; 0) is added dropwise to the above mixture at 20 -25 C. , 524 mol) in anhydrous ethanol (250 ml). The reaction mixture is left at 5 ° C. overnight, the precipitated sodium bromide is separated by filtration and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. residue in acetonitrile (800 ml) and stirred with silica for 30 minutes, the silica is then filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. After trituration with ether, the cited compound can be isolated in section (99.0 g; 80%).
By stirring with water and filtration, an analytically pure sample is obtained.
Melting point of 111 -112 C. C9HlSNS028; Found (calculated): C: 41.97 (42.00); H: 5.90 (5.88);
N: 27.08 (27.22); S: 12.66 (12.46).
The IR and H-NMR spectra conform to the given structure.
Example 2 (first reaction step) N-cyano-N'-methyl-N "- [[2- (2-oximino-3-oxobutyl) - thio] ethyl] guanidine (IIIb).
Sodium (5.75 g; 0.250 mole) is dissolved in ethanol (100 ml) and added to N-
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cyano-N'-methyl-N "- (2-mercaptoethyl) guanidine (II; 39.6 g; 0.250 mol) in ethanol (60 ml). The resulting solution is stirred, under nitrogen, for 1 hour and is then added to a solution of 4-chloro-3-oximino-2-butanone (33.9 g; 0.250 mole) in ethanol (80 ml) for a period of 40 minutes at 25 C. The resulting solution is kept overnight at 5 ° C., and the precipitate is isolated by filtration followed by washing with ethanol. This product is stirred with water for 30 minutes, and is re-isolated
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to give the compound mentioned in the heading (36.8 g in the form of beige-colored crystals. Melting point of 133 -134 C (decomposition).
CH, -NO-S Found (calculated): C: 42, 15 (42.00); H: 6.00 (5.88); N: 26.96 (27.22); S: 12.20 (12.46). The IR and H-NMR spectra conform to the given structure.
Example 3 (second reaction step)
N-cyano-N'-methyl-N "- [2 - [[((1-benzyl-3-oxydo-4-methylimidazol-5-yl) methyl] thio] ethyl] guanidine (IVa).
Compound IIIa (37.5 g; 0.262 mole) is mixed in methanol (1.0 liter) with N-benzylmethyleneimine (62.0 g; 0.521 mole) in petroleum ether (1, 0 liter), and the mixture is heated to reflux for 72 hours. The methanolic phase is isolated, extracted with petroleum ether, and the solvent is evaporated under vacuum at 40 C. The semi-crystalline residue is stirred with ether, which causes a new crystallization, and the crystals are separated by filtration. . The liqueur is again concentrated and is again treated with ether, which gives a new harvest.
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te of crystalline matter. The combined product is dissolved in a mixture (1/4) of methanol and chloroform, the solution is stirred with silica, and the silica is separated by filtration.
The filtrate is concentrated in vacuo, the residue is stirred with acetonitrile, the resulting crystals are filtered off and washed with ether to give the compound
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cited in section (66.0 g Melting point 186 -187 C (decomposition). CHNOS .. (calculated): C: 56, 56 (56, 95); H: 6, 17 (6, 19); N : 23, 23 (23, 45); S: 8, 78 (8, 95) The IR, 1 H-NMR and C-NMR spectra conform to the given structure.
Example 4 (second reaction step) N-cyano-N'-methyl-N "- [2- [[(1-benzyl-3-ox / ao-4-methyl imidazol-5-yl) methyllthiolethyllguanidine (IVa) .
N-cyano-N'-methyl-N "- [[2- (3-oximino-2-oxobutyl) -thio] ethyl] guanidine (IIIa) (12.9 g; 50 mmol) is mixed in methanol (60 ml) with N-benzylmethyleneimine (9.0 g; 75 mmol) and acetic acid (0.6 g; 10 mmol) and stirred at 250C for 18 hours. evaporated in vacuo at 60 C. The resulting residue is heated under reflux with acetone (100 ml) for 30 minutes, so that crystallization occurs. After cooling to 10 ° C., the crystals are separated by filtration and dried to give the compound mentioned in the heading (15.2 g; 85%), melting point of 183 -184 ° C. (decomposition).
Example 5 (second reaction step)
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N-cyano-N'-methyl-N "- methylimidazol-4-yl) methyl] [2- [[(1-benzyl-3-oxydo-5-Compound IIIb is mixed (2.57 g; 0.010 mol) in methanol (25 ml) with N-benzylmethyleneimine (2.36 g; 0.020 mole) and the mixture is refluxed under nitrogen for 17 hours, the resulting solution is evaporated to dryness under vacuum, and the residue is crystallized from acetonitrile to give the compound cited in
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section (2.87 g Melting point 178-180 C (decomposition). CHNOS Found (calculated): C: 56, 77 (56, 96); H: 6, 20 (6, 19); N: 23, 61 (23, 45); S: 9, 03 (8, 95) The IR and spectra conform to the given structure.
Example 6 (separation step)
N-cyano-N'-methyl-N "- [2 [[((l-oxydo-5-methylimida-zol-4-yl) methyl] thio] ethyl] guanidine (IVb).
The compound IVa (35.0 g; 0.0976 mole) is suspended in liquid ammonia (700 ml) and sodium (7.2 g; 0.31 mole) is added, this addition being followed by '' an addition of ammonium chloride (16.7 g; 0.31 mole). The ammonia is then separated by heating to room temperature, anhydrous alcohol (200 ml) is added, the reaction mixture is stirred for 30 minutes and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo, the residue is washed with ethyl acetate, the phase is separated by decantation with ethyl acetate, and the resulting residue is crystallized from methanol to give the title compound (15.3 g; 58%). Melting point of 161 -162 C.
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C-H., (Calculated): 65 (44, 75); 10 Ib o (6, 01); N: 30.86 (31.32); S: 12, 02 (11, 95). Specters
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IR, H-NMR and C-NMR conform to the given structure.
Example 7 (separation step)
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N-cyano-N'-methyl-N "- [2 - [[dazol-5-yl) methyl] (Vb).
(1-oxydo-4-methylimi-Compound IVb is dissolved (3.59 g; 10.0 mmol) in liquid ammonia (100 ml), and sodium (0.53 g; 23 mmol) is added in small portions, this addition being followed by the addition of ammonium chloride (1.23 g; 23 mmol). The ammonia is separated by heating to room temperature, propanol is added, the suspension is stirred formed for 30 minutes and filtered. The filtrate is seeded with crystals of compound Vb and cooled. The precipitated crystalline material is separated by filtration and dried to
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give the compound mentioned in the heading (2.0 g Melting point; (decomposition). Recrystallization from dry methanol raises the melting point to 180 -183 C (decomposition). C-H ...
10 16 6 (calculated): C: 44, 62 (44, 75); H: 5.66 (6.01); N: 31, 24 (31, 32); S: 11, 98 (11, 95). The IR and H-NMR spectra conform to the given structure.
Example 8 (second reaction step-IIIb
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- direct)
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Stir compound IIIb (2.57 g mmol), ammonium acetate (1.15 g 15.0 mmol) and paraformaldehyde (0.33 g mmol) in 2N acetic acid (20 ml ) for 2 hours at 65 C. A high pressure liquid chromatography indicates a yield of 72% of the compound mentioned in the heading. The solvent is removed in vacuo, and the residue is adjusted to pH 8 with
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3N potassium hydroxide. The solvent is separated in vacuo, and the residue is dissolved in chloroformmethanol (4/1), this step being followed by stirring with silica and filtration.
The filtrate is evaporated in vacuo, and the residue is crystallized from methanol to give 1.20 g of compound Vb, H2O. The mother liquor gives a new crop of compound Vb, H2O (0.51 g) by chromatography on silica gel. The total yield of crystalline compound Vb, H20 is
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Hl6N60S, Found (calculated): C: 41, 70 10 Ib 6 (41, N:: 11, H2O: 6, recrystallization from dry methanol raises the melting point to 181 -183 C (decomposition).
The compound is identical to a control sample (IR spectroscopy and
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Example 9 (second reaction step-IIIb--
Vb direct)
Stir compound IIIb (5.15 g; 20.0 mmol), ammonium dihydrogen phosphate (2.30 g; 20.0 mmol), ammonium hydrogen phosphate (1.32 g; 10.0 mmol) and paraformaldehyde (0.72 g; 24 mmol) in water (40 ml) for 2 hours at 650C, period after which analysis by high pressure liquid chromatography reveals a content of 57% of compound Vb. The reaction mixture is adjusted to pH 8 with aqueous ammonia and the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel with a mixture of chloroform and methanol (3/1) as eluent.
The main fraction from this chromatography is crystallized from methanol to give 2.73 g (48%) of Vb, HO.
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Example 10 (second reaction step-IIIb direct Vb) Compound Vb Compound IIIb (3,86 g; 15.0 mmol), ammonium acetate (1.61 g; 21.0 mmol) and paraformaldehyde (0.63 g 21.0 mmol) in acetic acid (40 ml) for 10 hours at room temperature, the solvent is removed in vacuo, and the residue is chromatographed on silica with a mixture of chloroform and methanol (3/1) as eluent. The main fraction is crystallized from methanol to give the compound Vb, (1.71 g; 41%), conforming by the IR and H-NMR spectra to a control sample.
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Example 11 (second reaction step-IIIa--
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IVb) Compound IVb.
Compound IIIa (2.57 g mmol), ammonium acetate (1.1 mmol) and paraformaldehyde (0.33 g mmol) are stirred in 2N acetic acid (20 ml) for 2 hours. 65 C; period after which an analysis by high pressure liquid chromatography reveals a content of 40% of IVb.
The solvent is removed in vacuo, and the residue is adjusted to pH 8 with 3N potassium hydroxide, this adjustment being followed by further evaporation in vacuo.
The resulting residue is chromatographed on silica gel with a mixture of chloroform and methanol (3 / l) as eluent. The main fraction is crystallized from methanol to give 0.68 g (25%) of compound IVb.
Example 12 (deoxidation step)
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N-cyano-N'-methyl-N "- methyl] (cimetidine).
Compound IVb (3.00 g; 11.2 mmol) and a complex formed of trimethylamine-sodium dioxide are heated.
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fre 2, 7 g; 22 mmol) in methanol 3 3 2 (60 ml) at 130 C for 5 hours in an autoclave. After cooling, the reaction mixture is concentrated in vacuo. Water (6 ml) and potassium carbonate (2.0 g; 14.5 mmol) are added, which allows the isolation of an almost quantitative production of crude cimetidine (2.83 g; fusion of 136 -138 C).
After recrystallization, the melting point is high
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up to 142-143 C. CHN Found (calculated): C: 47, 60 (47, 60); H: 6.42 (6.39); N: 32.94 (33.31); S: 12, 81 (12, 71). The IR and -H-NMR spectra are identical to those of a control sample.
Example 13 (deoxidation step)
Cimetidine.
Compound IVb (121 mg; 0.45 mmol) is dissolved in dimethylformamide (4.8 ml), acid added.
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formamidinosulfinic mg; 0.45 2 2 2 l [(H2N); C-SO;, 49mmole], and the mixture is heated at 100 C for 1 hour, after which it is found that it contains 48% of cimetidine by high pressure liquid chromatography.
Example 14 (deoxidation step)
Cimetidine
Compound IVb (2.00 g; 7.5 mmol) is dissolved in 2-ethoxyethanol (40 ml), trimethylammonium sulfinate (2.70 g; 21.9 mmol) is added and the mixture is heated to reflux. for 15 minutes. After that, analysis by high pressure liquid chromatography
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reveals the presence of 72% of cimetidine, of which 1.30 g, that is to say 69%, can be isolated.
Example 15 (deoxidation step)
Cimetidine.
Compound Vb is deoxygenated in a manner analogous to the process described in Example II to give cimetidine.
Example 16 (deoxidation of V after separation of the benzyl group)
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N-cyano-N'-methyl-N "- imidazol-4-yl) methyl] (A).
[2- [[(1-benzyl-5-methyl-Is heated to reflux of N-cyano-N'-methyl-N "- [2- E f (l-benzyl-3-oxydo-5-methyl- imidazol-4-yl) methyljthioj-ethyljguanidine (V) (7.2 g; 20 mmol) with trimethylamine-sulfur dioxide 1.7 M in ethanol (24 ml) for 16 hours after cooling to 0 C, the crystals are separated by filtration and dried to give the compound mentioned in the heading (6.2 g; 91%).
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Melting point of 178-179 C. C. NHS Found (cal- 17 22 6 culated): C: 59.53 (59.62); H: 6.55 (6.48); N: 24i43 (24.54); S: 9.41 (9.36). The H-NMR and C-NMR spectra conform to the given structure.
Example 17 (deoxidation of IVa before separation of the benzyl group)
N-cyano-N'-methyl-N "- [2 - [[((1-benzyl-4-methyl imidazol-5-yl) methyl] thio] ethyl] guanidine (B)
Method I.
N-cyano-N'-methyl-N "- [2 - [[(1-benzyl-3-oxydo-4-methyl-imidazol-5-yl) methyl] thio] ethyl] guanidine is heated to reflux. IVa) (17.9 g; 50 mmol) with 1.7M trimethylamine-sulfur dioxide in etha-
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nol (60 ml) for 5 hours. After cooling to OOC, the crystals are separated by filtration and dried to give the compound mentioned in the heading (14.9 g; 87%). Melting point of 173 -175 C.
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C.HNS. Found (calculated): C: 59, 81 (59, 62); H: 6.4417.26 (6.48); N: 24.83 (24.54); S: 9.42 (9.36). The H-NMR and C-NMR spectra conform to the given structure.
Example 18 (B) Method II.
Compound IVa (3.58 g; 10 mmol) is dissolved in methanol (50 ml) and palladium (5%) on carbon (0.36 g) is added. The mixture is stirred in a hydrogen atmosphere (1 atmosphere) for 3 days at room temperature. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness, acetone (60 ml) is added to the residue and the mixture is heated to reflux. After cooling to room temperature, the crystals are separated by filtration and dried to give the title compound (3.05 g; 89%). Melting point of 172 -175 C.
Example 19 (separation of the benzyl group)
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N-cyano-N'-methyl-N "- imidazol-5-yl) methyllthiolethyllguanidine (cimetidine).
Compound B (274 g; 0.80 mole) is suspended in liquid ammonia (1200 ml). Sodium (40.0 g; 1.74 mole) is added, this addition being followed by the addition of ammonium chloride (93.1 g; 1.74 mole) dissolved in water (400 ml) .
The excess ammonia is allowed to evaporate. The resulting suspension is filtered. The precipitate is dried to give the title compound (185 g; 92%). Point of
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1380-141oC fusion. High pressure liquid chromatography indicates a purity of 97%.
It should be understood that the present invention is in no way limited to the above embodiments and that many modifications can be made thereto without departing from the scope of this patent.