SE459808B - CHEMICAL COMPOSITION THAT CAN BE USED AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 4-METHYL-5-ALKYLTYOMETHYLIMIDAZOLES - Google Patents
CHEMICAL COMPOSITION THAT CAN BE USED AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 4-METHYL-5-ALKYLTYOMETHYLIMIDAZOLESInfo
- Publication number
- SE459808B SE459808B SE8500176A SE8500176A SE459808B SE 459808 B SE459808 B SE 459808B SE 8500176 A SE8500176 A SE 8500176A SE 8500176 A SE8500176 A SE 8500176A SE 459808 B SE459808 B SE 459808B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- mmol
- mol
- vacuo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
2 459 808 Het-caz-Q där Q är en utbytbar grupp och Het är en 4-metyl-5-imidazolyl- grupp, med HSCHZCHZNHZ till bildning av Het-CHZSCHZCH NH 2 2 som därefter behandlas med 2 . Het-caz-Q where Q is a substitutable group and Het is a 4-methyl-5-imidazolyl group, with HSCH 2 CH 2 NH 2 to form Het-CH 2 SH 2 NH 2 2 which is then treated with 2.
NR 3 gßåg R Z-C \\*NnR1 till bildning av cimetidin, om R1 är cH3, R2 är cm, R3 är är alkyl eller aryl och Z är S.NR 3 gave R 2 -C 2 NnR 1 to give cimetidine, if R 1 is cH 3, R 2 is cm 3, R 3 is alkyl or aryl and Z is S.
Det är välkänt att de substituerade imidazoler som använ- des i dessa och andra kända förfaranden, är svåra att få fram och genom förfarandet enligt SE patentskriften går man där- för fram på ett helt annat sätt, både i f råga om utgângsmate- ria1*och_reaktioner.It is well known that the substituted imidazoles used in these and other known processes are difficult to obtain and the process according to the SE patent specification therefore proceeds in a completely different way, both in terms of starting materials1 * and_reactions. .
Vid förfarandet enligt SE patentskriften användes så- lunda som utgångsmaterial en förening med formeln _CH -C-C-CH -X 3 H U 2 (I) A B där den ena av substituenterna A och B är NOH och den andra är O eller NOK. X är en lämplig, utbytbar grupp, t.ex. en halogenatom eller en grupp OZ, där Z är en väteatom eller t.ex. en acyl- eller-tosylgrupp, eller X är NR3, där Rš är en alkyl- grupp. Föredragna utgângsmaterial är sådana lätt tillgängliga halogenföreningar som t.ex. 1~brom-3-oximino-2-butanon och 4-klor-3-oximino-2-butanon.Thus, in the process according to the SE patent specification, a compound of the formula _CH -C-C-CH -X 3 H U 2 (I) A B is used as starting material, where one of the substituents A and B is NOH and the other is O or NOK. X is a suitable, substitutable group, e.g. a halogen atom or a group OZ, where Z is a hydrogen atom or e.g. an acyl or tosyl group, or X is NR 3, where R 6 is an alkyl group. Preferred starting materials are such readily available halogen compounds as e.g. 1-bromo-3-oximino-2-butanone and 4-chloro-3-oximino-2-butanone.
I ett första reaktionssteg behandlas en förening med formeln I med en förening med formeln ,NcN nsnlkïmu-cfáy g (III Nunlkz 459 808 i vilken Alkl är en alkylengrupp och Alkz är en alkylgrupp med 1-4 C-atomer, företrädesvis i kyla med en stark bas, t.ex. natriumetoxid, till bildning av CN CH3-í-o-CH2-S-Alkl-NH-C4%7N (III) l A B NHAlk2 i vilken A, B, Alkl och Alkz har ovan angivna betydelser.In a first reaction step, a compound of formula I is treated with a compound of the formula, NcN nsnlkïmu-cfáy g (III Nunlkz 459 808 in which Alk1 is an alkylene group and Alkz is an alkyl group having 1-4 C atoms, preferably in cooling with a strong base, eg sodium ethoxide, to form CN CH3-í-o-CH2-S-Alkl-NH-C4% 7N (III) 1 AB NHAlk2 in which A, B, Alkl and Alkz have the meanings given above.
Föreningarna med formeln III är hittills okända före- ningar och utgör sålunda uppfinningen.The compounds of formula III are hitherto unknown compounds and thus constitute the invention.
I ett nästa reaktionssteg ringslutes en förening med formeln III genom behandling med formaldehyd eller en formal- dehyddonator, t.ex. paraformaldehyd, eller blandningar härav, eller med formaldehyd och/eller en formaldehyddonator blan- dad med ammoniak eller en ammoniakdonator, t.ex. ammonium- acetat, eller med ett reagens med formeln YN=CH2 i vilken Y är OH eller företrädesvis aralkyl, även om även andra grupper kan vara lämpliga, till bildning av en imida- zol-Nfoxid med nedanstående formel o +§ ca < | 3 ¿çç9NCN N»'\ _ , cnzscnzcnzuu c\\\\ (iv) Y NHCH3 eller Y . å CH3 <* I NCN N:I:ï ca son cn NH-C45; (v) J 2 2 2 » o ,Nncn3 i vilken Y har samma betydlse som ovan eller väte. 459 soà Om Y är väte kan föreningarna bestå av en blandning av två tautomerer, nämligen en N-oxid och den motsvarande N- hydroxi-tautomeren.In a next reaction step, a compound of formula III is cyclized by treatment with formaldehyde or a formaldehyde donor, e.g. paraformaldehyde, or mixtures thereof, or with formaldehyde and / or a formaldehyde donor mixed with ammonia or an ammonia donor, e.g. ammonium acetate, or with a reagent of the formula YN = CH2 in which Y is OH or preferably aralkyl, although other groups may also be suitable, to form an imidazole N-oxide of the following formula o + § ca <| 3 ¿çç9NCN N »'\ _, cnzscnzcnzuu c \\\\ (iv) Y NHCH3 or Y. å CH3 <* I NCN N: I: ï ca son cn NH-C45; (v) J 2 2 2 »o, Nncn3 in which Y has the same meaning as above or hydrogen. If Y is hydrogen, the compounds may consist of a mixture of two tautomers, namely an N-oxide and the corresponding N-hydroxy tautomer.
Om Y skiljer sig från H eller OH,reduceras föreningen IV eller V selektivt för omvandling av Y-gruppen till väeë och deoxygeneras slutligen till bildning av den slutliga pro- dukten ßq C113 ( 1 If cuzsalkïnn-c” H \ naAlkz NCN företrädesvis cimetidin, där Alk1=C2H4 och Alk2=CH3.If Y differs from H or OH, the compound IV or V is selectively reduced to convert the Y group to veeë and finally deoxygenated to give the final product ßq C113 (1 If cuzsalkïnn-c 'H \ naAlkz NCN preferably cimetidine, where Alk1 = C2H4 and Alk2 = CH3.
Deoxygeneringen kan även äga rum före reduktionen. _ Föreningarna med formeln III är som tidigare nämnts hit- tills okända, och eftersom de innehåller talrika reaktiva posi- tioner är det bâde oväntat och överraskande att de ka das till imidazol-N-oxider i goda utbyten. överraskandeiatt~N- n ombil- Det är i synnerhet oyanoguanidingruppen kan klara behandling- en ned-de för ringslutningen nödvändiga reagenserna och dessutom att enligt zeitscnrift für chemie, lg (1970), 211-215, z-osub- stituerade imidazol-N-oxider icke kan isoleras under reaktions- betingelser som är analoga med de som används vid föreliggande förfarande.The deoxygenation can also take place before the reduction. As previously mentioned, the compounds of formula III are hitherto unknown, and since they contain numerous reactive positions, it is both unexpected and surprising that they are added to imidazole N-oxides in good yields. It is in particular that the oyanoguanide group can withstand the treatment of the reagents necessary for the cyclization and, moreover, that according to the Journal of Chemistry, Ig (1970), 211-215, z-unsubstituted imidazole-N- oxides cannot be isolated under reaction conditions analogous to those used in the present process.
Föreliggande uppfinning avser en n y kemisk förening med formeln III - / Non CrLB-c-c-cuš-s-Alkj-Nn-c / (111) li ll ' A a \ Nunlkz Vidare är den selektiva reduktionen av en förening med formeln IV eller V oförutsägbar och helt överraskande. A priori skulle man vänta sig att den bensyliska C-S-bindningen skulle vara lättast att reducera genom kända metoder.The present invention relates to a novel chemical compound of the formula III - / Non CrLB-cc-cuš-s-Alkj-Nn-c / (111) li ll 'A a \ Nunlkz Furthermore, the selective reduction of a compound of formula IV or V unpredictable and completely surprising. A priori, it would be expected that the benzylic C-S bond would be most easily reduced by known methods.
Det kunde inte heller förutses att deoxygeneringen av föreningarna IV och V kunde ske som angivits på grund av an- talet andra reaktiva positioner, som är öppna för angrepp av 459 808 kända deoxygeneringsmedel, och användningen av dessa leder då också till otillfredsställande resultat. Det var därför över- raskande att man fann att komplex av trialkylamin ogh svavel- dioxid, som t.ex. (CH3)3N+-SO; eller formamidinsulfinsyra, gav den önskade produkten i gott utbyte, eftersom vid reaktio- nen bildad svaveltrioxid eller sulfonsyra kunde förmodas ge oönskade bireaktioner, jfr, Synthesis (1979), 36.Nor could it be foreseen that the deoxygenation of compounds IV and V could take place as indicated due to the number of other reactive positions open to attack by 459,808 known deoxygenating agents, and the use of these then also leads to unsatisfactory results. It was therefore surprising that it was found that complexes of trialkylamine and sulfur dioxide, such as e.g. (CH 3) 3 N + -SO; or formamidine sulfinic acid, gave the desired product in good yield, since the sulfur trioxide or sulfonic acid formed during the reaction could be assumed to give undesired side reactions, cf. Synthesis (1979), 36.
Följande exempel belyser hur de nya föreningarna enligt uppfinningen framställes och deras användning som mellan- produkt för framställning av 4-metyl-5-alkyl-tiometyl- imidazoler.The following examples illustrate how the novel compounds of the invention are prepared and their use as an intermediate for the preparation of 4-methyl-5-alkyl-thiomethyl-imidazoles.
Exempel 1 N-cyano-N'-metyl-N"-([2-(3-oximino-2-oxobutyl)tio]-etyl)- guanidin (IIIa) Naüfinm (11,0 g, 0,48 mol) sattes till etanol (250 ml) efterföljt av N-cyano-N'-mety1-N"-(2-merkaptoetyl)-guanidin (II, 76,0 g, 0,48 mol). Därefter tillsattes droppvis vid -25qC en lösning av 1-brom-3-oximino-2-butanon (86,0 g, 0,524.mol) i vattenfri etanol (250 ml). Reaktionsblandning- en fick stâ.vid 5°C till nästa dag, då den utfällda natrium- bromiden frånfiltrerades och filtratet indunstades till torr- het. Återstoden löstes i acetonitril (800 ml) och omrördes med kiselgel i 30 minuter, varefter kiselgelen frånfiltrera- des'och filtratet indunstades i vakuum. Efter triturering med eter kunde titelföreningen isoleras (99,0 g, 80%). 'Ut- rörning i vatten efterföljd av filtrering gav en analysren produkt med smältpunkten 111-112°c. ' Beräknat för C9H15N5O2S: C 42,00; H 5,88; N 27,22; S 12,46 Funnet : C 41,97; H 5,90; N 27,08; S 12,66 IR- och 1H-NMR-spektra var i överensstämmelse med den angivna strukturen. ' 459 sus Exempel 2 ~ N-cyano-N'-metyl-N"-([2-(2-Gæmünø-3 -oxobutyl)tiq/etyl)- guanidin (IIIb) Natrium (5,75 g 0,250 mol) upplöstes i etanol (100 ml) och man tillsatte N-cyano-N'-metyl-N"-(2 -mermaptoetyl)- guanidin (II, 39,6 g, 0,250 mol) i etanol (60 ml). Den re- sulterande lösningen omrördes under kvävgas i 1 tim, varpå den under loppet av 40 min vid 25°C sattes till en lösning av 4-klor-3-oximino-2-butanon (33,9 g, (80 ml). dag, 0,250 mol) i etanol Den erhållna lösningen fick stå vid 5°C till nästa varpå fällningen frànfiltrerades och tvättades med eta- nol. Produkten omröfdes med vatten i 30 min, och titelföre- ningen isolerades som beigefärgade kristaller (36,8 g, 57 %) med smältpunkten 133-l34°C under sönderdelning.Example 1 N-cyano-N'-methyl-N "- ([2- (3-oximino-2-oxobutyl) thio] ethyl) guanidine (IIIa) Na 2 nm (11.0 g, 0.48 mol) was added to ethanol (250 ml) followed by N-cyano-N'-methyl-N "- (2-mercaptoethyl) -guanidine (II, 76.0 g, 0.48 mol). Then a solution of 1-bromo-3-oximino-2-butanone (86.0 g, 0.524.mol) in anhydrous ethanol (250 ml) was added dropwise at -25 ° C. The reaction mixture was allowed to stand at 5 ° C until the next day, when the precipitated sodium bromide was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was dissolved in acetonitrile (800 ml) and stirred with silica gel for 30 minutes, after which the silica gel was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo. After trituration with ether, the title compound could be isolated (99.0 g, 80%). Stirring in water followed by filtration gave an analyte-pure product, m.p. 111-112 ° C. Calculated for C 9 H 15 N 5 O 2 S: C 42.00; H 5.88; N 27.22; S 12.46 Found: C 41.97; H 5.90; N 27.08; S 12.66 IR and 1 H NMR spectra were consistent with the indicated structure. 459 sus Example 2 ~ N-cyano-N'-methyl-N "- ([2- (2-Gemino-3-oxobutyl) tiq / ethyl) -guanidine (IIIb) Sodium (5.75 g 0.250 mol) was dissolved in ethanol (100 ml) and N-cyano-N'-methyl-N "- (2-mermaptoethyl) guanidine (II, 39.6 g, 0.250 mol) was added in ethanol (60 ml). The resulting solution was stirred under nitrogen for 1 hour, then added to a solution of 4-chloro-3-oximino-2-butanone (33.9 g, (80 ml) over 40 minutes at 25 ° C). day, 0.250 mol) in ethanol. The resulting solution was allowed to stand at 5 ° C until the next, after which the precipitate was filtered off and washed with ethanol. The product was stirred with water for 30 minutes, and the title compound was isolated as beige crystals (36.8 g, 57%), m.p. 133 DEG-134 DEG C. with decomposition.
Beräknatflför C9Hl5N5O2S: C 42,00; H 5,88; N 27,22; S 12,46 C 42,15; H 6,00; N 26,96; S 12,20 spektra,var i överensstämmelse med den Funnet: IR- och lH-NMR- angivna strukturen.Calculated fl for C 9 H 15 N 5 O 2 S: C 42.00; H 5.88; N 27.22; S 12.46 C 42.15; H 6.00; N 26.96; S 12.20 spectra, were consistent with the structure found by the IR: 1 H and 1 H NMR.
Exempel 3 N-cyano-N'-metyl-N"-(2[1l-bensyl-3-oxido-4 -metylimida- zol-5-yl)tiq]etyl)~guanidin (IVa) Föreningen IIIa (67,5 g 0,262 mol) löst i metanol (1000 ml) blandades med N-bensylmetylenimin (62,0 g, 0,521 mol) i petroleumeter (1000 ml), och blandningen kokades un- der återflöde i 72 tim. Metanolfasen isolerades och extrahe- rades med petroleumeter, och lösningsmedlet avdunstades i vakuum vid 40°C. Den halvkristalliniska återstoden omrördes med eter, som framkallade ytterligare kristallisation, och kristallerna frànfiltrerades.Example 3 N-cyano-N'-methyl-N "- (2- [11-benzyl-3-oxido-4-methylimidazol-5-yl) tiq] ethyl) -guanidine (IVa) Compound IIIa (67.5 g (0.262 mol) dissolved in methanol (1000 ml) was mixed with N-benzylmethyleneimine (62.0 g, 0.521 mol) in petroleum ether (1000 ml), and the mixture was refluxed for 72 hours, the methanol phase was isolated and extracted with petroleum ether, and the solvent was evaporated in vacuo at 40 DEG C. The semi-crystalline residue was stirred with ether, which caused further crystallization, and the crystals were filtered off.
Moderluten koncentrerades på nytt och behandlades med eter, vilket gav en ny skörd av kristalliniskt material. Den samlade produkten löstes i en 1: 4-blandning av metanol och kloroform och lösningen omrördes med kiselgel. Den senare frånfiltrerades. Filtratet indrevs 459 808 i vakuum, återstoden omrördes med acetonitril, och de erhâ1l~ na kristallerna frånfiltrerades samt tvättades med eter och gav tišelföreningen under sönderdelning.The mother liquor was concentrated again and treated with ether to give a new crop of crystalline material. The combined product was dissolved in a 1: 4 mixture of methanol and chloroform and the solution was stirred with silica gel. The latter was filtered off. The filtrate was evaporated in vacuo, the residue was stirred with acetonitrile, and the resulting crystals were filtered off and washed with ether to give the title compound with decomposition.
Beräknat för C17H22N6OS: C 56,95; H 6,19; N 23,45; S 8,95 Funnet : C 56,56; H 6,17; N 23,23; S 8,78 IR-, 1H-NMR- och 13 med den angivna strukturen.Calculated for C 17 H 22 N 6 OS: C 56.95; H 6.19; N 23.45; S 8.95 Found: C 56.56; H 6.17; N 23.23; S 8.78 IR, 1 H-NMR and 13 with the indicated structure.
C-NMR-spektra var i överensstämmelse Exempel 4 N~cyano-N'-metyl-N"-(2-[([1-bensyl-3-oxido-4-metyl- imidazol-5-yl]metyl)tio]etyl)-guanidin (IVa) Föreningen IIIa (12,9 g, 50 mmol) i metanol (60 ml) blan- dades med N-bensylmetylenimin (9,0 g, 75 mmol) och ättiksyra (0,6 g, 10.mol) samt omrördes vid 25°C i 18 tim. Lösnings- medlet avdunstades i vakuum vid 60°C. Indrivningsresten ko- kades under återflöde med aceton (100 ml) i 30 min, varvid .utkristallisation ägde rum.. Efter kylning till 10°C frânfil- trerades kristallerna och torkades, varvid titelföreningen ut- vanns i ett utbyte av 15,2 g (85%). Smältpunkt 183-184°C (sönderdelning).C-NMR spectra were consistent with Example 4 N-cyano-N'-methyl-N "- (2 - [([1-benzyl-3-oxido-4-methyl-imidazol-5-yl] methyl) thio] ethyl) -guanidine (IVa) Compound IIIa (12.9 g, 50 mmol) in methanol (60 mL) was mixed with N-benzylmethyleneimine (9.0 g, 75 mmol) and acetic acid (0.6 g, 10. mol) and stirred at 25 ° C for 18 hours The solvent was evaporated in vacuo at 60 ° C. The residue was refluxed with acetone (100 ml) for 30 minutes, whereupon crystallization took place. At 13 ° C, the crystals were filtered off and dried, yielding the title compound in a yield of 15.2 g (85%), m.p. 183-184 ° C (dec.).
Exempel 5 N-cyano~N'-metyl-N"-(2~[(3-bensyl-3-oxido-5-metyl- imidazol-4-yl)tioletyl)-guanidin (Va) Föreningen IIIb (2,S7 g, 0,010 mol) i metanol (25 ml) blandades med N-bensylmetylenimin (2,38 g 0,020 mol) och värm- des under kvävgas till kokning under âterflöde i 17 tim. Den erhållna lösningen indrevs till torrhet i vakuum och återsto- den kristalliserades ur acetonitril och gav titelföreningen (2,87 9, 80%) med smältpunkten 178-180°C under sönderdelning.Example 5 N-Cyano-N'-methyl-N "- (2 - [(3-benzyl-3-oxido-5-methyl-imidazol-4-yl) thioethyl) -guanidine (Va) Compound IIIb (2, S7 g, 0.010 mol) in methanol (25 ml) was mixed with N-benzylmethyleneimine (2.38 g 0.020 mol) and heated under nitrogen to reflux for 17 hours The resulting solution was evaporated to dryness in vacuo and the residue crystallized from acetonitrile to give the title compound (2.87 9, 80%) m.p. 178-180 ° C with decomposition.
Beräknat för c17n22N6os= c 56,95; H 6,59; N 23,45; s 3,95 Funnet : C 56,77; H 6,20; N 23,61; S 9,03 F” IR- och 1H~NHR-spektra överensstämde med den angivna strukturen. 459 808 Exempel 6 N-cyano-N'-metyl-N"-[2-([(1-oxido-5-metyl- yl)-metylltio)etyl]-guanidin (IVb) imidazol-4- Föreningen IVa (35,0 g 0,0976 mol) suspenderades i fly- tande ammoniak (700 ml) och man tillsatte natrium (7,2 g, 0,31 mol) följt av ammoniumklorid (16,7 g, 0,3] mol). Ammo- niaken avlägsnades genom uppvärmning till rumstemperatur, man tillsatte vattenfri etanol (200 ml) och reaktionsblandningen omrördes i 30 min och filtrerades därefter. Filtratet indrevs i vakuum och återstoden tvättades med etylacetat. Etylacetat- fasen fråndekanterades och återstoden kristalliserades ur meta- nol och gav titelföreningen (15,3 161-162°c.Calculated for c17n22N6os = c 56.95; H 6.59; N 23.45; s 3.95 Found: C 56.77; H 6.20; N 23.61; S 9.03 F ”IR and 1H ~ NHR spectra were consistent with the indicated structure. Example 6 N-Cyano-N'-methyl-N "- [2 - ([(1-oxido-5-methyl-yl) -methylthio) ethyl] -guanidine (IVb) imidazole-4-Compound IVa (35 .0 g (0.0976 mol) was suspended in liquid ammonia (700 ml) and sodium (7.2 g, 0.31 mol) was added followed by ammonium chloride (16.7 g, 0.3] mol). The nitrogen was removed by warming to room temperature, anhydrous ethanol (200 ml) was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes and then filtered, the filtrate was evaporated in vacuo and the residue was washed with ethyl acetate, the ethyl acetate phase was decanted off and the residue crystallized from the titanium. (15.3 161-162 ° C.
Beräknat för C g 58%) med smältpunkten ]OH]6N6OS: C44,74; H 6,01; N 31,32; S 11,95 Funnet : C 43,65; H 6,00; N 30,86; S 12,02 IR-, ]H-NMR- och_]3C-NMR-spektra överensstämde med den angivna strukturen.Calculated for C g 58%) with melting point] OH] 6N6OS: C44.74; H 6.01; N 31.32; S 11.95 Found: C 43.65; H 6.00; N 30.86; S 12.02 IR, 1 H-NMR and 13 C-NMR spectra were consistent with the indicated structure.
Exempel 7 N-cyano-N'-metyl-N"-[2-([(1-oxído-4 yl)-metylltio)etyl]-guanidin (Vb) -metylimidazol-5- Föreningen IVb (3,59 g 10,0 mmol) löstes i flytande. ammoniak (100 ml) och natrium (0,53 g, 23 mmol) tillsattes i små portioner följt av ammoniumklorid (1,23 g 23 mmol). Ammo- niaken avlägsnades genom uppvärmning till rumstemperatur, man tillsatte propanol och den bildade suspensionen omrördes i 30 min ,samt filtreradesf Filtratet ympades med kristaller av Vb och kyldes.Example 7 N-Cyano-N'-methyl-N "- [2 - ([(1-oxido-4-yl) -methylthio) ethyl] -guanidine (Vb) -methylimidazole-5-Compound IVb (3.59 g .0 mmol) was dissolved in liquid ammonia (100 ml) and sodium (0.53 g, 23 mmol) was added in small portions followed by ammonium chloride (1.23 g 23 mmol) The ammonia was removed by heating to room temperature, propanol was added and the resulting suspension was stirred for 30 minutes, and filtered. The filtrate was seeded with crystals of Vb and cooled.
Det utseparerade, kristalliniska materialet frânfil- trerades och torkades och gav titelföreningen (2,0 g, 75%) med smältpunhten 176-178°C under sönderdelning.The separated crystalline material was filtered off and dried, yielding the title compound (2.0 g, 75%), m.p. 176-178 ° C with decomposition.
-Omkristallisation ur torr metanol höjde smältpunkten tiIl 180-183OC under sönder- delning. 459 808 9 Beräknat för C1OH16N6OS: C 44,75; H 6,01; N 31,32;,S 11,95 Funnet : C 44,62; H 5,96; N 31,24; S 11,98 IR- och 1H-NMR-spektra överensstämde med den angivna strukturen.Recrystallization from dry methanol raised the melting point to 180 DEG-183 DEG C. with decomposition. Calculated for C 16 H 16 N 6 OS: C 44.75; H 6.01; N 31.32; S 11.95 Found: C 44.62; H 5.96; N 31.24; S 11.98 IR and 1 H NMR spectra were consistent with the indicated structure.
Exempel 8 Direkt ombildning av IIIb till Vb Förening IIIb (2,57 g 10,0 mmol), ammoniumacetat (1,15 g, ,0 mmol) och paraformaldehyd (0,33 g, 11,0 mmol) i 2N ättik- syra (20 ml) omröraes 1 2 tim vid s5°c. aPLc (nögtrycksvätske- kromatografi) antydde ett utbyte av 72% av Vb. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden inställdes på pH-värdet 8 med 3N kaliumhydroxid. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden löstes i en blandning av kloroform och meta- nol (4:1), varefter följde omrörning med kiselgel och filtre- ring. Filtratet indrevs i vakuum och återstoden kristallisera- des ur metanol samt gav 1,20 g av monohydratet av Vb. Moder- luten gav en ytterligare skörd av Vb, H20 (0,51 g) genom kroma- tografi på silikagel. Det totala utbytet av Vb, H20 var 60%.Example 8 Direct conversion of IIIb to Vb Compound IIIb (2.57 g 10.0 mmol), ammonium acetate (1.15 g, .0 mmol) and paraformaldehyde (0.33 g, 11.0 mmol) in 2N acetic acid (20 ml) is stirred for 2 hours at 5 ° C. aPLc (low pressure liquid chromatography) indicated a yield of 72% of Vb. The solvent was removed in vacuo and the residue was adjusted to pH 8 with 3N potassium hydroxide. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in a mixture of chloroform and methanol (4: 1), followed by stirring with silica gel and filtration. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue was crystallized from methanol to give 1.20 g of the monohydrate of Vb. The mother liquor gave a further yield of Vb, H 2 O (0.51 g) by chromatography on silica gel. The total yield of Vb, H 2 O was 60%.
Beräknat för CIOHIGNGOS, H20: C 41,94; H 6,34; N 29,35; s 11,20; H20 6,29 Punnet " = c 41,70; H 6,19; N 29,42; s 11,25; H20 6,33 Omkristallisation ur torr etanol ökade smältpunkten till 181-183OC under sönderdelning.Calculated for C10HIGNGOS, H2 O: C 41.94; H 6.34; N 29.35; s 11.20; H 2 O 6.29 Punnet "= c 41.70; H 6.19; N 29.42; s 11.25; H 2 O 6.33 Recrystallization from dry ethanol increased the melting point to 181-183 ° C with decomposition.
Föreningen var identisk med ett autentiskt prov (IR- och TH-NMR-spektroskopi).The compound was identical to an authentic sample (IR and TH-NMR spectroscopy).
Exempel 9 Direkt ombildning av Iixb till vb Föreningen IIIb (5,15 g 20,0 mmol), ammoniumdivätefosfat (2,30 g 20,0 mmol), ammoniumvätefosfat (1,32 g, 10,0 mmol) och paraformaldehyd (0,72 g 24 mmol) i vatten (40 ml) omrördes 2 tim vid'65°C, varpå en HPLC-analys indikerade ett innehåll av 57% av föreningen Vb. Reaktionsblandningen inställdes på pH- värdet 8 med ammoniakvatten och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Aterstoden kromatograferades på silikagel med kloro- form-metanol (3:1) som eluant. Huvudfraktionen härifrån kris- Gn&iLncunáuI'ur mnhnnul øuh nav l.?ä u lila! av vb» flfißß 0 - 3 10 459 808 Exempel 10 Direkt ombildning av IIIb till vb Föreningen Iiib (3,ás 9 15,0 mmol), g, 21,0 mmol) och paraformaldehyd (O,63 g syra (40 ml) omrördes i 10 tim vid rumste anmmniumacetat (1,61 , 21,0 mmol) i ättik- mperatur. Lösnings- medlet avlägsnades_i vakuum och återstoden kromatograferades på kiselsyragel med kloroform-metanol(3:1) som eluent. 'Huvud- fraktionen kristalliserades ur metanol och gav Vb, H O (1,71 g, 41%), som vid IR- och 1H-NHR-spektroskopi kunde visas vara identisk med_ett autentiskt prov Exempel 11 Direkt ombildning av IIIa till Ivb Föreningen IIIa (2,57 g 10,0 mmolL, ammoniumacetat (J,J5 g, 11,0 mmol) och paraformaldehyd (0,33 g, syra (20 mi) omrördes i 2 tim vid es°c, va indikerade ett innehåll av 40% Ivb. des i vakuum och återstoden inställde hydroxid 11 mmol) i 2N ättik- rpâ en HPLC-analys Lösningsmedlet avlägsna- s på pH 8 med 3N kalium- , varpå indunstning i vakuum ägde rum på nytt, Åter- stoden kromatodraferades på kiselsyragel med kloroform -meta- nol (3í1) som eluent.Example 9 Direct conversion of Iixb to vb Compound IIIb (5.15 g 20.0 mmol), ammonium dihydrogen phosphate (2.30 g 20.0 mmol), ammonium hydrogen phosphate (1.32 g, 10.0 mmol) and paraformaldehyde (0, 72 g (24 mmol) in water (40 ml) were stirred for 2 hours at 65 ° C, whereupon an HPLC analysis indicated a content of 57% of compound Vb. The reaction mixture was adjusted to pH 8 with ammonia water and the solvent was removed in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel with chloroform-methanol (3: 1) as eluant. The main fraction from here kris- Gn & iLncunáuI'ur mnhnnul øuh nav l.?ä u lila! of vb »flfi ßß 0 - 3 10 459 808 Example 10 Direct conversion of IIIb to vb The solvent was removed in vacuo for 10 hours at room temperature of ammonium acetate (1.61, 21.0 mmol) in vacuo, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel with chloroform-methanol (3: 1) as eluent. methanol to give Vb, HO (1.71 g, 41%), which on IR and 1H NHR spectroscopy could be shown to be identical to an authentic sample Example 11 Direct conversion of IIIa to Ivb Compound IIIa (2.57 g 0 mmolL, ammonium acetate (J, J5 g, 11.0 mmol) and paraformaldehyde (0.33 g, acid (20 ml) were stirred for 2 h at es ° C, indicating a content of 40% Ivb. Des in vacuo and the residue adjusted hydroxide 11 mmol) in 2N acetic acid on an HPLC analysis The solvent was removed at pH 8 with 3N potassium, then evaporation in vacuo took place again. The residue was chromatographed on silica gel with claw roform -methanol- (3í1) as eluent.
Huvudfraktionen kristalliserades ur metanol och gav 0,68 g (25%) av Ivb.The main fraction was crystallized from methanol to give 0.68 g (25%) of Ivb.
Exempel 12 N-cyano-N'-metyl-N"-(2-[(4-metylimidazol-5-yl)metyl)- tioletyl)-guanidin (Cimêtidin) Föreningen IVb (3,00 g 11,2 mmol) och trimetylaminsvavel- aioxid ((cH3)3n+-s_š, 2,7 9,22 mmol) i metano des i en autokiav till 13o°c i 5 tim. reaktionsblandningen i vakuum. och kaliumkarbonat (2,0 g 14,5 1 (60 ml) uppvärm- Efter avkylning indrevs Man tillsatte vatten (6 ml) _ mmol), varvid ett nästan kvan- titativt utbyte av rått cimetidin kunde isoleras (2,83 g, smäitpunkt 13e413s°c). ten till 142-143°c.Example 12 N-cyano-N'-methyl-N "- (2 - [(4-methylimidazol-5-yl) methyl) thioethyl) -guanidine (Cimetidine) Compound IVb (3.00 g 11.2 mmol) and trimethylamine sulfur dioxide ((cH3) 3n + -s_š, 2.7 9.22 mmol) in methano des in an autoclave at 130 ° C for 5 hours the reaction mixture in vacuo and potassium carbonate (2.0 g 14.5 l (60 ml After cooling, water was recovered (6 ml) (mmol) was added, whereby an almost quantitative yield of crude cimetidine could be isolated (2.83 g, melting point 13e413s ° c) to 142-143 ° c.
Beräknat för C Vid omkristallisation höjdes smältpunk- ;6N6s= c 47,so; H 6,39; N 33,31; s 12,11 : 'C 47,60; H 6,42; N 32,94; S 12,81 spektra är identiska med de för ett auten- Funnet _ IR- och 1NMR- tiskt prov. 11 459 808 Exempel 13 7 Cimetidin Föreningen IVb (121 mg, 0,45 mmol) lößtes i dimetyl- formamid (4,8 ml), man tillsatte formamidinsulfinsyra ((H2N)E- C'SOš, 49 mg, 0,45 mmol) och blandningen uppvärmdes till 100°C i en tim, varpå den~genom HPLC kunde visas innehålla 48% cimetidin.Calculated for C Upon recrystallization, the melting point was increased; 6N6s = c 47, so; H 6.39; N 33.31; s 12.11: C 47.60; H 6.42; N 32.94; S 12.81 spectra are identical to those for an authentic found IR and 1NMR sample. Example 13 Cimetidine Compound IVb (121 mg, 0.45 mmol) was dissolved in dimethylformamide (4.8 mL), formamidine sulfinic acid ((H2N) E-C'SO6, 49 mg, 0.45 mmol was added ) and the mixture was heated to 100 ° C for one hour, after which it could be shown by HPLC to contain 48% cimetidine.
Exempel 14 Cimetidin Föreningen IVb (2,00 g 7,5 mmol) löstes i 2-et-oxi~ etanol (40 ml), trimetylammoniumsulfinat tillsattes (2,7O g, 21,9 mmol) och blandningen upphettades under återflöde i 15 min. Analys med HPLC indikerade därefter närvaron av 72% cimetidin, av vilket 1,30 g (69%) kunde isoleras.Example 14 Cimetidine Compound IVb (2.00 g 7.5 mmol) was dissolved in 2-ethoxyethanol (40 ml), trimethylammonium sulfinate was added (2.70 g, 21.9 mmol) and the mixture was heated under reflux for 15 minutes. . Analysis by HPLC then indicated the presence of 72% cimetidine, of which 1.30 g (69%) could be isolated.
Exempel 15 Cimetidin Pâ det i exempel 11 beskrivna sättet kunde föreningen Vb deogygeneras till cimetidin.Example 15 Cimetidine In the manner described in Example 11, the compound Vb could be deogygenated to cimetidine.
Exempel 16 Deoxidering av förening V för avlägsnande av bensyl- gruppen N-cyano-N'-metyl-N"-(2-[([1-bensyl-5-metylimidazol-4- yl]-metyl)tioletyl)-guanidin (A) Förening Va (7,2 g 20 mmol) kokades under återflöde i 16 tim med 1,7 M trimetylamin-svaveldioxid i etanol (24 ml).Example 16 Deoxidation of Compound V to remove the benzyl group N-cyano-N'-methyl-N "- (2 - [([1-benzyl-5-methylimidazol-4-yl] -methyl) thioethyl) -guanidine ( A) Compound Va (7.2 g 20 mmol) was refluxed for 16 hours with 1.7 M trimethylamine sulfur dioxide in ethanol (24 ml).
Efter kylning till 0°C frånfiltrerades utseparerade kristal- ler och torkades till titelföreningen (6,2g, 91%) med smält- punkten 178-179OC.After cooling to 0 ° C, separated crystals were filtered off and dried to give the title compound (6.2 g, 91%), m.p. 178-179 ° C.
Beränkat för C]7H22N6S: C 59,62; H 6,48; N 24,54; S 9,36 Funnet : C 59,53; H 6,55; N 24,43; S 9,41 1 13 H=NMR- och C~NMR-spektra motsvarar den angivna struk- turen. 459 aus W 12 Exempel 17 Deoxidering av förening Iva för avlägsnande av bensylgruppen N-cyano-N'-metyl-N"-[2-([(1-bensyl-4-metylimidazol-5- yl)-metyl]tio)etyl]-guanidin (B). Metod I. .c Förening IVa (ï7,9 9, S0 mmol) kokades under återflöde i 5 tim med 1,7 M trimetylaminsvaveldioxid i etanol (60 ml).Calculated for C 17 H 22 N 6 S: C 59.62; H 6.48; N 24.54; S 9.36 Found: C 59.53; H 6.55; N 24.43; S 9.41 1 13 H = NMR and C 1 NMR spectra correspond to the indicated structure. Example 17 Deoxidation of Compound Iva to remove the benzyl group N-cyano-N'-methyl-N "- [2 - ([(1-benzyl-4-methylimidazol-5-yl) -methyl] thio) ethyl ] -guanidine (B) Method I.c Compound IVa (7.9.9, SO mmol) was refluxed for 5 hours with 1.7 M trimethylamine sulfur dioxide in ethanol (60 ml).
Efter avkylning till 0°C frånfiltrerades utseparerade kristal- ler och torkades till titelföreningen (14,9 g, punkten 173-175°C.After cooling to 0 ° C, separated crystals were filtered off and dried to give the title compound (14.9 g, 173-175 ° C).
Beräknat för C 87%) med smält- 17H22N6S: C 59,62; H 6,48; N 24,54; S 9,36 Funnet : C 59,81; H 6,44; N 24,83; S 9,42 1H-NMR- och 13C-NMR-spaktra motsvarar den angivna struk- turen.Calculated for C 87%) with mp 17H 22 N 6 S: C 59.62; H 6.48; N 24.54; S 9.36 Found: C 59.81; H 6.44; N 24.83; S 9.42 1 H-NMR and 13 C-NMR spectra correspond to the indicated structure.
Exempel 18 (B) Metod II Förening IVa (3,58 g, 10 mmol) löstes i metanol (50 ml) och sæspallaaium på kol tillsattes (a,3s 91. rördes vid rumstemperatur i 3 dagar under en v Därefter frånfiltrerades katalysatorn. till torrhet; Blandningen om- ätgasatmosfär.Example 18 (B) Method II Compound IVa (3.58 g, 10 mmol) was dissolved in methanol (50 ml) and carbon monoxide was added (a, 3s 91. was stirred at room temperature for 3 days for one week. Then the catalyst was filtered off. dryness; The mixture is a re-gas atmosphere.
Filtratet indunstades till indunstningsresten sattes aceton (60 ml) och kokning under återflöde ägde rum. rumstemperatur frånfiltrerades utsepare torkades till förening B (3,05 g 89%) m Efter kylning till rade kristaller och ed smäitpunkten 172-17s°c Exempel 19 N-cyano-N'-metyl+N"-[2([(4fmetylimidazol+5-yl)«metyl]+ tio)-etyllfguanidïn (cimetidin) ' Förening B (274 g, 0,80 moll suspenderades i flytande ammoniak (1200 mll. Natrium (40,0 g, 1,74 mol) tillsattes följt av ammoniumklorid (93,1 g, 1,74 mol) löst i vatten (400 ml). överskott av ammoniak fick förånga. Den erhållna suspen- sionen filtrerades. Fällningen torkades till titelföreningen (185 g, 92%) med smältpunkten 138*141°C. FPLC indikerade en renhet av 97%.The filtrate was evaporated to the residue, acetone (60 ml) was added and refluxing was carried out. room temperature was filtered off, desiccator was dried to compound B (3.05 g 89%) m After cooling to red crystals and at the melting point 172-17 ° C Example 19 N-cyano-N'-methyl + N "- [2 ([(4-methylimidazole + 5-yl) (methyl] + thio) -ethyl] guanidine (cimetidine) Compound B (274 g, 0.80 mol) was suspended in liquid ammonia (1200 ml. Sodium (40.0 g, 1.74 mol) was added followed by ammonium chloride (93.1 g, 1.74 mol) dissolved in water (400 ml), excess ammonia was evaporated, the resulting suspension was filtered and the precipitate was dried to give the title compound (185 g, 92%), m.p. 138 DEG-141 DEG. FPLC indicated a purity of 97%.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8228782 | 1982-10-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8500176D0 SE8500176D0 (en) | 1985-01-15 |
SE8500176L SE8500176L (en) | 1985-01-15 |
SE459808B true SE459808B (en) | 1989-08-07 |
Family
ID=10533472
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8305508A SE449746B (en) | 1982-10-08 | 1983-10-06 | PROCEDURE FOR PREPARING 4-METHYL-5-ALKYL-THIOIMIDAZOLES |
SE8500176A SE459808B (en) | 1982-10-08 | 1985-01-15 | CHEMICAL COMPOSITION THAT CAN BE USED AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 4-METHYL-5-ALKYLTYOMETHYLIMIDAZOLES |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8305508A SE449746B (en) | 1982-10-08 | 1983-10-06 | PROCEDURE FOR PREPARING 4-METHYL-5-ALKYL-THIOIMIDAZOLES |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (3) | JPS5988472A (en) |
AU (1) | AU560031B2 (en) |
BE (1) | BE897952A (en) |
CA (1) | CA1199030A (en) |
CH (2) | CH660483A5 (en) |
DE (1) | DE3336225A1 (en) |
DK (1) | DK159309C (en) |
FI (1) | FI79301C (en) |
FR (1) | FR2534256B1 (en) |
GB (1) | GB2129793B (en) |
IE (1) | IE55946B1 (en) |
NL (1) | NL191181C (en) |
NO (1) | NO162018C (en) |
NZ (1) | NZ205652A (en) |
PT (1) | PT77468B (en) |
SE (2) | SE449746B (en) |
ZA (1) | ZA837237B (en) |
ZW (1) | ZW21383A1 (en) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
JPH0623179B2 (en) * | 1986-09-01 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | Cyanoguanidine derivative and method for producing the same |
JPH0629234B2 (en) * | 1986-12-26 | 1994-04-20 | 三井石油化学工業株式会社 | α-acyloxyketone derivative |
JPH0623181B2 (en) * | 1987-02-17 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | Cyanoguanidine derivative and method for producing the same |
JPH0623180B2 (en) * | 1987-02-17 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | Cyanoguanidine derivative and method for producing the same |
JPS63208566A (en) * | 1987-02-23 | 1988-08-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Production of guanidine derivative |
JPS63208565A (en) * | 1987-02-23 | 1988-08-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Production of guanidine derivative |
JP3006356U (en) * | 1994-04-12 | 1995-01-24 | 株式会社フコク | Torsional vibration absorber |
CN115745893A (en) * | 2022-11-16 | 2023-03-07 | 西安近代化学研究所 | Method for synthesizing 2-cyano-5-aryl-1H-imidazole compound |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
-
1983
- 1983-09-19 IE IE2198/83A patent/IE55946B1/en unknown
- 1983-09-20 NZ NZ205652A patent/NZ205652A/en unknown
- 1983-09-28 ZA ZA837237A patent/ZA837237B/en unknown
- 1983-09-30 NL NL8303351A patent/NL191181C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 DK DK451883A patent/DK159309C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 ZW ZW213/83A patent/ZW21383A1/en unknown
- 1983-10-05 DE DE19833336225 patent/DE3336225A1/en active Granted
- 1983-10-06 SE SE8305508A patent/SE449746B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-06 JP JP58186070A patent/JPS5988472A/en active Granted
- 1983-10-06 FR FR8315903A patent/FR2534256B1/fr not_active Expired
- 1983-10-06 GB GB08326767A patent/GB2129793B/en not_active Expired
- 1983-10-07 FI FI833648A patent/FI79301C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 CA CA000438623A patent/CA1199030A/en not_active Expired
- 1983-10-07 PT PT77468A patent/PT77468B/en unknown
- 1983-10-07 BE BE0/211673A patent/BE897952A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 AU AU19956/83A patent/AU560031B2/en not_active Ceased
- 1983-10-07 NO NO833664A patent/NO162018C/en unknown
- 1983-12-15 CH CH2014/86A patent/CH660483A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 CH CH6694/83A patent/CH659650A5/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-15 SE SE8500176A patent/SE459808B/en not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-14 JP JP61272756A patent/JPS62161767A/en active Pending
- 1986-11-14 JP JP61272755A patent/JPS62161766A/en active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS207790B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazole | |
Sugimoto et al. | Activation of dithiocarbamate by 2-halothiazolium salts | |
SE459808B (en) | CHEMICAL COMPOSITION THAT CAN BE USED AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 4-METHYL-5-ALKYLTYOMETHYLIMIDAZOLES | |
EP0649843B1 (en) | Thiazoline derivative | |
JPH01172378A (en) | Novel 2-guanidine-thiazole compound, its production and use thereof as intermediate of phamotidine method | |
IE48532B1 (en) | Process for preparing h2-receptor antagonist cimetidine | |
US3983134A (en) | Ureylenethiophanes and their related compounds, and production thereof | |
GB2108117A (en) | A new crystal modification of cimetidine and processes for its preparation and use | |
CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
US2945047A (en) | Thiosemicarbazides | |
SU1222196A3 (en) | Method of producing derivatives of 2-aminomethyl-5-thiomethylfuran | |
HU188074B (en) | Process for the preparation of cimetidin | |
US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
Dimsdale | The synthesis of 3‐and 5‐amino‐1, 2, 4‐oxadiazoles. A caveat | |
US3275649A (en) | Process for the preparation of | |
EP0500952A1 (en) | Process for producing nitrogenous heterocycle | |
HU195782B (en) | Process for production of n-cyan-n'-methil-n''-/2///-5-methil-1h-imidasole-4-il/-methil/-tio/-ethil/-guanidine | |
CS203037B2 (en) | Method of producing n-cyan-n'-methyl-n''-/2-/ methyl-5-imidazolyl/methylthio/ethyl/guanidine | |
SE449747B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING N- / 2 - // 5 - / (DIMETHYLAMINO) METHYL / -2-FURANYLMETHYL / -TIO / ETHYL / N'-METHYL-2-NITRO-1,1-ETHENYAMINE (RANITIDINE) | |
Berges et al. | 4, 5‐Dihydro‐5‐thioxo‐] H‐tetrazoie‐l‐alkanoic and alkanesulfonic acids and their amide derivatives | |
US5112996A (en) | Method for alkylating guanidino groups | |
US4065465A (en) | Process for the preparation of substituted trichloroacetamidine derivatives | |
NZ218113A (en) | Guanidine derivatives | |
HU190449B (en) | Process for production of derivatives of acetid acid substituated by phosphorus | |
KR950002841B1 (en) | Process for the preparation of phenyl-guanidine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8500176-6 Effective date: 19920510 Format of ref document f/p: F |