BE533997A

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Info

Publication number: BE533997A
Authority: BE

Description


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   La présente invention se rapporte à des perfectionnements à la préparation de composés d'ammonium quaternaires et à leurs amines tertiaires correspondantes. 



   Les composés d'ammonium quaternaires ayant la formule générale (I) et leurs amines tertiaires correspondantes possèdent des propriétés spasmolytiques utiles. 
 EMI1.1 
 



  Dans cette formule, R1 et R2 sont identiques ou différents et sont des   groupes alkyles comptant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien le groupe NRIR est un anneau pipéridino ou pyrrolidino R est un groupe alkyle   comptant de 1 à 3 atomes de carbone et X est un anion. 



   Le brevet belge   ne.482.556   décrit la préparation de composés d'ammonium quaternaires correspondant à la formule générale (I) en traitant l'amine tertiaire correspondante par un agent de quaternisa- tion R3X. 



   On a trouvé à présent que les composés d'ammonium quaternai- res de la formule générale (I) et leurs amines tertiaires correspon- dantes peuvent être préparés en faisant'réagir un carbinql de la for- mule générale   (il).   
 EMI1.2 
 avec, suivant le cas, une amine tertiaire ou secondaire de la formule générale RIR2R4N (où R1 et R2 sont pris dans le même sens que plus haut, R4 est un groupe alkyle comptant de 1 à 3 atomes de carbone ou de l'hy- drogène et Y est un halogène, par exemple du chlore ou du brome). 



   Les carbinols de la formule générale (II) peuvent être pré- parés en soumettant une cétone de la formule générale C6H5COCH2CH2Y à une réaction avec un réactif cyclohexliqe de   Grignard   C6H1MgY (où Y est pris dans le même sens que plus haut), puis en hydro-lysant le produit de réaction. 

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   La présente invention comprend donc la préparation de com- posés d'ammonium quaternaires de la formule générale (I) et leurs amines tertiaires correspondantes dans laquelle on fait réagir un   carbinol de la formule générale (II) avec, suivant de cas, une amine tertiaire ou secondaire de la formule générale R R R4N où RI, R2 et R sont pris dans le sens indiqué plus haut.   



   L'invention comprend également le nouveau composé de la formule (II) utile comme produit intermédiaire dans la préparation de composés d'ammonium quaternaires de valeur. 



   L'invention sera décrite avec référence aux dessins annexés où toutes les températures sont données en degrés Centigrade. 



  EXEMPLE 1.- 
 EMI2.1 
 Préparation du l-cyclohexyl-l-phényl-3-chloropropan-l-ol 
On ajoute lentement 42,5 g de chlorure de cyclohexyle dans   225 cm3 d'éther déshydraté au sodium à un3 mélange chauffé à reflux de 13 g de tournures de magnésium, 75 cm d'éther, 16,5 g de chlorure   de   cyclohexyle   et un cristal d'iode. Lorsque la réaction est achevée, on refroidit la solution de chlorure de   c clohexyl-magnésium   ainsi obtenue à -40 C on ajoute alors lentement une solution de 25 g de bêta- chloropropiophénone dans 100 cm3 d'éther déshydraté au sodium en re- froidissant pour maintenir la température à   40*Ce   Lorsque l'addition est achevée, le mélange est maintenu à 40  pendant 2 heures, puis versé sur un mélange de 200 g de glace et de 52 g de chlorure d'am- monium.

   La couche d'éther est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium anhydre, et l'éther est chassé par évaporation dans le vide à la température ordinaire. Il reste 36 g d'un liquide jaune pale, contenant le chloropropanol. On ne purifie pas ce produit, mais on l'utilise tel quel pour la phase suivante. 
 EMI2.2 
 



  Préparation du chlorhydrate de l-cyclohexyl-l-phényl-3-   pyrrolidinopropan-1-ol   
On chauffe à reflux pendant 6 heures, 8,5 g de 1-cyclohexyl-   l-phényl-3-chloropropan-l-ol   brut, 5,93 g de pyrrolidine et 100 cm3 de benzène. Après refroidissement, on lave le mélange à l'eau et on évapore la couche de benzène jusqu'à siccité daps le vide dans un bainmarie. Le résidu est dissous dans l'éther et rendu acide au rouge Congo par de l'acide chlorhydrique en solution alcoolique. La partie solide est séparéq par filtration et lavée à l'acétone ce qui donne 2,1 g du chlorhydrate de pyrrolidino-propanol fondant à 220-222 , On obtient une autre petite quantité de ce composé à partir des liqueurs mères. 



  EXEMPLE 2.- #'#####'#"# 
 EMI2.3 
 Préparation du chlurure de N-méthyl-3-crclohexyl-3-phényl-   3-hydroxy-propyl-pyrrolidinium   On chauffe à reflux pendant 8 heures, 8,5 g de 1-cyclohexyl- 
 EMI2.4 
 I-phényl-3-chloropropan-l-ol brut, 10,7 g de N-méthylpyrrolidine et 100 cm3 d'isobutanol. On évapore ensuite le mélange jusqu'à siccité dans le vide dans un bain-marie, Le résidu est d'abord agité avec de l'éther qu'on décante ensuite. On ajoute alors de l'acétone et on sépare par filtration la partie solide. On recristallise cette dernière d'un mélange de méthyl-éthyl-cétone et de chloroforme et on obtient 0,87 g d'un sel quaternaire identique à un échantillon authentique préparé par une autre voie (point de fusion, point de fusion en mélange, action physiologique). 

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   Le procédé de l'invention permet de faire réagir des composés de la formule générale (il) avec des amines secondaires et tertiaires, pour obtenir les dérivés dialkylamino, pipéridino et pyrrolidino correspondants, leurs composés d'addition acides et d'ammonium quaternaires avec un bon rendement. Dans le cas des composés quaternaires, ce procédé supprime la nécessité de former les amines tertiaires de composés de la formule (il} et de les quaterniser ensuite pour obtenir les produits désirés. 



   On peut préparer par un procédé semblable : 3 Le chlorhydrate de   l-cyclohexyl-l-phényl-3-pipéridinopropan-l-ol,   point de fusion 255  avec décomposition. 
 EMI3.1 
 



  4. L'iodure de N-éthyl-3-cyclohexyl-3-phényl-3-hydroxypropyl-pipéridinium, point de fusion 179-180  avec décomposition. 



  5. L'iodure de N-n-propyl-3-cycI¯ohexyl-3-phényl-3-hydroxypropyl-pipéT ridinium, point de fusion 196-1970 avec décomposition. 



  6. L'iodure de N-méthyl-N:N-diéthyl-3-cyclohexyl-3-'phényl-3-hydro-   xypropylammonium,   point de fusion 160-182. 



   REVENDICATIONS
1.- Procédé de préparation de composés de la formule 
 EMI3.2 
 où R1R2 et R3a sont des groupes alkyles comptant de 1 à 3 atomes de carbone, R et R sont des anneaux pipéridino et pyrrolidino et X est un anion thérapeutiquement acceptable, et des amines tertiaires correspondantes de ces composés, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule 
 EMI3.3 
 où Y est un halogène avec   une aminé   de la formule R1R2R4N, où R4 est chloisi dans la classe formée par les groupes alkyles de 1 à 3 atomes de   cabosse et   l'hydrogène, et on sépare le produit obtenu. 

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Claims

2e- Procédé de préparation d'un composé choisi dans la EMI3.4 classe formée par le 1-c elohexyl-1-phényl-¯3-pyrrolidinopropan-1ol et ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir le l-cyclohexyll-phênyl-3-chloropropan-l-ol avec la pyrrolidine et on sépare le produit obtenu. <Desc/Clms Page number 4>

3.- Procédé de préparation du chlorure de 3-cyclohexyl-3- phényl-3-hydroxy-propylméthylpyrrolidinium caractérisé en ce qu'on fait réagir la bêta-chloropropiophénone avec un réactif cyclohexylique de Grignard pour former le 3-chloro-1-cyclohexy1-1-phénylpropan-1-01 et on fait réagir cette dernière substance avec la N-méthylpyrrolidine.