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La présente invention concerne un procède de préparation de composés hétérocycliques comportant un nouveau système cyclique constitua par deux noyaux hétéro- oyoliques condenses. Ces nouveaux composés sont des pipérazo) pyridazines comportant un noyau de formule
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et présentant, dans les positions 5 et 8 des groupes alcoyles ou aralcoyles non substitués ou substitués, ainsi que leurs sels.
Comme groupes alcoyles ou aralcoyles, 11 y a lieu de mentionner notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle ou benzyle. Comme substituants de ces restes, on envisage, par exemple, des groupes aminogènes libres ou substitués, des hydroxyles étherifiés ou des atomes d'halogène ou aussi, sur le reste arylique, des restes alcoyliques inférieurs.
Outre le fait que ces nouveaux composés portent les restes indiqués ci-dessus aux positions 5 et 8, ils peuvent encore porter des substituants quelconques, par exemple en position 6 ou 7 des restes hydrocarbonés, notamment des groupes alcoyles inférieurs. et/ou en position 3 un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, un hydroxyle ou un groupe mercaptanique libre ou étherifié, par exemple un groupe alcoxy inférieur ou d'autre part un groupe aminogène libre ou substitué tel qu'un groupe dislcoylaminogène inférieur.
Ces nouveaux composes et tout particulièrement la 8-méthyl- et la 8-éthyl-3-chloro-5-benzyl-pipérazol[c[) pyridazine présentent de précieuses propriétés pharmacologiques, notamment un effet d'augmentation de la motilité et un effet d'excitation du système nerveux centrait Ils peuvent donc être utilisés comme stimulants ou comme produits intermédiaires
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pour la préparation de médicaments.
Comme on l'a déjà indiqué, la présente invention concerne un procédé nouveau et surprenant pour préparer les pipérazo-pyridazines définies ci-dessus. Ce procédé consiste à faire réagir des 3,4-4dihalogénoridaznes sur des éthylène- diamines secondaires-tertiaires, les substituants au groupe aminogène secondaire et au groupe aminogène tertiaire étant des groupes alcoyles ou aralcoyles non substituas ou substitués Cette réaction conduisant aux pipérazo[c]pyridazines peut àtre effectuée directement ou en plusieurs stades.'
La réaction directe peut être illustrée par l'exemple représenté par le schéma réactionnel:
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Ce nouveau procédé doit être considère comme surprenant.
Des essais ont en effet montré qu'en faisant réagir par exemple de la 3,4,6-trichlropyridazjne aussi bien sur de l'éthylène-diamine non substituée que sur de la N-N-diéthyléthylène-diamine on n'obtenait pas de composas pipérazo [c]pyridznaiques
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Comme substances de départ pyr1dazin1ques, on utilise notamment des 3t4,6-trihalogënopyridas:ines comme la 3,4,6-trichloropjridazine* Les éthylene-diaminos a mettre en oeuvre conformément au procède peuvent aussi être substi- tuées, ainsi par exemple dans le reste éthylénique par des restes alcoyliques inférieurs ou dans les substituants fixés a l'azote par des groupes aminogènes libres ou substi- tués,par des hydroxyles étherifiés ou par des atomes
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d'halogène.
On utilise de préférence, des ,ïü-.âiaicoy.-- ou diaralcoyl-N'-monoalcQY1- ou- monoaralcoyl-éthyl%ene-diamines.
Les substances de départ peuvent aussi être utilisées sous la forme de leurs sels, auquel cas on effectue la réaction avantageusement en présence d'un agent de condensation.
. Une forme d'exécution en plusieurs stades du présent procède consiste, par exemple, à remplacer d'abord l'atome d'halogène en position 4 de la pyridazine directement
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ou en plusieurs stades par le groupe (trt1o-amino)-éthYl- aminogène et emsuite à effectuer la cyclisation en position 3 de la pyridazine.
C'est ainsi qu'on peut faire réagir d'abord l'atome d'halogène situé en position 4 de la
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P9'.da3.ne sur une éthylamine Prcet3±;nb l'atome d'azote un reste alcoylique ou aralcoyiique non substitue ou substitué, et en position p un reste transformable en un groupe aminogène tertiairepar exemple un hydroxyle;
dans les stades suivants, on transforme alors cet hydroxyle en
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un groupe ester pouvant réagir par exemple au moyen d'un hydracide halogéné comme l'acide chlorhydriques l'échange ensuite contre un groupe aminogène tertiaire dont les sutituants sont des groupes alcoyles ou aralocyles non substitués ou substitués et finalement ferme simultanément ou ultérieuremebnt l'anneau.
Lors de l'échange de l'hydroxyle transformé en groupe ester pouvant réagir, par le groupe aminogène tertiaire, suivant les conditions de la réaction 11 peut arriver qu'un autre hydroxyle sous la forme d'un groupe ester pouvant réagir ,présent par exemple à la position 6 de la pyridazine, notamment un atome d'halogène comme le chlore soit remplacé par le groupe aminogène tertiaire.
Les réactions sont effectuées suivant des méthodes connues en elles-mêmes par exemple en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou de condensation et/ou de catalyseurs, à température ordinaire ou de préférence chaud, à l'air libre ou en vase clos, sous pression.
Dans les composés obtenus, on peut d'une manière usuelle, transformer des substituants ou les remplacer par des atomes d'hydrogène. C'est ainsi qu'il est possible d'éthérifier ou d'estérifier des hydroxyles ou des groupes mercaptaniques ou de les remplacer par des atomes d'halogène, ou de remplacer les hydroxyles par des atomes de soufre.
Des groupes mercaptaniques libres ou éthérifiés peuvent,
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à leur tour, être échangés contre des groupes aminogènes, des atomes d'halogène contre des hydroxyles ou contre des hydroxyles ou des groupes mercaptaniques éthérifiés, ou contre des groupes aminogènes ou de l'hydrogène. L'échange d'un atome d'halogène contre un hydroxyle éthérifié tel qu'un groupe alcoxy est effectué par exemple, par réaction sur un sel métallique de l'alcool correspondant, et l'échange contre un groupe aminogène par réaction sur 1'aminés cor- respondante. Le remplacement par de l'hydrogène est effectua de préférence, par voie catalytique,
par exemple en présence de nickel Raney ou en présence d'un catalyseur au palladium.
Suivant les substituants présents dans les produits du procédée on peut préparer différents sels. Les composas de caractère basique, notamment ceux comportant des subtituants basiquesformet des sels avec les acides inorganiques oui organiques.
Comme acides pouvant former des sels, on peut utiliser, par exemple, les suivants!les hydracides halogénée, les acides sulfuriques; les acides phosphoriques, l'acide azotique, l'acide perchlorîque; des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques a@motiques ou hétérocycliques, tels que les acides formique, acétique propionique, oxalique succinique, glycolique, actiuqe malique, tartrique, citrique, ascorbique, hydroxy- maléique, dihydroxymaléique ou pyruvique, les acides phényl- acétique, benzoïque, p-amino-beznoqieu anthranilique,
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p-'hyëroxy-bensoique salloylique ou p-amlnoaal1@ycliqu;
les acides méthane-aulfcnique étiiane-zuiflonj,qu,e, hydroxy- éthàne-sulio.nique, les acides toluène- sulioniqusa, les acides napi.italàiie-xulfoniqueJ ou l'acide sulfrm.i15.que la méthionine, le ttyptopiiane, la lysine ou 1'argine
Dans le procédé ci-dessus, on part, de préférence, de substances de déart toiles que l'on obtienne
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les pipdrazo-1,yridazîiies qui ont été caractérisas ci-dessus comme étant partioulièrement intéressantes. le procédé faisant l'objet de l'invention embrasse égalemet les formes 6'exécution dans lesquelles
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on part d'un produit 1l'l1:;e!'i!1Gd:1.E'li:rjJI obtenu à un stade quelconque du procéadt PUIS effectue les ha2a encore:
manquantes dudit procéda ou on interompt ce dernier à l'un Quelconque de ses stades.
Les substances de départ à utiliser pour le présent procéda sont connues ou peuvent être préparées sui- vant des méthodes connues en elles'-mêmes.
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Les p1pérazo-pyridaz1nes décrites c1-desBusl leurs sels ou les mélanges correspondants peuvent. par exemple, être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutique renfermant les composés indiqués en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, appropriée pour une application entérale ou
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parentérale. Pour cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les composés décrits, par exemple la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols la vaseline, la chloestérine ou d'autres excipients connus.
Ces préparations pharmaceutiques peuvent par exemple se présenter à l'état de comprimas ou de dragées, ou sous forme liquide, à 1'état de solutions, de suspensions ou d'émulsins Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substan- ces auxiliaires telles que des agents mouillants ou émul- sifiants, des agents de conservation et de stabilisation.
Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances théroapentiquemnt précieuses. Ces préparations sont obtenues suivant les méthodes usuelles.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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Exemple Dans 100 cm3 d'alcool absolu, on fait bouillir
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à reflux, pendant 16 heures 9,1 g de 3.4.6-trîchloropyrîda- zîne avec 17 g de NN-dimthyl-N'-benzyl-thylenediamiue.
On élimine ensuite le solvant par distillation sous vide., dissout le résidu huileux dans de l'acide chlorhydrique dilué et extrait la solution à l'éther pour éliminer les fractions neutres. On alcalinité la solution acide en y ajoutant du carbonate de potassium et extrait au chlorure de méthlène les fractions basiques qui précipitent. Après
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avoir élîmind par distillation le chlorure de méthYlèn0, il reste 19,2 g d'un mélange de bates partiellement crits lisé duquel on élimine la base liquide de départ par malage avec de l'éther et essorage de la fraction cristalline.
On recristallise à nouveau le cristallisât (8,5g) dans un mélange de méthanol et d'ther. La 3-ohloro-5-benzyl-8- méthyl-pipérazo[c]pyridazine ainsi obtenue,*de formule;
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forme des cristaux incolores fondant à 127-127,5 .
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On dissout dans du méthanol 7,0 g de cette base cristallisée, ajoute 25,5 cm3 d'acide chlorhydrique nor- mal, évapore la solution sous vide jusqu'à dessication complète et recristallise le résidu dans un mélange d'alcool absolu et d'éther absolu* Le chlorhydrate incolore ainsi obtenu fond à 206-208 ; dans l'eau il subit une hydrolyse, ce qui libère l'acide chlorhydrique et fait cristalliser la base insoluble dans l'eau.
Exemple 2
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-----....---...- Dans 1000 cm d'alcool absolu, on fait bouillir à reflux, pendant 17 heures, 237 g de N,N-d1dthYI-N'-benzYl- éthy1èneàiamine (1,15 mol) avec 102,5 g de 3,r,fi-triehloro- pyridazine (0,58 mol) On élimine alors le solvant par distillation sous vide, dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique binormal filtre la solution avec du charbon et, tout en refroidissant et en agitant, la rend ensuite alcaline en ajoutant goutte à goutte une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. La base précipitée sous forme cristalline est séparée par essorage, lavée à l'eau, séchée sous vide, puis recristallisée dans l'alcool. On en
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obtient ainsi 97 g.
La -eh.oro-5-benzyi-$-.thy1-plprazo c pyridazine ainsi obtenue, de formule
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forme des prismes grossiers, faiblement jaunâtres, qui fondent à 111,5-11,25
Exemple 3
Dans 150 en!' d'alcool absolu, on fait bouillir
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à reflux, pendant 24 heures, 20,6 g de N,N-dîéthyl-NI-enzyl- éthylènediamine (0,1 mol) avec 18,3 g de 3,4,6-trichloro- pyridazne (0,1 mol) et 20 g de triéthylamine. On élimine alors les fractions volatiles par distillation sous vide au bain-marié, dissout le résidu dans de l'acide chlor- hydrique binoremal filtre la solution avec du charbon et tout en agitant et en refroidissant à la glace, la rend ensuite alcaline en y ajoutant du carbonate de potassium.
La base qui précipite ainsi sous forme cristalline est dissoute dans du chlorure de méthylène la solution est lavée avec de l'eau$ échée sur du sulfate anhydre de sodium, puis évaporée. Le résidu cristallise (18,4 g) est identique à la
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3-chloro-5-benzYl-8-dthyl-p1pérazo[c]pyriëezine décrite dans l'exemple 2.
Exemple 4
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Dans 600 em3 d'alcool absoluj on fait bouillir au reflux pendant 20 heures, 18;,5 g de 3.4.6-trJ.chloro- pyrldazine (1 mol) avec 302 g de N-benzyl-amino-êtbanol (2 mol). On élimine alors l'alcool en majeure partie, par distillation sous vide. Le résidu cristallise par repos.
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On essore les cristaux, les lave à l'alcool, puis les sèche (137 g). Les lessives-mêres alcalines sont évaporées sous vide, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et la solution est lavée avec de l'acide chlorhydrique bi normal, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est reoristaliisé dans de l'alcool (87 g de cristaux).
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On obtient ainsi au total 224 g de N-[3,6-âichloropyrldazyl- (4)]-N-(p-hydàoxy-éthyl)-benzylamine, d'un point de fusion de 98-100 A partir de la solution chlorhydrique de lavage, on peut régénérer 116 g de benzylamino-éthanol pur.
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On pulvérise 59,5 g de N-3,-dich..oropyridazyl- (4)]-N-(p-hydroxyéthyl)-benzylaùiine (0,2 mol) et, tout en agitant, introduit lentement le tout dans 200 cm3 de chlo- rure de thionyle. On fait alors bouillir à reflux pendant 2 heures et demie, élimine ensuite le chlorure de thionyle par distillation sous vide, dissout le résidu dans du chlo- rure de méthylène, lave la solution de chlorure de méthylène avec une solution de carbonate de potassium, puis à l'eau jusqu'à réaction neutre, la sèche et l'évapore. Le résidu (62,5 g) est recristallisé dans un mélange d'acétone et
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d'éther de pétrole. La N-[3,#6-dîchloropyrîdezyl)-(4)]-N- (-eh3orthy.)-benzylam.ne ainsi obtenue forme des prismes incolores fondant à 80-80,5 . On obtient ainsi 54,2 g.
Dans un tube en acier, on chauffe pendant
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6 heures, à 3.20-10 , 15,8 g de N-[,,6-dichloropyridazyl-
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(4)]-N-(-chloréthYl)-benzYlam1ne (0,05 mol) avec 150 csr d'une solution alcoolique à 30% de dlméthylamine et 200 cm3 d'alcool absolu. Ensuite on évapore le mélange jusqu'à dessication ajoute au résidu une solution aqueuse de car- bonate de potassium et extrait au chlorure de méthylène.
La solution de chlorure de méthylène donne par évaporation un résidu cristallisa que l'on recristalie dans l'acétone.
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On obtient ainsi 10,8 g de ano-5 beny-8-yy,. pipérazo[c]pyridaz1ne de formule
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qui fond à 168-169
Exemple 5
Dans 400 cm3 d'alcool, on fait bouillir à
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reflux pendant 6 heuresp 134 g de >,4,6-triahloropyriàazine avec 165 g de b3.s.-iaytzacyi^yl-am,n. On élimine alors l'alcool par distillation sous vide et reoristal11se le résidu dans de l'eau. La t+¯'.s-;3-hydroxyChy2j-aminol-3,¯ dichloropyridazine ainsi obtenue forme des cristaux incolores d'un point de fusion de 129-130 .
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Tout en agitant, on introduit, dans 100 cm2 de chlorure de thlonyle, 25,2 g (0,1 mol) de 4-[bis-(hydroxy-
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éthyl)-amino]-3,6-diohloropyridazine, puis fait bouillir le mélange à reflux pendant deux heures. On évapore alors' à sec sous vide et dissout la 4-[bis-(-chloréthyl)-amino]- -5,6-àiohloropyriàazine brute obtenue dans 100 cm3 d'alcool absolu, après quoi on ajoute 200 cm2 d'une solution alcoolique à 35% de diméthylamine, et chauffe le mélange pendant 6 heures à 120-130 dans un tube en acier. La solution est évaporée sous vide; on ajoute au résidu une solution aqueuse de carbonate de potassium et extrait au chlorure de méthylène.
La solution de chlorure de méthylène séchée aban- donne par évaporation un résidu cristallisé, un peu poisseux, que l'on dissout dans 500 cm3 d'éther isopropylique chaud.
On filtre la solution chaude avec du charbon actif, puis
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la concentre à 100 oma. La 3-ch.oro---diméthylami.no-thyl) 8-mthyl-pipraso( cpyr3dazi.ne, de formule:
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cristallise en paillettes incolores d'un point de fusion de 116-117 . On obtient ainsi 14,3 g
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Le chlorhydrate de ce composa préparé d'une manière analogue à celui débrit dans l'exemple 1, fond à 241-243 .
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La 4-Ib s- - hlor '4àß. ,3fl.YlO -,p -C1,'i3.loro- ps'ridaz1ne indiquée plus haut, soumise d1l"ectement en tant que produit brut à d'autres traitements, cristallise dans l'éther en prisses incolores fondant à 55-55,5
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Exemple 6 ....¯¯otdJo¯¯...¯--- Dans 100 cm3 d'alcool absolue on fait bouillir
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à reflux:, pendant'15 heurexp 7,iL g (0,038 mol) de à,lS,6; trichloropyridazinc avec 7119 g (09077 mol) de ûsFI,Tz.-'c,.râ.- mét..;.'L3ï.s.îlFne t i. .
On évapore ensuite sous vide;, dissout le rôziùu dans de 2 aC.. :.. il.f3'È'?'É."3"9.î.lu''o',. dilué 'et nature de carbonata de potassium la solution limp1âp filtrée. 18 fractions basiques sont extraites au chlorure de méthylène.
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La solution de chlorure de sétsylene est séchëe sur eu sulfate de sodium et le so17ant est élimine par distillation.
Il reste seul g d'un résidu eâai.3.. La -.03.oro-.s$.
.rZ> .-piérazo[ opyriazin ainsi obtenue, de fcrrzaulr
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cristallise dans de l'eau en aiguilles incolores, feutrées,
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d'un point de fusion de 124-124,5
Exemple 7
Dans 150 cm3 d'alcool absolu, on fait bouillir
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à reflux. pendant 20 heures, .8, (0,1 mol) de's,4,6-tri- chloropyridaz1ne avec 24,9 g (0,1 mol) de N,N.dicïy7.
N' (p-diméthylam1no-benzyl)-éthylèned1amina et 20 cm3 de tri- éthylamine Après avoir élimine l'alcool par distillation, on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique binormal, extrait à l'éther et rend ensuite alcaline la solution chlor- hydrique aqueuse à l'aide de carbonate de potassium. On reprend dans du chlorure de méthylène la base qui précipite, lave la solution de chlorure de méthylène à plusieurs reprises avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporé.
En reoristallisant le résidu dans un mélange d'alcool et
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d'eau, on obtient 14,4 g de '-chloro-5-(p-d1méthYlam1no- benyl)-8-thylpiprar[ apyridaa3ne de formule
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qui fond à 134-135
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La N,N-d1éthyiN'-(p-d1mthYlam1no-benzYl)- éthylène-diamine utilisée comme matière de départ, peut être préparée comme suit :
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A 149 g de p-dîméûhylamlno>benzalddhyde en solution dans 300 CM3 de bonzènee on ajoute, en agitant, 120 g de N,N-iéthYl-GthYlèned1am1ne.
On fait alors bouillir à reflux avec un séparateur d'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'eau éliminée. Après avoir éliminé le benzène par
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distillation, on distille la N ,N-didthyl-Nt-(p-dîn6thylamîno- sous un vide pousser à l'aide d'une colonne. Ce produit bout à 142-1520 sous une pression de
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OEOB à Oel2 mu de mercure. On en obtient 211 g. La base de Schlfie ainsi obtenue est hydrogènes oatalytiquement dans un autoclave d'hydrogénation, sous une pression d'hydrogène de 80 atmosphères et à 50 , en présence de 25 g. de nickel Rupe (nickel reparti sur de la terre culte), avec addition
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de 150 am 3 de méthanol.
La N,N-àiéthyl-N'-(p-diiàéthylaminobeuzyl)-éthylènediam1ne ainsi obtenue distille à 132-1330P sous une pression de 0,09 mm de meroure, sous la forme d'une huile presque incolore. On obtient ainsi 153,9 g
Exemple
Dans 200 cm3 d'alcool absolu, on fait bouillir
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à reflux, pendant 20 heures, 18,3 g de 3s4,6-trîchloro- pyridazine avec 47,2 g de N,N-diéthyl-N'-(m-méthoxy-benzyl)- éthylènediamine. Après avoir isolé le produit réactionnel
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comme il est indique dans l'exemple 2 on recristallise la base brute formée dans un mélange d'alcool et d'éther. La
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3-ehloro-5-(m-m6thoxy-benzyl)-8-6thyl-pip6razotelpyridazïne de formule:
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ainsi obtenue, forme des prismes incolores grossiers, d'un point de fusion de 108-109 On obtient ainsi 14,5 g
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La N,N-dithYl-Nt-(m-m6thoXY-benzYl)-éthYlène- diamine utilisée comme matière de départ est préparée à partir de m-méthoxybenzaldéhyde et de N,lI-diéthyl-éthylènedia&ine, comme il est décrit dans l'exemple 7. Elle distille à 135-137 'sous une pression de C,2 mm de mercure.
Exemple 9
Dans 200 cm3 d'alcool absoul on.fait bouillir
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à reflux, pendant 20 heures, 18,3 g (0,1 mol) de 3,4,6-tri- chloropyrldazine avec 48 g (0,2 mol) de N,N-dléthy1-N'-(p- chlorobenzyl)-éthylènediamine. Après avoir isolé le produit réactionnel comme il est décrit dans l'exemple 2, on re- cristallise dans l'alcool la base brute cristallisée qui
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s'est formée.
La 3-ohloro-5-(p-chlorobanzyl)-8-êthyl-
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éliminé le benzène par distillation, on recristallise le résidu dans un mélange dialcool et d'éther La 3-chloro-5-
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benzyl-6-éthyl-8-méthyl-pipérazo[cIpyridazine de formule:
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forme des prismes Jaunâtres d'un point de fusion de 145-146
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Le l-dlmthylam1no2-benzYlamino-butane utilise comme matière de départ peut être préparé comme suit
Tout en refroidissant, on ajoute à 445 g de
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2..am3.no...bua, c,, 500 em. d'acide chlorhydrique concentre, puis élimine l'eau par distillatio moue vide. On élimine les derniers restes d'eau par distillation azéotropique avec
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du toluène. On chauffe le chlorhydrate sece à 95-100o avec 1500 cm3 de toluène.
On ajoute alors goutte à goutte, en 5 heures, 490 cm3 de chlorure de thionyle. Finalement, on agite encore pendant 3 heurés à 105-110 refroidit, essore, lave au toluène et à l'éther, puis sèche sous vide le
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chlorhydrate brut, brun-gris, du 1--ab.xoro-'-.rara3.nobutane .
En 2 heures et en agitant, on Introduit 460 g de ce chlorhydrate,par portions, dans 1100 cm3 d'une so-
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lution aqueuse à 0; de dimYa9xamine, en maintenant la
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p1pérazo[cJpyridazine, de formule:
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ainsi obtenue forme des prismes incolores fondant à 156,5- 157,5, On obtient ainsi 19,6 g.
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La N,N-dîéthyl-Nt-(p-chlorobenzyl)-6thylène- diamine utilisée comme matière de départ est préparée à partir de p-chlorobenzald41de et de NN-d1éthYl-éthylène- diamine, comme il est décrit dans l'exemple 7. Elle bout à 165-167 sous une pression de 12 mm de mercure* exemple 10
Dans 100 mm3 d'alcool absolu., on fait bouillir
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à reflux, pendant 14 heures, 18e3 g de 36-triehloropyri- dazine avec 20,6 g de 1-dïméthylemino-2-benzylamîno-butane et 15 g de triéthylamine. On élimine ensuite l'alcool par distillation, acidifie le résidu avec de l'acide chlor- hydrique binormal et le débarrasse des fractions insolubles dans l'acide en l'extrayant avec de l'éther. On alcalinise la solution acide en y ajoutant une solution 10 fois normale d'hydroxyde de sodium, et extrait au benzène.
Après avoir
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température à 20-30 en refroidissant à la glace. On agite alors pendant 17 heures à la température ambiante, puis pendant deux heures à 70-80 . Après refroidissement, et tout en refroidissant à la glace, on sature avec de l'hydroxyde de sodium en poudre et extrait à plusieurs reprises avec de 1'hexane normal. Après avoir séché sur de l'hydroxyde de potassium en pillules on élimine l'hexane par distillation
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et fractionne la base sous vide. Le I-diméthylamino-2-sm1no- butane bout à 57 sous une pression de 40 mm de mercure.
On dissout 116 g de cette Staminé dans 500 cm3
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de benzènee ajoute 106 g de benssalëëhyde fraîchement distillé; puis fait bouillir le mélange au reflux avec un séparateur d'eau, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'eau éliminée. On élimine le benzène par distillation et distille sous vide
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le l-dilnéthylamjj1o-2-benzalarnino-butane. Il bout à 135-136 sous une pression de 12 m de mercure.
On dissout 189 g de cette base de Schiff dans 200 cm3 de méthanol et hydrogène, à la température ambiante et sous une pression de 60 atmosphères, à l'aida de 20 g de nickel Raney jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène
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prenne fin. Le l-dimëthylamino-2-benzylamino-butane ainsi obtenu distille à 128-1290 sous une pression de 12 mm de mercure.
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Exemple 11
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---..-....-...-.........- On chauffe pendant 11 heures, à 90-100 , 18e3 g de 3,4,6-trichloropyridazine avec 14,5 g de N,N,N'-tr3.thyl- éthylènediamine, 20 cm3 de triéthylamine et 50 cm3 de dioxanne absolu. On ajoute à la bouillie cristalline 150 cm3 d'acide chlorhydrique binormal et continue d'agiter jusqu'à ce que tout soit dissous. Pour éliminer les fractions neutres, on extrait la solution acide à l'éther, filtre ensuite avec du charbon et alcalinise avec du oarbonate de potassium.
On débarrasse la solution benzénique des fractions résineuses en filtrant sur de l'oxyde d'aluminium, puis élimine le benzène par distillation sous vide. L'huile jaunâtre qui
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reste, cristallise par repos en glacière. Par raoristalligation dans l'éther isopropylique, on obtient la 3-chloro-5t8'* diëthyl-'piperaBo[c3pyridazine de formule
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sous,la forme de prismes jaunâtres fondant à 69-69,5 .
Exemple 12
On chauffe pendant 14 heures, à 90-100 , 18,3 8
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de 3p4e6-trichloropyridazine avec 12 g de N-éthyl-Nt,Nt-d1 méthyl-thYlèned1amine, 20 g de triéthylamine et 25 em3 de
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dloxanne absolu. On dissout le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique binormal et extrait la solution à 1'éther pour éliminer les fractions neutres. La couche aqueuse acide est ensuite alcalinisée par addition de car- bonate de potassium et la base qui précipite est reprise dans du benzène. Pour éliminer les impuretés résineuses, on filtre la solution benzénique xéche sur une colonne d'oxyde d'aluminium.
Par évaporation, le filtrat abandonne une jaune qui cristallise spontanément. La 3-chlor-5-
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éthyl-8-méthyl-pipérazo[c]pyridaz1ne de formule
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cristallise,, dans lester isopropylique en des prismes aplatie jaunâtres, d'u point de fusion de 80-80,5 Exemple 33
On chauffe à 75 , en 45 minutes 9.15 g de
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3,4,6-trichloropyridazine avec 127 g de N,N'-<3ib<snsyl- N-méthyi-éthylène<iiamine et 6 g de triéthylamine. On main- tient alors pendant 30 minutes à75-80 le mélange se solidifiant partiellement. Après avoir ajouté 50 cm3 de diomanne absoluon agite pendant 14 heures à 80-90 .
Après refroidissement, on acidifie avec de
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l'acide chlorhydrique binormal et évapore fortement le mélange sous vide pour éliminer le dioxanne. On dissout à nouveau le résidu dans de l'acide chlorhydrique binormal et extrait à l'éther pour éliminer les fractions neutres.
Après filtration avec du charbon, la solution acide est rendue basique avec du carbonate de potassium, et les fractions basiques sont extraites avec du chlorure de méthylène.
Après avoir éliminé ce dernier par distillation, il reste 12,2 g d'une huile brune. En dissolvant cette huile dans de l'alcool, en concentrant et en ajoutant de l'éther, il cristallise un produit qui fond à 123-126 et qui est iden-
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tique à la 3-ahloro-5-benzyl-8-méthyl-pipénazo[c]pyridazine décrite dans l'exemple 1.
La N.N'-d1benzYI-N-méthYl-thYlènedlamine utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit :
A 121 g de benzylméthylamine dans 300 cm3 d'alcool absolu, on ajoute par portions, en une heure, en agitant, à 20-30 , 58 g de chlorhydrate de chloréthylamine.
On agite alors pendant une nuit à 40-50 et fait ensuite bouillir pendant 8 heures à reflux. On élimine l'alcool par distillation, dissout le résidu dans 150 cm3 d'eau et sature la solution avec de l'hydroxyde de potassium pulvérisé.
On reprend la base huileuse dans de l'hexane, sèche la solution sur de l'hydroxyde de potassium en pilluies élimine
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1'hexane par distillation et fractionne le résidu sous le vide de la trompe à eau. On obtient, sous la forme d'une
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huile inoolore, la N-benzyl-N-Nëthyl-ëthylensdiamine qui bout à 1220 sous une pression de 13 mm de mercure .
Dans 300 cm3 de benzène, on fait bouillir à reflux 44,3 g de cette diamine avec 29 g de benza dényde fraîchement distillé, l'eau étant séparée à l'aide d'un séparateur d'eau. Lorsque la réaction est terminée;, on élimine le benzène par distillation et distille le résidu sous un vide poussé. La N-benzyl-N-méthyl-N'-benzal-éthylène- diamine bout à 1360 sous une pression de 0,3 mm de mercure.
On hydrogène, à la pression normale et à la température ambiante, 58,9 g de cette base de Schiff, dans 150 cm3 d'alcool, avec 6 g de nickel Raney. L'hydrogénation s'arrête après absorption de la quantité théorique d'hydrogène.
On sépare le catalyseur par filtration, élimine l'alcool par distillation et distille la base sous un vide poussé.
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La N,IQ-d.benzyi-N-mCthyl--thyin:d3.amine bout à 111-1120 sous une pression de 0,08 mm de mercure et forme une huile incolore.
Exemple 14
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-=-.....---..---...
Dans 80 cm d'alcool éthylique, on dissout 7,95 g de µ-chloro-5,8,-diméthyl-pipérazo[a]pyridazine et hydrogène, sous la pression normale et à la température ambiante, avec 0,5 g d'un charbon à 10% de palladium. On
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interrompt l'hydrogénation après absorption de la quantité calculée d'hydrogène. A partir de la solution fortement concentrée, il cristallise le chlorhydrate de la 5,8-diméthyl-
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p1pérazo[c]pyridazine, de formule
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qui fond à 293 0 en se déoompasant, Ce composé est hygro- scopique.
Exemple 15 ------------
Dans un tube scellé., on chauffe pendant 20 heures
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à 180-190 , 6,86 g de '-ohloro-5-benzYl-8-éthYl-plpérazo ;c3pyridaz3ne avec 200 cr3 d'une solution alcoolique à 17% de diméthylamine On évapore la solution, dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique binormal, filtre la solution avec du charbon et alcalinise le filtrat avec une solution saturée de carbonate de potassium.
On reprend la base précipitée dans du chlorure de méthylène, lave la solution de chlorure de méthylène avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et 1'évapore Après recristallisation dans l'acétone, le résidu fond à 168-169 et est identique à
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la 3-diméthylamino-5-benzyl-8-méthyl-pipérazo(alpyridazine décrite dans l'exemple 4.
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Exemple 16 On chauffe pendant 36 heures, à 160-165 , 14,4 g
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de 3-ohloro-5-benzyl-8-éthyl-plpérazo[c]pyridazlne avec une solution de 1,25 g de sodium dans 200 cm3 de méthanol anhydre. On évapore la solutin reprend le résidu dans du chlorure de méthylène lave la solution de chlorure de méthylènes la sèche et l'évapore.
Pour pouvoir mieux éliminer par recristallisation de petites quantités de la matière de départ qui n'ont pas réagi, on dissout le résidu dans de l'alcool et déshalogène oatalytiquement avec 1 g de charbon au palladium jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène s'arrête.
Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on évapore., ajoute au résidu une solution diluée d'hydroxyde de sodium et l'extrait au chlorure de Méthylène. Après avoir élimina le chlorure de méthylène par distillation, on recristallise le résidu à plusieurs reprises dans de l'acétone. La
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>-méthoxy-5-benzyl-8-éthyl-pipénazo[a]pyriàazine de formule
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forme des prismes incolores, d'un point de fusion de 126-127