BE505305A - - Google Patents

Description

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  NOUVEAUX THIOETHERS ET'LEUR   PROCEDE   'DE PREPARATION. 



   L'objet de l'invention consiste en une série de nouveaux thio- éthers de formule générale 
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 dans laquelle R1 et R sont des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupements oxy- ou alkoxy-, X est un atome d'hydrogène, un groupe cyano-, aminométhyl-,   uréidométhyl-,   nicotinylaminométhyl-,   oxyméthyl-,   acétoxyméthyl-, où acyl-, R3 est un radical alkyle inférieur, R4 un ra- dical alkyle ou aralkyle inférieur et n signifie 1 ou 2. 



   On a trouvé que les composés de cette formule possèdent une action antispasmodique puissante vis à vis des spasmes induits par l'his- tamine et que de plus, ils montrent en partie une bonne activité analgési- que. 



   Il peut paraître surprenant que 1'activité manifestée par les 

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 composés répondant à la formule mentionnée n'était pas prévisible en se ba- sant sur la littérature connue avant l'invention.   @   
Ainsi, A.M.Lands et coll. (Journal of Pharm, and   Exptl.   Therap. 



  96, p. 1 à 10 (1949) étudia les propriétés des arylacétonitriles substitués basiques et trouva que ceux-ci agissent effectivement sur les crampes pro- voquées par le chlorure de baryum et en partie sur celles provoquées par l'acétylcholine, mais non sur les spasmes induits par l'histamine. Les composés suivant l'invention possèdent en outre, par rapport aux substan- ces décrites par Lands, une toxicité remarquablement faible. Ainsi Lands a établi que les arylacétonitriles substitués basiques montrent une toxi- cité intraveineuse moyenne de 5 à 60 mg/kg pour la souris blanche, alors que les nitriles décrits présentement montrent une toxicité intraveineuse moyenne de 100 à   120     mg/kg.   



   De plus, l'invention se rapporte à la préparation des composés en question suivant un procédé avantageuxo   @   
Le procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 
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 dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment, U est un radical cyano- ou acyl- et Z est un radical facilement séparable comme par exemple un atome d'hydrogène ou un atome métallique, avec un com- posé de formule 
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 dans laquelle Y est un radical réactif facilement séparable, un atome d'ha- logène par exemple,ou encore en ce qu'on fait réagir un composé de formule 
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 dans laquelle R1, R2, R4, U et Z ont lamême signification que précédem- ment, avec un compose de   formule   
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 Dans laquelle R3 et Y ont la même signification que précédemment,

   et en ce que par la suite on convertit éventuellement dans le produit de réaction le radical cyano- U par réduction en un radical amino-méthyl- puis ce dernier en radical nicotinylaminométhyl- ou uréidométhyl-, par diazotation et acy- lation n radical acétoxyméthyl-, par réaction avec l'amidure de sodium en atonie hydrogène, par réaction avec un halogénure d'alkylmagnésium en un radical acyl-, et que l'on convertit le radical aminé tertiaire de la chaine latérale basique en un groupe ammonium quaternaire par réaction avec un ha- logénure d'alkyle. 



   On effectue de préférence la réaction d'un phénylacétonitrile substitué de formule I ou III.avec un halogénure d'alkylthioalkyle II ou un halogénure de dialkylaminoalkyle IV dans un solvant inerte tel que le benzène,le toluène et le xylène. 



   On opère de préférence en présence d'agents de condensation tels   qu'un   amidure alcalin ou le   phényllithium.   De cette manière on peut former en premier lieu le sel alcalin du nitrile I ou III que l'on fait réagir avec un halogénure de formule II ou IV ou encore on peut faire réa- gir directement en présence d'un agent de condensation un nitrile I ou III avec un halogénure de formule II ou IV. 



   On peut réaliser la réduction du groupe cyano-U en groupe ami- nométhyl- avec de l'hydrogène produit par catalyse dans une solution d'am- moniac dans l'éthanol. La réduction au moyen d'hydrure de lithium-alumi- nium dans l'éther s'est avérée très avantageuse. 



   On effectue lE conversion du radical aminométhyl- en radical uréidométhyl- par réaction de la base en solution acide avec du cyanate de potassium ou par chauffage avec de la   nitrourée   dans l'eau. On peut ef- fectuer la nicotinylation avec le chlorure ou l'anhydride de l'acide nioo-   tinique.   



   La rupture du radical cyano-U se fait avec un amidure alcalin, de préférence avec de   l'amidure   de sodium dans un hydrocarbure. 



   Lorsqu'on veut faire réagir un nitrile disubstitué de formule mentionnée avec un halogénure d'alkylmagnésium, on constate que la réac- tion est fort lente. Pour cette raison on convertit d'abord le groupe amino tertiaire de la chaîne latérale basique en un groupe quaternaire et fait réagir ce sel quaternaire avec l'halogénure   d'alkylmagnésium.   De cette manière on obtient les sels quaternaires d'une cétone de formule 
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 Par distillation sèche des sels quaternaires on peut les reconvertir en ba- ses cétoniques. Le rendement suivant cette série de réactions est sans au- cun   douteDeu   élevé.

   Pour la préparation de la cétone, on utilisera de pré-   férenc@   le procédé suivant : on fait réagir une   benzylalkylcétone   avec un halogénure de dialkylaminoéthyle ou un halogénure d'alkylthioalkyle en présence d'amidure de sodium et fait réagir le produit de condensation ainsi obtenu avec un halogénure d'alkylthioalkyle ou un halogénure de dialkylaminoéthyle.

   De cette fagon on obtient avec un meilleur rendement la cétone de formule 

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 La conversion en sel quaternaire de l'atome d'azote tertiaire appartenant à la chaîne latérale basique n'a pas pour seul but de faciliter la réaction avec l'halogénure d'alkylmagnésium, mais aussi de provoquer un accroissement de   Inactivité.   On a observé que la quaternation de   l'atome   d'azote ter- tiaire appartenant à la chaîne latérale basique apporte une amélioration notable de Inactivités bien que la toxicité de ces substances ne soit pas essentiellement plus élevée que celle des corps de base. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter : Exemple 1 s On agite   407,5   g de 1-diméthylamino-3-phénol-3-cyanopropane dans 1,1 1 de toluène absolu avec 93 g d'amidure de sodium et dans cette juspension on introduit en mince filet une solution de 297g de chlorure de 2-méthylthio- éthyle dans 800 cm3 de toluène absolu. Au bout de 2 heures, on chauffe en- core pendant 3 heures à 90-95 C puis refroidit. On introduit ensuite 2 1 d'acide chlorhydrique et agite pendant 10 minutes. On sépare la solution aqueuse et la verse avec précaution dans une solution de 300 g de soude caustique dans 2 1 d'eau et 500g de glace. On ajoute 0,5 1 d'éther, agite fortement et répète 2 fois ce traitement. Après le séchage et l'évapora- tion des extraits éthérés combinés, on distille le résidu sous vide poussé. 



  On obtient 373g=66% de   l-diméthylamino-3-phényl-3-cyano-5-méthyl-mercapto-   pentane bouillant à 132-135 C sous 0,005mm. Le nouveau composé se dis- sout facilement dans les acides minéraux dilués et dans les solvants orga- niques ordinaires. Le picrate, cristallisé à partir de méthanol, fond à 154-155 C, le chlorhydrate cristallisé à partir d'éthanol fond à 197-198 C. 



  Une solution à 5% du chlorhydrate donne dans l'eau un PH de 6,1-6,3. 



  Exemple   2   On dissout dans 150 cm3 de toluène absolu 19g de   1-phényl-1-cyano-3-méthyl-   mercaptopropane (obtenu à partir de cyanure de benzyle et de chlorure de 2-méthylmercaptoéthyle dans le toluène au moyen d'amidure de sodium, point d'ébullition : 105-106 C sous 0,06 mm) et 15 g de bromure de 2-diméthylami-   noéthyle.   On introdit rapidement dans la solution refroidie à 0 C   4,5g   d'amidure de sodium pulvérulent. Le mélange réactionnel est turbiné pen- dant 1 1/2 heures à 20 C, ensuite 1 heure à 100 C. On fait subir le même traitement que dans l'exemple 1. On obtient ainsi du   1-diméthylamino-3-     cyano-5-méthylmercaptopentane   point d'ébullition 132-135 C sous 0,005 mm, avec un rendement de 15 g. 



  Exemple 3 On fait bouillir sous reflux pendant 36 heures 19,2g de 1-diméthylamiro-3- phényl-3-cyano-5-méthylmercaptopentane avec 10,3g d'amidure de sodium dans 150 cm3 de xylène. En vue de détruire   l'excès     d'amidure   de sodium on le fait réagir par la suite avec   100   cm3d'éthanol et ensuite avec 300 cm3 d'eauo Après le lavage à l'eau, on extrait la couche de xylène avec de l'acide chlorhydrique dilué et la rend alcaline après l'avoir préalable- ment filtré avec du charbon. Après extraction à l'éther, séchage et évapo- ration de l'éther on obtient 6-7g de 1-diméthylamino-3-phényl-5-méthylmer- 

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 captopentane bouillant à 145-150 C sous 10-mm de mercure.

   Le nouveau compo- sé se dissout facilement dans les acides dilués, est miscible avec les solvants organiques et insoluble dans l'eau. 



    On peut obtenir une solution neutre à 5% de ce composé en dissolvant par exemple 6g de la base dans 25 cm d'acide chlorhydrique N puis   
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 en diluant avec de l'eau distillée jusqu'à 120 cm 3 Exemple 4';, On dissout 9,lg de 1=diméthylarino=3 eyanos5méthylthio phénylpentane dans 50 cm 3d'ester acétique absolu et on ajoute 5,2g d'iodure de méthyle en solution dans 25 cm3d'ester   acétique.On   laisse reposer pendant trois jours,décante l'ester acétique et fait digérer quelques fois avec de l'éther. Après cristallisation à partir d'un mélange acétone-ether on ob- 
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 tient 1>iodométhy1ate de =.dicréthyiamino=3cyano-5méthyithio-3=péhnyl- pentane sous forme de petits cristaux incolores fondant à 1g=..8g C, avec un rendement de 13,5g.

   Le sel quaternaire ainsi obtenu se dissout facile- 
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 ment dans l'eau, 1-'méthanol, l'acétone, le dioxane et la pyridine, et est moins   soluble.dans   l'éther, le benzène et l'ester acétique. 



  Exactement suivant le même procédé on obtient le chlorométhylate qui fond à 109-110 C et se dissout facilement dans l'eau, l'éthanol et   l'acétone:   Exemple 5 : On agite   pendant   heure à 0 C 100g de cyanure de 4-ohloro-benzyle, 27g d'amidure de sodium et 300 cm3 de benzène absolu,   On   prépare à partir de 165 g de bromhydrate du bromure de 2-diméthylaminoéthyle et de 36g d'une lessive concentrée de soude caustique, du bromure de   2-diméthylaminoéthyle   libres Celui-ci est repris dans 300 cm3 de benzène,la solution benzénique est séchée et ensuite ajoutée en mince filet à la solution du cyanure de 
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 4-ehlorobenzyle. Après 2 heures d'agitation on chauffe à l'ébullition pen- dans   2   heures puis refroidit.

   On extrait 3 fois le mélange réactionnel avec 150 cm3 d'acide chlorhydrique   2N,   on rend alcaline la solution acide avec une lessive de soude caustique concentrée, on reprend par l'éther la couche huileuse qui se sépare., on sèche la solution éthérée puis l'évapore. On distille le résidu sous vide poussé. On obtient le 1-diméthylami- 
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 no-3-(4'-chlorophényl)-3-cyanopropane sous forme d'une huile incolore bouillant à 113-115 C sous   0,07     mm.   Le chloroplatinate de la base fond à 180-188 C. Rendements 72g soit 49% de la théorie. 



  Exemple 6 
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 On fait réagir 20g de 1-diméthylamino-3-(±?-ohlorophényl)-3-cyanopropane avec 4 g de sodium et   10,2g   de chlorure de 2-méthylthioéthyle dans 90 cm3 de toluène absolu; On agite 2 heures entre 0 C et 5 C, ensuite 3 heures entre 80 C et 90 C puis on refroidit.

   On traite le mélange réactionnel 3 fois avec 30 cm3   d'acide   chlorhydrique   2N,   le rend alcalin avec une lessive de soude caustique, reprend la couche huileuse qui s'est séparée par   l'éther,   on sèche la solution éthérée et chasse l'éther par dis-   tillation.   Par distillation sous vide poussé on obtient 5g de 1-diméthyl- 
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 amino-3-(4?chiorophényl)-3-cyano-5-méthylmeraaptopentane encore impur,qui distille à 140 0-149 0 sous 0,8 ¯mmn On peut obtenir ce composé avec un 

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 rendement et un degré de pureté meilleurs en procédant comme dans l'exemple suivants Exemple 7 On agite 17g de 1-(4'chlorophénylà-1-cyano-3-méthylmercaptopropane (point d'ébullitions   130 C   sous 0,02 mm) avec 3,

  6g   d'amidure   de sodium dans 180 cm3 de toluène absolu à 0 C. On obtient par réaction de 25 g de brom- hydrate du bromure de 2-diméthylaminoéthyle avec 6g d'une lessive de soude caustique, le bromure de diméthylaminoéthyle libre que l'on reprend par 100 cm3 de toluène, sèche puis ajoute à la solution réactionnelle. On agi- te 2 heures a 20 C, ensuite 2 1/2 heures à 120 C. On opère ensuite de la mê- me manière que dans l'exemple 6. On obtient 7 g de   1-diméthylamino-3-   (4'-chlorophényl)-3-cyano-5-méthylmercaptopentane, bouillant à 138 C-143 C sous 0,06mm. Le chlorhydrate de la base, cristallisée à partir   de.chloro=   benzène, fond à 156 C-158 C. Le chloroplatinate fond à 115 C-120 C. 



    Exemple 8   On fait réagir 30g d'iodométhylate obtenu suivant   l'exemple 4'dans   300 cm3 d'éther avec une solution éthérée de 39,4g de bromure   d'éthylmagnésium.   



  On obtient une bouillie épaisse, constituée par le sel de magnésium de la cétimine. On agite 2 heures à 20 C, introduit 300 cm3 d'acide chlorhydri- que à 20%, chauffe pendant peu de temps à la température d'ébullition, refroidit puis sépare la couche éthérée. On traite la solution chlorhy- drique avec 30g de perchlorate de magnésium concentré, ce qui amène la précipitation du perchlorate de la base cétonique quaternaire à l'état de bouillie   semi-cristalliséeo   On reprend cette dernière par du méthanol, on traite la solution avec du chlorure de potassium et isole le chlorure de la base cétonique quaternaireo Après séchage celui-ci est chauffé à sec pendant 15 minutes à 240 C-250 C puis repris par l'eauo On rend alca- line la solution aqueuse, extrait à 1-'éther, sèche la solution éthérée puis chasse l'éther par distillation.

   On obtient par distillation sous vide poussé de la 1-diméthylamino-3-phényl-3-(2'méthylmercaptoéthylà-hexanone -(4), bouillant à 125 C-130 C sous 0,08 mm avec un rendement approxima- tif de 10%. 



  Exemple 9 On peut préparer la cétone décrite dans l'exemple 8 à partir de   l' -(2'-   méthylthioéthyl)-benzyléthylcétone, d'amidure de sodium et de bromure de diméthylaminoéthyle dans le toluène ou le xylène. 



  Exemple 10 On traite sous agitation 30 g de 1-diméthulamino-3-phényl-5-méthylmercapto- 3-oyandpentane dissous dans 150 cm d'éther absolu, avec une suspension ajoutée goutte à goutte de 10,4g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 cm3 d'éther absolu. Après 24 heures on ajoute de 1-'eau avec précaution jusqu'à ce que l'excès d'hydrure de lithium-aluminium soit détruit, puis 100 cm3 d'acide acétique   2N.   On chasse l'éther de ce mélange par distillation et alcalinise la solution aqueuse avec une lessive de soude caustique concen- trée. La couche huileuse qui se sépare est   reprise   par l'éther, on sèche les extraits étherés réunis puis évapore. In distille le résidu sous vide poussé.

   On obtient ainsi 26g de   l-diméthylamino-3-aminométhyl-3-phényl-5-   méthylmercaptopentane bouillant à 126 C-127 C sous 0,02 mma La nouvelle base est peu soluble dans l'eau et possède une bonne solubilité dans les 

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 solvants organiques ordinaires. Le composé N-acétylé fond à 56 C. 



  Exemple 11 : 
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 On dissout 17,lg de l-diméthylamino-3-phényl-3-aminométhyle-5-méthylmercap- topentane dans 70 cm3 d'acide sulfurique 2N et traite sous agitation et en refroidissant avec une   solution de   5g de nitrite de sodium dans 30 cm3 d'eau. Après une 1/2 heure on alcalinise avec une solution concentrée de soude caustique et extrait le composé oxyméthylé par agitation avec de l'éther. On évapore l'extrait après séchage. On dissout le résidu dans 20 cm3 de pyridine et traite avec 10 cm3 d'anhydride acétique.   On   turbine le mélange pendant 24 heures à 20 C, évapore ensuite sous vide Jusque consistance huileuse, traite avec de l'eau puis. alcalinise avec une solu- tion de potasse caustique. Après extraction à l'éther et séchage de l'ex- trait on distille sous vide poussé.

   On obtient 8 g de 1-diméthylamino- 
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 3-p7hényl-3-acétomyméthyl-5-méthylmercaptopentane, bouillant à 135 C-140 G sous 0,15 mmo Le nouveau composé se présente sous forme d'une huile in- colore insoluble dans   l'eau,   soluble dans les acides dilués et les sol- vants organiques. 



  Exemple 12 : 
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 On dissout 485g de l-diméthylamino-3-phényl-3-aminométhyl-5-méthylmercap- topentane dans 36 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N et ajoute goutte à goutte dans la solution 1,5g de cyanate de potassium dans 10 cm3   d'eau.   On agi- te 1/2 heure à 20 C chauffe à l'ébullition pendant peu de temps, refroi- dit et laisse reposer pendant une nuit. On alcalinise la solution avec de la potasse caustique et extrait la couche huileuse qui s'est séparée par le chloroformée Après séchage du chloroforme on ajoute de l'éther jusqu'à ce qu'il se produise un précipité cristallin. Celui-ci est sépa- ré, lavé à l'éther et séché.

   On obtient ainsi 3,5g de 1-diméthylamino- 
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 3-phényl-3-uréidométhyl-5-méthylmercaptopentane, fondant à 139 C  1la.0 Co - Le nouveau composé se dissout assez bien dans l'eau froide, très bien dans   l'éthanol   et le chloroforme, peu dans l'éther ou l'éther de pétrole. 



  Exemple 13 : On chauffe ensemble 4 g de 1-diméthylamino-3-phényl-3-aminométhyl-5-mer- captopentane avec   6,85g   d'anhydride nicotinique,9 à   120 C   et en l'absen- ce de solvant. Après 1/2 heure on refroidit, on reprend la masse réac- tionnelle par l'éther et agite la solution éthérée avec une solution de   bicarbonate de sodium en vue d'éliminer l'excès d'acide nicotinique. Par la suite on chasse l'éther par distillation;traite avec 20 cm d'acide   chlorhydrique alcoolique saturé et refroidit. On obtient 4g de chlorhy- 
 EMI7.5 
 drate de l-diméthylamino-3-ph4nyl-3-nicotinylaminométhyl-5-méthylmercapto- pentane fondant à 150 C-151 C. 



    D'une   manière analogue on obtient : 
 EMI7.6 
 le l-diméthylamino-3-(±'méthoxyphényl)-3-oyano-5-wéthylmereaptopentane à partir de 1-diméthy1amino-3-(4'méthoxyphényl)-3-ayanopropane et de chloru- re de 2-méthylthioéthyle dans le xylène absolu avec de l'amidure de sodium. 
 EMI7.7 
 le 1=diméthylamino 3=(29méthoxyphér.rl) 3=cyano=5-méthylmercaptopentane à partir de 1=diméthylamino-3-(2'-méthoxyphényl)-3-ayanopropane et de chlo- rure de 2-méthylthioéthyle dans le xylène avec de l'amidure de sodium. le l-diméthylamino-3-(3',±'-méthylènedioxyphényl)-3-cyano-5-benzylmeraapto- pentane., à partir de 1diméthylamino 3m(3'94$méthylsnedioxyphényl) 3- cyanopropane et de chlorure de 2-benzylthioéthyle dans le xylène avec de   19 amidure   de sodium.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS. EMI8.1 .:>IIC'I2;II;¯GC-----=,,*""'-- L'invention a pour objet 1. De nouveaux composés chimiques de formule EMI8.2 dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupements oxy- ou alcoxy-, X est un atome d'hydrogène, un groupement cyano-, aminométhyl-, uréidométhyl-, nicotinylaminométhyl-, oxyméthyl, acétoxyméthyl- ou acyl, R3 est un radical alkyle inférieur, R4 un radical alkyl- ou aralkyl- inférieur et n signifie 1 ou 2, pour autant que de tels composés soient utilisés comme produits intermédiaires et non comme pro- duits pharmaceutiques.

   2. Le composé chimique de formule : EMI8.3 3. Le composé chimique de formule EMI8.4 <Desc/Clms Page number 9> 40 Le composé chimique de formule : EMI9.1 50 Le composé chimique de formule s EMI9.2 6. Le composé chimique de formule EMI9.3 7. Le composé chimique de formule : EMI9.4 8. Le composé chimique de formule : <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 9. Le composé chimique de formule : EMI10.2 10. Le composé chimique de formule EMI10.3 11.

   Le composé chimique de formule EMI10.4 12.Procédé de préparation de nouveaux thioéthers, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : EMI10.5 <Desc/Clms Page number 11> dans laquelle R1, R2 et R ont la signification déjà mentionnée, U est un radical cyano- ou acyl- et Z est un radical facilement séparable, avec un composé de formule EMI11.1 dans laquelle Y est un radical réactif facilement séparable, ou en ce que l'on fait réagir un composé de formule :

   EMI11.2 Dans laquelle R1, R2,R4, 2 et U ont la signification déjà mentionnée, avec un composé de formule : EMI11.3 dans laquelle R3 et Y ont la signification déjà'définie et en ce que par la suite on convertit éventuellement dans le produit de réaction le ra- dical cyano-U par réduction en radical aminométhyl- puis celui-ci en ra- dical nicotinylaminométhyl- ou uréidométhyl-, par diazotation et acéty- lation en radical acétoxyméthyl-, par réaction avec l'amidure de sodium en atome d'hydrogène, par réaction avec un halogénure d'alkylmagnésium en un radical acyl-, et que l'on convertit le groupement aminé tertiaire de la chaîne latérale basique en groupement ammonium quaternaire par réac- tion avec un halogénure d'alkyle.