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PREPARATION DE DICHLORACETAMIDES.
L'invention concerne la préparation de dichloracétamides et en particulier la préparation de dérivés N-dichloracétylés de formule générale :
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dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent respec- tivement un atome d'hydrogène ou bien un groupement alcoyle inférieur ou aral- coyle, ou encore un atome ou un groupe d'atomes divalent reliant les deux a- tomes d'oxygène, tels que -CO- ou -CHR4, R4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, alcoyle cyclanique, aryle ou aralcoyle, et R3 un atome d'hydrogène ou un groupement nitréo Dans un mode de réalisa- tion préféré de l'invention, R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hy- drogèneo
Jusqu'ici on a utilisé différents procédés pour préparer certains de ces composés;
ainsi on sait par exemple que le chlorure d'acide, l'anhydri- de ou les esters de l'acide dichloracétique réagissent avec les amines conve- nables pour donner des composés du type I dans lesquels R1 et R2 représentent deux atomes d'hydrogène.
La-présente invention a pour objet les différents procédés amélio- rés permettant la synthèse de ces composés qui offrent un avantage commercial par rapport à ceux utilisés jusqu'icio
Selon la présenté invention, on peut préparer les dérivés N-di- chloracétylés du type I en faisant réagir les amines correspondantes du type au lieu de
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avec la cyanhydrine du chloral ou un corps susceptible de la donner et un accepteur d'acideo
Selon une caractéristique de la présente invention les corps sus- ceptibles de donner la cyanhydrine du chloral et qui conviennent tout spécia- lement sont le chloral, ou l'hydrate de chloral en présence de cyanure alca- lin comme catalyseur; de préférence, on utilise une quantité de catalyseur inférieure à l'équivalent moléculaire de l'amine entrant en réaction.
Lorsque.l'on met en oeuvre la présente invention, l'accepteur d'a- cide peut être constitué par des bases minérales ou organiques tertiaires, par un excès de l'amine entrant en réaction, ou par un excès de cyanure al- calin, si ce dernier est utilisé comme catalyseur dans le mélange réactionnel.
Lorsqu'on prend directement la cyanhydrine du chloral comme agent de dichlo- racétylation, on utilise de préférence comme accepteur d'acide des bases or- ganiques tertiaires fortes, comme la triéthylamine tandis qu'avec le chloral, ou l'hydrate du chloral, on emploie de fagon plus avantageuse des bases miné- rales telles'que le carbonate de calcium précipité, l'oxyde de magnésium et le carbonate de sodium. Si on le désire et quand on utilise directement la cyanhydrine du chloral,on peut la traiter dans une première opération par un accepteur d'acide (par exemple la triéthylamine) puis .on fait réagir le pro- duit obtenu avec l'amine du type II.
Le milieu réactionnel peut être aqueux ou non ; peut utiliser également des'solvants organiques et la pyridine et le dioxane conviennent parfaitemento Il est préférable, lorsque l'on utilise le chloral ou l'hydrate de chloral, de .choisir l'eau comme milieu réactionnel, et lorsqu'on utilise directement la cyanhydrine du chlora, le dioxane.
Quand on emploie la cyanhydrine du chloral, on effectue de préfé- rence la réaction à 0-25 C, tandis qu'avec le chloral ou l'hydrate de chloral, il vaut mieux opérer à une température plus élevée, 60-100 C,
On peut considérer que les produits selon l'invention comprennent les composés du type III et ceux du type IV.
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dans lesquels R1 et R2 sont des radicaux séparés définis ci-dessus, de préfé- rence des atomes d'hydrogène et Y représente le cas où, dans la formule gé- nérale I, R1 et R2 représentent un atome du groupement divalent. Ces compo- sés, comme les amines à partir desquelles on les prépare, contiennent respec- tivement deux atomes de carbone asymétriques et peuvent exister sous forme d'isomères de structure aussi bien que d'isomères optiques.
L'expression "de structure" se rapporte à la disposition relative spatiale des groupes polai- res qui sont respectivement fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques.
En se conformant à la nomenclature adoptée par M.C. Rebstock, H.M. Crooks, Jo Controulis, Q.R. Bartz, L.M. Long et H.D. Troutman, dans Journal of the American Chemical Society 1949, vol. 71 pages 2458 à 2475, on appelle respec- tivement "erythro" et "threo" les deux formes diastéréoisomériques.
Les formes erythro aussi bien que threo peuvent existér comme racémiqueset isomères optiquement actifs et il s'ensuit que chaque compo- sé peut exister sous six formes différentes et que, d'après cela, une formu- le de structure donnée, du type conventionnel utilisé dans ce texte, corres- pond à chacune des formes :
les racémiques des séries erythro et threo et chacun des quatre isomères D-erythro, L-erythro, D-threo, et L-threo, ou un mélange de deux ou plus de ces formes à moins qu'il n'en soit spécifié autre- ment,
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Un objet particulièrement important de la présente- invention est la production des dérivés erythro DL- et L- du type III, à partir des aminés correspondantes du type II, ces dérivés du type III étant des intermédiaires particulièrement intéressants pour la préparation du D-thréo p-nitrophényl-1, dichloracétamido-2 propanediol-1,3, composé thérapeutiquement actif, connu sous le nom de chloramphénicol, et du mélange D-L qui le contient. Les compo-. sés du type IV peuve'nt être transformés en ceux du'type III par hydrolyse.
L'invention est illustrée, mais non limitée, par les exemples sui- vants : EXEMPLE 1.
On ajoute avec précaution, en 10 minutes une solution d'hydrate de chloral (25,4 g) dans l'eau (10 cm3) à un mélange maintenu sous agitation et chauffé à reflux de DL-erythro amino-5, phényl-4, méthyl-2 dioxane-1,3 (19,5 g), carbonate de calcium précipité (12,0 g), cyanure de sodium (0,95 g) et d'eau (45 cm3). Le mélange réactionnel est ensuite agité et chauffé à reflux pendant 10 minutes et on le laisse refroidir. En agitant, on aci- difie au Rouge Congo le mélange réactionnel par l'acide chlorhydrique. On recueille par filtration 25,5 g (85 % de la théorie) de DL-erythro dichlora- cétamido-5 phényl-4 méthyl-2 dioxane-1,3 et on sèche à 100 . On cristallise cette amide dans le méthanol et on l'obtient sous forme de cristaux incolo- resP.F.220-222 .
EXEMPLE 2a
On ajoute en 30 secondes une solution de 4,67 g d'hydrate de chlc- ral dans 2 cm3 d'eau à un mélange à 95 C, maintenu sous agitation de DL-ery- thro amino-5, phényl-4, méthyl-2 dioxane-1,3 (3,94 g), dioxane (5 cm3), eau (5 cm3), cyanure de sodium (0,2 g) et cristaux d'acétate de soude (4,5 g).
On agite l'émulsion à 95-100 C pendant 10 minutes et on amorce la cristalli- sation à l'aide de quelques cristaux du produit désiré. On refroidit le mé- lange à 15 C, l'acidifie au Rouge Congo et isole le produit de réaction. Le DL-erythro dichloracetamido-5 phényl-4 méthyl-2 dioxane-1,3 fond à 216-217 C (pur 224 C). On obtient un produit pur par recristallisation dans le métha- nolo
EXEMPLE 3.
On utilise au lieu des 19,5 g du DL-erythro amino-5, phényl-4 mé- thyl-2, dioxane-1,3 de l'exemple 1, 21,2 g de DL-threo p-nitrophényl-1, amino- 2, propanedicl-1,3. Le dérivé dichloracétylé obtenu est séparé par filtration comme dans l'exemple I et on en récupère encore une certaine quantité par ex- traction du filtrat aqueux à l'acétate d'éthyle et évaporation de l'extrait.
On obtient ainsi 28,1 g de DL-threo p-nitrophényl-1, dichloracetamido-2, pro- panediol-1,3 ce qui correspond à un rendement de 87% de la théorie. Par pris- tallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et éther de pétrole on obtient un produit à peu près incolore. P.F. 150 C.
EXEMPLE 1*
On chauffe jusqu'au point d'ébullition, en agitant, un mélange de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino-2, propanediol-1,3 (0,53 g), oxyde de magnesium (0,125 g), cyanure de sodium (0,05 g) et eau (2,5 cm3). On.ajoute en 30 secondes une solution de 0,582 g d'hydrate de chloral dans 1 cm3 d'eau, on laisse la réaction se poursuivre et on chauffe à reflux pendant 10 minutes.
Le mélange réactionnel refroidi est acidifié au Rouge Congo par addition d'a- cide chlorhydrique et le produit cristallin, séparé par filtration, lavé avec un peu d'eau et séchéo Le rendement en DL-erythro p-nitrophenyl-1, dichlora- cetamido-2, propanediol-1,3 est 65 % du rendement théorique.
EXEMPLE 5.
On ajoute en 30 secondes à une solution agitée mécaniquement et maintenue à 40 C de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino-2, propanediol-1,3 (0,53 g), carbonate de sodium anhydre (0,325 g), cyanure de sodium (0,05 g) et eau (2,5 cm3) une solution de 0,625 g de chloral dans 1 cm3 d'eau. On isole comme dans lexemple 4 le DL-erythro p-nitrophényl-1, dichloracetami-
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ao-i, zrepdnf:; a 93, . EXEMPLE 60
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Au lieu de 0,05 g de cyanure de sodium, comme dans l'exemN¯¯ ;, on utilise'0,066 g de cyanure de potassium et on obtient le même produit de réactiono
EXEMPLE 7.
Si, au lieu du DL-erythro p-nitrophényl-1. amino-2, propanediol- 1,3 racémique utilisé dans l'exemple 5 on utilise le chlorhydrate de l'isomè- re optiquement actif dextrogyre "L" ([alpha])D = + 15 ,8 (c = 6% dans l'eau), on obtient alors le L-erythro p-nitrophényl-1, dichloracetamido-2, propane-
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diol-1,3 , PF , 173-l75 C.
EXEMPLE 8.
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On ajoute à une solution m4#t4nue sous agitation, à 40 C de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino-2, propanediol-1,3 (0,53 g), cyanure de potassium (0,216 g) et eau (2,5 cm3) une solution de 0,-496 g d'hydrate de chloral dans 2,5 cm3 d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 10 mi-
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nutes puis on isole le produit comma décrit dans l'exemple .o Le rsndema en DL-erythro p-nitrophényl-1, dichloracétamido-2 propanediol-1,j est 72 du rendement théorique.
EXEMPLE 9.
On ajoute en 10 minutes, à une solution maintenue sous agith
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à 400C de DL-erythro p.nitrophenyl-1, amino-2 propanediol-1)3 ('),53 g), .> de magnésium (0,756 g) cyanure de sodium (0,061 g) et eau, une solution a Oe62 g d'hydraté de chloral et 1 cm3 d'eau. On isole, came de'"'.'' dans rXe!j ple 4 le DL-erythro pnitropheryl-1, dihlT3racetamido-2, propar,o ,î-I,3 Le rendement est 60 % du rendement théor . (t',l(" On puut effectuer la réaction à 10000 et le rendement augmenta légèrement.
EXEMPLE 10.
On chauffe au bain de vapeur pendant quelques heures un mé@ de 2,12 g de DL-threo p,nitrophényl-1 amino-2 propanadiol-1,3, 2,20 g d' drate de chloral, 5 cm3 de pyridine sèche et 0,7 g de cyanure de sodium. verse la solution dans l'eau et il précipite un solide que l'on filtre et sèche à 100 . Après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole, on obtient le DL-threo p,nitrophényl-1 di-chloracetamido-2 pro-
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panediol-1,3 FoF , 150-15i C
On obtiendrait le même résultat en utilisant le dioxane au lieu de la pyridine comme milieu réactionnel.
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##############' ""- -- ±¯= 9--1-- ¯-.
On met en suspension dans 12 c3 de dioaane anhydre 2,5 g de chlorhydrate du DL-erythro p,nitrophényl-1, amino-2 propanediol-1,3 P.F.
(cap) = 208-2110C avec 1,9 cm3 de pyridine.anhydre. Après refroidissement, à + 10 C, en ajoute 2,56 g d'hydrate de chloral, la température atteint +15 C; on refroidit à +8 C, et on ajoute 0,87 g de cyanure de sodium (pu-
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reté 855) La.. température atteint 30"C. On agite 1a---stiut-ion lai teuae obtenue a température ordinaire, pendant 2 heures, et on dilue la masse avec 40 cm3 d'eau distillée ; on laisse reposer 1 heure au bain de glace.
Le produit qui cristallise est séparé, lavé à l'eau et séché sous vide. On
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obtient 2,4 g de produit brut, PF (cap) 150-1600C, qui par recristallisation et décoloration au charbon de bois dans 50 cm3 d'eau bouillante donno le - .DL-erythro ponitrophenyl--1 dichloracetMU.de-2 propanediol-1,3 P.F. (cap) 169,5- l70,soC" EXEMPLE .2.
On diaeiut 10,9 g de cyanidx'ine du chloral dans 20 cm3 de diaoa- ilQ ot en ajoute en cinq minutgo, ,s.! :.'I..'ii'oi\1.i8ànt u tsin de glace 9,65 g
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de DL-erythro amino-5, phényl-4, méthyl-2, dioxane-1,3 (P.F.) 73-75 C). On ajoute lentement à la solution refroidie 10 g de triéthylamine. On laisse reposer pendant 14 heures,à température normale, la suspension presque soli- de et on la verse sur un mélange glace-eau. On laisse reposer quelques temps, on acidifie la solution au Rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique concentré et on sépare le produit solide par filtration. Le rendement en DL- erythro dichloracetamido-5, phény1-4, méthyl-2, dioxane-1,3 est 90 % du ren- dement théorique.
Le point de fusion, après purification est 220 - 224 C.
On pense que la formule du produit est la suivante
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EXEMPLE 13.
On dissout 10,9 g de cyanhydrine du chloral dans 20 cm3 de dioxa- ne et on ajoute, en 5 minutes, en refroidissant au bain de glace 9,65 g de DL-threo amino-5, phényl-4, méthyl-2 dioxane-1,3 (PE 85-87 C sous 0,04 mm, PF du picrate 223 C). On ajoute lentement 10 g de triéthylamine à la solution refroidie et on laisse reposer la suspension à la température ordinaire pen- dant 10 heureso On verse la suspension sur un mélange glace-eau; on laisse reposer quelques heures, puis on acidifie la suspension au Rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique concentré.
On sépare par filtration le dérivé dichloracétylé et on le lave à 1-'eau. Le rendement (15-18 g) en DL-threo di- chloracétamido-5, phényl-4, méthyl-2', dioxane-1,3 est de 100 %. Le produit purifié fond à 131 - 131,50 C. Ce produit est représenté par la formule de structure donnée à l'exemple 12, bien que, chimiquement, il soit naturellement différent du produit obtenu dans cet exempleo EXEMPLE
On dissout 1,93 g de DL-erythro amino-5, phényl-4, méthyl-2, dioxa- ne-1,3 (PF 73 - 75 C) dans 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et 10 cm3 d'eau, On refroidit la solution à 0 C et on ajoute 2,25 g de cyanhydrine du chloral.
A cette solution agitée et refroidie on ajoute en une demi-heure de l'hydroxy- de de sodium 2 N. On laisse reposer la suspension pendant une nuit, on sépa- re le solide cristallisé par filtration, lave à l'eau et sèche. Le rendement (2 g) en DL-erythro dichloracétamido-5, phényl-4, méthyl-2, dioxane-1,3 est 66 % du rendement théoriqueo
EXEMPLE 15
On dissout 4,24 g de DL-threo ponitrophényl-1, amino-2, propane- diol-1,3 dans 25 cm3 de dioxane pur et chaud et on laisse la solution cristal- liser dans un bain de glaceo Quand la température a atteint 10 C, on ajoute 4,5 g de cyanhydrine du chloral solide, puis, après repos de cinq minutes, on ajoute en cinq minutes, une solution de 5,5 cm3 de triéthylamine dans 12 cm3 de dioxane,
Cette dernière addition produit une réaction exothermique et on maintient, la température au-dessous de 30 C, en refroidissant au bain de glace. On laisse reposer la suspension brun pale à température normale pen- dant une nuit et on la verse sur un mélange glace (100 g) -eau (200 g)o On laisse reposer 4 heures, et on acidifie la suspension au Rouge Congo par ad- dition d'acide chlorhydrique concentrée On sépare le dérivé dichloracétylé par filtration et on le lave à l'eau, Le filtrat aqueux est extrait à l'acé- tate d'éthyle, et après l'avoir réduit, par concentration, à un petit volume, on ajoute un peu d'éther de pétrole, ce qui fait qu'une nouvelle quantité du dérivé dichloracétylé se sépare. Le rendement (6,40 g)
en DL-threo ponitro- phényl-1, dichloracétamido-2, propanediol-1,3 (appelé communément chloramphé- nicol racémique) est 99 % de la théorie, et le produit obtenu fond à 149 -
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151 C. On l'obtient sous forme d'un solide cristallisé à peu près incolore.
EXEMPLE 16.
Le mélange triéthylamine (5,5 cm3), dioxane (12 cm3) utilisé dans l'exemple 15 est remplacé par 2,6 g de carbonate de sodium anhydre. Le rende- ment en DL-thréo p-nitrophényl-1 dichloracétamido' 2, propanediol-1,3 n'est cependant aussi élevé que celui obtenu à l'exemple 15.
EXEMPLE 17.
On ajoute 4,3 g de cyanhydrine du chloral à 15 cm3 de pyridine sèche et immédiatement après, 4,2 g de DL-thréo p-nitrophényl-l, amino-2, pro- panediol-1,3, à la solution refroidie. La température interne atteint 4000 et on chauffe au bain de vapeur pendant 15 minutes, La solution brun pâle est versée* sur un mélange glace-eau et après repos d'une heure, acidifiée à l'acide chlorhydrique concentréo On sépare par filtration le DL-thréo p-ni- trophényl-1, dichloracétamido-2 propanediol-1,3 et on le fait cristalliser à partir d'un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole.' Le produit est iden- tique à celui de l'exemple 15.
EXEMPLE 18.
On dissout 2,49 g de chlorhydrate de DL-thréo p-nitrophényl-1, amino-2, propanediol-1,3 dans 15 cm3 d'eau. On dissout 2,5 g de cyanhydri- ne du chloral dans cette solution, et après refroidissement à 0 C, on ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, et en agitant entre chaque addition, 3,0 g de triéthylamine. Une huile se dépose qui se solidifie après agitation d'une demi-heure. On laisse reposer la solution pendant 4 heures et on l'acidifie au rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le DL-thréo p-nitrophényl-1, dichloracétamido-2, propanediol-1,3, le lave à l'eau et le sèche. Le rendement (3,15 g) atteint 97'% de la théo- rie. Le produit est le même que celui de l'exemple 15.
EXEMPLE 19.
On laisse reposer pendant une heure à la température ambiante, un mélange de chlorhydrate de L-erythro p-nitrophényl-1 amino-2 propanediol- 1,3 (12,6 g) (P.F. 194-198 C - ([alpha])D=+15,8 (c = 6 % dans-l'eau), de dioxane sec (65 cm3) et de triéthylamine seche (6,2 cm3). On ajoute en cinq minu- tes Il,8 g de cyanhydrine du chloral et on refroidit le mélange au bain de glace. On ajoute successivement, à intervalles de cinq minutes. et en agitant énergiquement 5 cm3, 5 cm3 et 2,5 cm3 de triéthylamineo On laisse reposer la masse cristalline brun clair à la température ambiante, pendant une nuit.
On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on le lave au dioxa- On réunit les filtrats et les évapore sous pression réduite à environ 50 cm3; après refroidissement,on lave trois fois à l'eau la partie solide. On mélan- ge le filtrat dioxanique et les eaux de lavage et on extrait à l'acétate d'é- thyle pour obtenir par concentration une nouvelle quantité de produit. Le rendement total en L-erythro p-nitro phényl-1, dichloracétamido-2, propanediol- 1,3, P.F. 178 C ([alpha])D=- 25,8 (c = 4 % dans l'acétone) est 12,8 g, c'est-à- dire 78% du rendement théorique.
EXEMPLE 20.
On dissout 0,4 g de DL-erythro amino-2, phényl-1 propanediol-1,3 (P.F. 103 C) dans 8 cm3 de dioxane sec à 50-60 C et on refroidit la solution à la température ambiante. On ajoute 0,6 g de cyanhydrine du chloral puis 1,5 cm3 de triéthylamineo On refroidit le mélange réactionnel pendant les additions. On'laisse reposer une nuit, puis on verse sur un mélange glace/ eau (50 g)o On obtient d'abord une solution, mais quand on laisse reposer 5 - 10 minutes, il se sépare une masse de cristaux enchevêtrés.incolores.
On laisse reposer deux heures. On acidifie au Rouge Congo par addition d'a- cide chlorhydrique concentré. On sépare les cristaux par filtration et sè- che à 100 C. On recueille encore une certaine quantité de produit en ex- trayant le filtrat au chloroformeo Le rendement total en DL-erythro phényl- l, dichloracétamido-2; propanediol-1,3 (P.F.156-158 C) est 0,60 g c'est-à- dire 90 % du rendement théorique.
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EXEMPLE 21.
On dissout 5,3 g de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino-2, propane- diol-1,3 dans 25 cm3 de pyridine sèche et on refroidit la solution à 0 C.
On ajoute avec précaution 5,5 g de cyanhydrine de chloral, en maintenant la température à 0 C. On ajoute 3',25 g de carbonate de sodium anhydre et on laisse le mélange réactionnel reposer une nuit à la température ambiante.
Le jour suivant on verse la solution pyridinique dans l'eau, on acidifie au Rouge Congo;, sépare par filtration le DL-erythro p-nitrophényl-1, dichlora- cétamido-2, propanediol-1,3, lave à l'eau et sèche.
EXEMPLE 22
On dissout 1,67 g de DL-erythro phényl-1, amino-2, propanediol- 1,3 dans 32 cm3 de dioxane pur et chaud et refroidit la solution au bain de glace. On ajoute 2,5 g de cyanhydrine du chloral solide, puis après repos de 5 minutes 6 cm3 de triéthylamine en 5 minutes.
On laisse reposer la sus- pension incolore ainsi formée pendant une nuit à la température ambiante et on la verse sur un mélange glace (50 g) et eau (50 cm3)o Après repos pendant deux heures on acidifie la solution au Rouge Congo par addition d'acide chlor- hydrique concentrée Le dérivé dichloracétylé est ensuite séparé par filtra- tion et lavé à l'eauo On améliore le rendement en extrayant le filtrat a- queux à l'acétate d'éthyle. Le rendement total en DL-erythro phényl-1, di- chloracétamido-2., propanediol-1,3 (2,56 g) est 92 % du rendement théorique.
On obtient le produit sous forme d'aiguilles incolores.
EXEMPLE 23.
On dissout 4,24 g de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino-2, propa- nediol-1,3 de P.F. = 108-109 dans 25 cm3 de dioxane anhydre en chauffant vers 70 C. On refroidit ensuite vers + 10 C et, à cette température, on introduit 4,5 g de cyanhydrine du chloral, 'Après 5 minutes, on coule une solution de 4,0 g de triéthylamine anhydre dans 12 cm3 de dioxane, en maintenant la'tem- pérature au voisinage de 30 C. Après agitation pendant 2 heures à températu- re ordinaire, on laisse reposer jusqu'au lendemaino On essore le produit qui a cristallisé et évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu de fil- tration et le résidu d'évaporation sont repris par de l'eau (35 cm3); on aci- dule avec de l'acide sulfurique, puis essore.
Le produit brut obtenu (6,64 g) est recristallisé dans l'eau. On obtient 4,66 g de DL-erythro (p-nitrophényl)- 1, dichloracétamido'2, propanediol-1,3 de P.F. = 169-171 C. Par extraction des eaux-mères, on obtient un deuxième jet ; 0,44 g de P.F. = 168-170 C.
EXEMPLE 24.
On suspend la.,97 g de chlorhydrate de DL-érythro p-nitrophényl-1, amino-2, propanediol-1,3 dans 25 cm3 de dioxane anhydre; on ajoute 2,0 g de triéthylamine anhydre et agite 1 heure vers 70 C. ensuite on refroidit vers +10 C et traite comme dans l'exemple 23 par 4,5 g de cyanhydrine du chloral et 4,0 g de triéthylamine anhydre, dans 12 cm3 de dioxaneo On obtient un'pre- mier jet de DL-érythro p-nitrophényl-1, dichloracétamido'2, propanediol-1,3 (3,84 g) P.F. = 167-168 C et un deuxième et : 0,19 g de P.F. = 162 - 166 C.
EXEMPLE 25.
Une solution de 5,64 g de cyanhydrine du chloral dans 25 cm3 de dioxane sec, à 10 C, est traitée lentement à l'aide d'une solution de 6,87 g de triéthylamine dans 30 cm3 de dioxane sec, l'addition étant faite de façon à ce que la température ne dépasse pas 15 C. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on le lave au dioxane' seco On ajoute au filtrat une solution de 5,3 g de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino- 2, propanediol-1,3 dans 250 cm3 de dioxane sec, et on laisse la réaction se poursuivre à température normale pendant une nuit.
Le jour suivant, on verse la solution dans un grand excès d'eau et acidifie la solution au Rouge Congoo On extrait le produit désiré, le DL-erythro p-nitrophényl-1, dichloracétamido-2, propanediol-1,3, à l'acéta- te d'éthyle (6 extractions). Après.concentration de la solution d'acétate d'éthyle à 40 cm3, le produit brut cristallise par refroidissement (7,7 g -
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95 % de la théorie). Ce produit brut donne par cristallisation dans le dioxa- ne le produit pur, P.F. 176 C.
Les amino-5 phényl-4 méthyl-2 dioxanes-1,3 thréo et erythro uti- lisés comme produits de départ dans certains des exemples précédents sont pré- parés comme suit : On condense la benzaldéhyde sur le nitro-2 éthanol comme décrit par Controulis, Rebstock et Crooks dans Journal of the American Chemi- cal Society de 1949, vol. 71, page 2463 et le sel de sodium est transformé en nitro-2 phényl-1 propanediol-1,3 par l'acide acétique en présence d'éther.