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PROCEDE DE PREPARATION D'ACYLAMIDES. L'invention est relative à un procédé de préparation de composes
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d'acylamido diols. Plus particulièrement" l'invention se rapporte à un procédé de préparation de composes de 1-phényl-2+dichloroanétamidopropanBl,3-diol, ayant la formule :
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ou n. esv un B140Sù;!.ùl.U;UJ.ù ,Qyarrori, na.czp, pL1euy,l,, '''',U1'3' 3 VU ""'t)/oJ2UJ:1).
Les composés c:tde,$sus ainsi que les substances de départ utilesées pour leur préparation, peuvent exister sous forme d'isomères de ;$tructure ou diastéréQÀxa1éreJ aussi bien que sous forme d'isomères optiques.
Les formes diasteréoiscmerea sont designeea ici respectivement sous le nom de formes thêo.(Pseudo). et érttro (régulières) , chàcun de ces d.astPr oisomères peut exister sous forme de raodm4tea d'isomères à activité optique en donnant ainsi un total de six formes différentes. Par suite de la diffa- culté de représenter gaz différentes formes en formules graphiques , on utilisera ici les formules de structure habituelles et une notation disposée en dessous ou à cote de la formule indiquera la configuration structurelle et optique particulière du compose.
Quand la formule représente le mélange non-résolu d'isomères structurels et optiques.. on utilisera la, notation "non résolu". Toutefois, il doit être expressément entendu que dans le
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cas ou une formule de structure n'est accompagnée deaucune notation, elle doit être interprétée dans son sens générique, c'etd3, comme représenn tant les isomères J)...thréo L-thréo.. D-érythro ou L-ét7thro sous forme séparée aussi bien que les racemates optiques tlr$o ou DLrythro ou bien le mélange total non-res'olu d'isomères 'structurels Ot optiques Une
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telle formule ne représente pas seulement le mélange d'isomères non-résolu..
Suivant la présente invention, on prépare des composés de 1-phényl-2l-dichloroacétamidopropane-1,3-diol ayant la formule ci-dessus, en faisant réagir un composé de formule ;
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avec un composé d'aminodiol de formule :
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oéx est un atome de phosphore ou d'arsenic trivalent, Z est un radical alkyle ou eralkyle, et R est un substituant hydrogène , nitro, phényl, -SCH3, -SOCH3, ou -SO2GH3 . Le procédé peut être représente schématiquement comme suit
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où x, Z et R ont la même signification que celle donnée plus haut.
Pour l'exécution du procédé de l'invention, on peut utiliser des températures comprises entre 20 et llgoC. Toutefois, comme la réaction est très lente aux basses températures, c'est-à-dire voisines de 25 C. et comme il se produit également une certaine décomposition des réactions phosphore ou arsenic relativement instables, aux températures plus élevées, il est préférable d'effectuer la réaction à une température choisie au voisinage de 60 à 85 C. Le temps nécessaire à la réaction n'est pas critique et varie du reste avec les températures utilisées. D'une façon générale, la réaction est achevée en une demi-heure à trois heures quand on utilise une température de 60 à 85 c.
Comme solvant pour la réaction, il est préférable d'utiliser un solvant organique anhydre tel qu'un alcool aliphatique inférieur,une cétone aliphatique inférieure, un ester aliphatique inférieur, une amide aliphatique inférieure ou un éther cyclique ou un mélange de deux ou plusieurs de ces solvants. Quelques exemples particuliers de ces solvants sont les mé- thanol, éthanol, isopropanol, acétone, méthyl éthyl cétone$ acétate d'éthyle diméthyl formamide, diméthyl acétamide et dioxane. Les quantités relatives des deux réactifs ne sont pas particulièrement critiques, mais pour des raisons d'économie et de rendement, il est préférable d'utiliser un léger excès de composé de phosphite ou arsénite.
L'addition d'un équivalent d'un alcali doux tel que du bicarbonate de sodium, acétate de sodium.carbonate de calcium, pyridine, triisoamylamine, triéthylamine et diméthylaniline au mélange de réaction exerce également un effet favorable sur le rendement.
On peut préparer les composés de phosphite et d'arsénite utilisés comme matières de départ par la réaction de l'acide dichloracétique avec un dialkylchlorophosphite ou dialkylchloroarsénite en présence ou en l'absence d'une substance alcaline comme l'acétate de sodium, le bicarbonate de sodium
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la triéthylamine, la triisoamylamine, la pyridine, la diméthylaniline,etc.
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On peut séparer les composés de phosphite arsénite CH2CH-GO - D Z{07)2 du mélange de réaction ou bien les utiliser in situ dans le procédé de l'invention. Par suite de l'instabilité relative de ces composés et au point de vue de l'économie de l'opération, il est préférable de préparer et utili-
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ser ces produits in.. 3it.
Comme solvants pour la réaction de préparation de ces substances de départ, tous les solvants cités plus haut pour le procédé de l'invention peuvent être utilisés et, en outre, quand le produit
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L2H-0-Gi (Z)2 doit être séparé avant l'emploi, on peut également utiliaer comme..solvants l'éther diéthylique, l'éther diieopropylique, etc.
Les produits obtenus dans le procédé de l'invention sont utiles comme -agents thérapeutiques en soi ou comme produits intermédiaire. pour la production d'autres composés organiques possédant des propriétés thérapeutiques de valeura
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L'invention est illustrée par les exemples suivets exemple 1.- On ajoute 60 gr d'acide dichloracétique à 4/7,2 gr. de triéthylamine dans 100 cm3 d'éther sec en maintenant la température à 30 C. On re- froidit le mélange à 0 et on ajoute goutte-à-goutte 73,4 gr'. de chlorophos-
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phite diéthylique, en maintenant la température en-dessous de 20 Co On refroidit de nouveau le mélange de réaction à oo et on sépare le chlorhydrate de triéthylamine par filtration.
On distille l'éther du filtrat pour obtenir sous forme pratiquement pure le diéthyldichloroacétylphosphite. Si on le désire,on peut purifier davantage de produit par distillation (point d'é-
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bullition 140-143 C/l mm Hg) mais pour la plupart des fins, cela n'est pas nécessaire.
On ajoute 3,5 gr. de diéthyldichloroacétylphosphite à 3 gr. de
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D-(-)-threo-1-g-nitrophényl-2-aminopropane-1,3-.diol dans 25 0m3 d'acétate d'éthyle et on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant deux heures et demie. On dilue le mélange de réaction à 300 cm3 avec de l'acétate d'éthyle, et on l'extrait par 100 cm3 d'acide sulfurique 1 N. On extrait la couche organique par 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on distille l'acétate d'éthyle dans le vide.
On dissout le résidu dans du chloroforme chaud, on refroidit la so-
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lution et on recueille le D-(-)-thréo-l-E-nitro-phényl-2-dichloroacétamido- propane-1,3-diol; point de fusion 151 C; (ci..) 25= -25,5 dans l'acétate d'éthyle. D
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RYRMPLE 2.-
On ajoute 1,24 grde diéthyldichloroacétylphosphite à 1,06 gr de DL-thréo-l-E-nitrophényl-2-aminopropane-l,3-diol dans 18 cm3 d'acétate d'éthyle. On chauffe le mélange résultant pendant trois heures au bainmarie puis on dilue à un volume de 300 cm3 avec de l'acétate d'éthyle.
On extrait d'abord le mélange de réaction par 100 cm3 d'acide sulfurique 1n puis par 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on distille l'acétate d'éthyle dans le vide. On dissout le résidu dans 25 cm# de chloroforme
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chaud, on refroidit la solution et on recueille le tbréo-l--nitrophény1- 2-dichloroacétamidopropane-l, 3-diol; point de fusion 150-51C.
EXEMPLE 3.
On ajoute 2,2 gr. de diéthylchlorophosphite à 1,8 gr. d'acide dich- loracétique dissous dans 25 cm3 de méthanol sec et on reflue la solution pendant une heure. On ajoute 1,04 gr. de bicarbonate de sodium et 3 gr, de
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D-()-thrêo-1 g-nitrophényï-. aminopropane-l,3Tdiol à la solution contenant le diéthyldichloro-acétylphosphite et on reflue le mélange de réaction pendant trois heures. On dilue la solution à 300 cm3 avec de l'acétate d'éthyle et on lave d'abord avec 100 cm3 d'acide sulfurique 1 N puis avec 25 CM3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la solution d'acétate d'
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éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'acétate de sodium par distillation dans le vide.
On dissout le résidu dans du chloroforme
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chaud, on refroidit la solution à ooc et on recueille le W(-)-thréo-1-Bnitroplaênyl-2mdichloroacétaidopropane193mdial cristallisé. Point de fusion 151 C; (el..) ¯ - 25 B5o dans l'acétate d'éthyle.
On ajoute 2,2 gr. de diéthylchlorophosphite à 1,8 gr. d'acide dichloracétique dans 25 2 gr. de diet absolu et on reflue le mélange de- réaction pendant une heure. On ajoute 1.02 gr d'acétate de sodium anhydre
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et 3 gr. de D=(-) mérythro=1.-nitrophényl--aninopropane-1,3-dio. puis on chauffe le mélange sous reflux pendant trois heures. On dilue le mélange de réaction à un volume de 300 cm3 avec de l'acétate d'éthyle, puis on le lave d'abord avec 100 cm3 d'acide sulfurique 1 N et ensuite avec 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium.
On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre, on distille l'acétate d'éthyle et on
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fait recristalliser le résidu à partir de chloroforme pour obtenir le D-(-) -érythro-l--nitrophényl-2=dichloraoétamido-propane-l t3-diol. Point de fusion 175-76 C; (ol )5= ... llp8o dans l'éthanol.
EXEMPLE 5.-
On ajoute 3 gr.de diéthylchloroarsénite à 1,8 gr. d'acide dichloracétique dissous dans 25 cm3 de méthanol absolu et on reflue la solution pendant une heure. On ajoute 1,02 gr. d'acétate de sodium an-
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hydre et 3 9Q gr. de D-(-)-thréo-1-p-nitrophényl-z-amino-propane-1,3-diol et on reflue le mélange pendant trois heures. On dilue le mélange de réaction à 300 cm3 par de l'acétate d'éthyle et on extrait par 100 cm3 d'acide sulfurique 1 N. On sépare le précipité blanc de la couche organique et on extrait le filtrat par 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium.
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On distille les solvants et on purifie le D-(-)-thréo-1-B-nitrophényl-2dichloramacélaoiidopropare-13-d.iol par recristallisation à partir de chloroforme; point de fusion 151OC; (et) iÙ5= - 25 ,5o dans l'acétate d'éthyle.
F.YF.MPIF. 60- On ajoute 9 r de diéthylchlorophosphite à 1,8 gr. d'acide dichloracé;ique dans 25 cm3 d'éthanol absolu et on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant une heure. On a joute 3 9 gr. de triisoamylamine et z gr. de D-(-)-thréo-1-plzéùyl-2-aminopropane-1,3-diol, et on reflue le mélange pendant trois heures encore. On dilue la solution à 300 cm3 par de l'acétate d'éthyle et on lave d'abord avec 100 cm3 d'acide sulfurique 1 N puis avec 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on distille les solvants. On reprend le résidu et on le fait cristalliser dans de l'acétate
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d'éthyle pour obtenir le composé désiré - D -(-)-thréÓ-l-phényl-2-dichloroacétamidopropanemly3mdâolg fondant à 90 Sj (0() 25= - 1.6o dans l'eau.
EXEMPLE 7.=
On ajoute 3,5 gr. de diéthyldichloroacétylphosphite à 3,6 gr.
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de DL-thréo-1-B-diphényl-2-àminopropane-1,3-diol dissous dans l'acétate d'éthyle, et on chauffe le mélange sous reflux pendant trois heures. On dilue la solution à 300 cm3 avec de l'acétate d'éthyle et on l'extrait
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dl',abr,rd par 100 c3 d'acide sulfurique 1 N puis par 50 cm3 de solution sa- ; turée de bicarbonate de sodium:. On sèche la couche organique, on distille l'acétate d'éthyle et on purifie le DIFthréo-1-,.e3.iplényl-2-dichloroacétami.do-. propane-l3-diol résiduel par cristallisation à partir de chloroforme.
Point de fusion 149-50 c.
EXEMPLE 8.
On ajoute 2,2 gr. de diéthylchlorophosphite à 1,8 gr. d'acide dichloracétique dans 25 cm3 d'éthanol absolu et on reflue le mélange de réaction pendant une heure. On ajoute 1,02 gr. d'acétate de sodium anhydre
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et 3?1 gr. de Dithréoal n.éthylmsrcap;ophényi 2aminopropane-1. y3-diol . et on chauffe le mélange sous reflux pendant trois heures. On dilue le mé-
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lange de réaction à un volume de 300 cm3 avec de l'acétate d'éthyle et on le lave ensuite dabord avec 100 cm3 d'acide sulfurique 1 N puis avec 50 cm3 de solutions saturées de bicarbonate de sodium.
On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre, on distille l'acétate d'éthyle et on recristallise le résidu à partir de chloroforme pour obtenir le DL-
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thréo-1-2-méthylmercaptophényl-2-dichloro-acétamido propane-1,3-dio4 Point de fusion 101 c.
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F.J#MPLE 9 t-
On ajoute 2,2 gr de diéthylchlorophosphite à 1,8 gr. d'acide dichloracétique dans 25 cm3 d'éthanol absolu et on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant une heure. On ajoute 3,2 gr. de triisoamylamine
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et 3,1 gr. de ()thréo-2 p méthylmereaptobenzyl--am3.nopropane-1,3- diol, et on reflue le mélange pendant trois heures encore.
On dilue la solution à 300 cm3 avec de l'acétate d'éthyle et on lave d'abord avec 100 cm3 d'acide sulfurique 1 N puis avec 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodiumo On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on distille les solvants. On reprend le résidu et on le fait cristalliser
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dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le D-(+)-thréo-3j-H-methylmercaptophényl- 2-dichloroacétamidopx opan6l,3-diol désiré; point de fusion 110-12 ; ( oL )7= + 9,80 dans l'éthanol.
E7RMP 10 0On ajoute 3,5 gr. de diéthyldichloroacétylphosphite à 3,6 gr de DL-thréo-l-E-méthylsulfonylphényl-2-aminopropane-l-3"diol dissous dans l'acétate d'éthyle, et on chauffe le mélange sous reflux pendant trois heures La solution est diluée à 300 cm3 avec de l'acétate d'éthyle et on extrait la solution d'abord par 100 cm3 d'acide sulfurique 1 N puis par 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche
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organique, on distille l'acétate d'éthyle et on purifie le DL-thréo-1-n= méthylsulfonylphényl-2-dichloroacétanidopropane-1,3-diol résiduel par cris- tallisation à partir de chloroforme Point de fusion 180-82 '..
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EXF'\t1?LE 110On ajoute 3,5 gr. de diéthyldichloroacétylphosphite à 3,6 gr de D-(-)-thr' -1-p-m'thvlsulfonylphényl-2-aminopropane-1.3-diol dissous dans l'acétate d'éthyle et on reflue le mélange pendant 2,5 heures. On dilue la solution à 300 ml avec de l'acétate d'éthyle et on extrait la solution d' abord par 100 ml d'acide sulfurique 1 N puis par 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique, on distille l'acé-
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tate d'éthyle et on purifie le D-(+)-thréo-l-B-méthylsulfonylphényl-2dichloroacétamidoptopane-1,3-diol résiduel par cristallisation à partir de chloroforme Point de fusion 165-6 ; (Ó )25 + 15,60 dans l'éthanol.
EMEMPLE 12.
On ajoute 1,24 gr. de diéthyldichloroacétylphosphite à 1,15 gr.
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de DL-thréo-1,2-méthylsulfonylphényl-2-aminopropane-l$.3-diol dans 18 cm3 d'acétate d'éthyle, on chauffe le mélange résultant pendant trois heures au bain-marie puis on le dilue à un volume de 300 cm3 avec de l'acétate d'éthyle.
On extrait le mélange de réaction d'abord par 100 cm3 d'acide sulfurique 1 N puis par 50 cm de solution saturée de bicarbonate de sodium.
On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on distille l'acétate d'éthyle dans le vide. On dissout le résidu dans 25 CM3 de chloroforme chaud, on refroidit la solution et on recueille le
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DL-thréo*o1-Bnéthylsulfonylphényl-2-dichloroacétanidopropane-1,3-diol, cristalliséo REVENDICATIONS.
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