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Publication number: BE543388A
Authority: BE

Description


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   La présente invention concerne un procédé de préparation d'esters de l'acide carbaminique. 



   On sait déjà que certains esters synthétiques de l'acide carbaminique, en partant de combinaisons oxy-aromatiques ou oxy- hétérocycliques, renfermant un atome quaternaire d'azote et qui sont dérivés par exemple du   m-diméthylaminophénol   ou de la   3-Oxypyridine,   constituent de puissants inhibiteurs de la cholinestérase et peuvent être employés médicalement à la place de l'ésérine   alcaloïde   accessible naturellement- 
On a constaté-que les composés inconnus jusqu'ici répon- dant à la formule générale 
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      (dans laquelle A désigne un radical alcoyle, par exemple un radical méthyle, éthyle, allyle et en outre un radical phényle ou benzyle,

   où B est une chaîne polyméthylénique avec de préférence 2 à 10 groupes de CH2 ou un radical   phénylène,   où Z est un radical renfer- mant un atome tertiaire d'azote, tel un radical de béta-amino-éthyle 
N. N   -disubstitué,   un radical de o-, m- ou p-amino-phényle N.N. 



  ,-disubstitué ou un radical alpha-, béta-,gamma-pyridyle, où R est un radical hydrocarbure aliphatique inférieur saturé ou non-saturé tels que méthyle, éthyle, propyle, allyle et en outre un radical   cyclohexyle,.   benzyle ou phényle et où X est un radical anionique tel que par exemple   I,   Br, C1 ou -OSO3CH3, -OSO3.C6H4. CH3) sont de de puissants inhibiteurs de la cholinestériase. 



   Les propriétés pharmacologiques de ces nouvelles combinai- sons diffèrent en partie de celles des substances employées jusqu'à présent en médecine* C'est ainsi que la combinaison préparée par le procédé conforme à l'invention et répondant à la formule 
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 présente, par rapport au bromométhylate de l'ester m-diméthylamino- phénylique de l'acide diméthyl-carbaminique " Neostigmin ", un .effet plus puissant et plus durable tout én ayant une   toxicité   moindre. En outre, l'effet du type   muscarin,   indésirable dans cer- %aines applications (action sur le système moteur des intestins, sur la sécrétion de la salive, sur l'activité du coeur, etc...) est sensiblement moins prononcé que lors'de l'emploi du   Néostigmin   ou de composés du même genre. 



   Les combinaisons alcoylées sur l'azote de l'acide car- baminique, préparées conformément à la présente invention, restent stables en solutions aqueuses, de sorte qu'on peut stériliser à chaud et conserver de telles substances en solution aqueuse sans qu'elles perdent de leur efficacité. Ceci est de la plus haute importance pour   leurs   applications pratiques 

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Les mêmes propriétés se retrouvent dans les composés, préparés conformément à la présente invention et dérivés de la 
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 3-oxypyridine, répondant par exemple à la formule suivante '   l$  26É¯   -""(21)'" N# .s J++C2l)- zon CH3 3 C3' CH3 .Un effet neuromusculaire très prononcé à étéobservélors de l'emploi de la combinaison   réparée   conformément à l'invention et qui répond 
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 à la formule. 



  H3)3:N.C.CH2.0.0C..(CH2)6..CO.O.CHz.CH2.NÊ(CH3) ++(21)-- 3 3 
Pour préparer les combinaisons substituées sur l'azote de l'acide carbaminique et répondant à la formule générale mentionnée plus haut, on introduit dans les groupes carboxyles d'acides dicarbaminiques de la formule générale 
HO.OC.N.B.N.CO.OH 
A A de,mêmes groupes azotés, tertiaires ou quaternaires, Z ou RZX, et substitués comme indiqué. Les combinaisons ditertiaires ainsi obtenues peuvent éventuellement être transformées en combinaisons quaternaires. 



   Pour réaliser la synthèse, on fait réagir des dichlorures 
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 de l'acide dicarbansinique de formule générale Cl.C0.N.B.N.C0.Cl .. 



   A A éventuellement sous addition de substances propres à lier les acides avec des composés oxy renfermant un atome tertiaire d'azote et de formule générale 
Z.OH , de préférence sous forme de leurs sels.   es   composés ditertiaires ainsi formés peuvent être transformés dans les combinaisons quater-      naires correspondantes à l'aide de combinaisons de formule générale 

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On peut aussi parveir directement à ces combinsions en faisant réagir des chlorures de lucide dicarbaminique avec des composés oxy conteant un atome quaternaire d'azote de formule 
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 S- t!1Z.0H X- des corps susceptibles de lier les acides pouvant également être utilisés. 



   A titre de combinaisons oxy renfermant un atome tertiaire d'azote, on citera par exemple des combinaisons répondant aux for- mules générales suivantes 
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 (dans laquelle R désigne des radicaux identiques à, ou différents de: ceux ayant la signification indiquée,, plus haut). 



   Au cas où la réaction est effectuée directement avec des combinaisons oxy renfermant un atome quaternaire d'azote, on utilise les composés d'ammonium des formules générales 
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 et pouvant être dérivés des combinaisons oxy tertiaires indiquées (dans ces formules R désigne les mêmes radicaux ou des radicaux différents de ceux ayant la signification indiquée plus haut). 



   Les   dichlorures   d'acides dicarbaminiques, nécessaires comme substances de départ pour la mise en oeuvre du procédé faisant 

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 l'objet de la présente invention, !Jt'uvLnt ëtru obtenus de diff0ren- tes manières. On peut, par exemple, transformer au moyen de phosgène les bases disecondaires correspondantes en   dichlorures   de l'acide 
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 dicarbaminique:

   
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 ,Une synthèse particulièrement avantageuse est celle qui passe par   les@bases   ditertiaires facilement accessibles, combinai- sons qui, au moyen de phosgènes, sont   désalcoyl.ées   comme suit, avec un bon rendement en formant les dichlorures désirés de l'acide 
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 . diearbaninique 
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 Dans ces formules Y désigne un radical alcoyle inférieur, A est un radical alcoyle, tel qu'un radical méthyle, éthyle, allyle ou un 
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 radical phényle ou benzyle et où B est une chaîne polyméthyléaique avec de préférence 2 à 10 groupes de CH2 ou un radical de   phénylène.   



   La réaction, conforme à l'invention, des dichlorures d'acides dicarbaminiques disubstitués N.N' et répondant à la formule ci-dessus, avec des combinaisons oxy renfermant un atome tertiaire ou quaternaire d'azote s'effectue avantageusement en présence de solvants   indifférents,   tels que par exemple le toluène ou le xylène; mais on peut aussi opérer sans de tels solvants- Dans cette réaction, il est en outre souvent indiqué d'opérer en présence de substances propres à lier les acides comme par exemple les amines tertiaires.

   On peut aussi obtenir   des résultats   particulièrement bons avec les composés alcalins des combinaisons oxy   mises   en oeuvre avec de l'azote tertiaire., comme par exemple les sels de sodium du   m-diméthylamino-phénol   ou de la 3-oxypyridine, ou d'autres substan- ces analogues. 



   Il est surprenant que la quaternairisation des bases diter- tiaires disubstituées sur l'azote de l'acide carbaminique obtenues conformément à la présente invention et de formule générale 
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 s'effectue des températures relativement très basses, généralement déjà à la température ambiante, ce qui permet d'éviter l'influence souvent-nuisible d'une température plus élevée et d'obtenir des produits très purs. La quaternairisation est aussi effectuée avantageusement dans des solvants indifférents, comme par exemple   l'acétone,   la méthyléthylcétone, le méthanol, l'éthanol ou dans des mélanges de tels solvants. 



   L'invention s'étend en outre à titre de produits indus- triels,nouveaux, dans la mesure où ils ne sont pas utilisés à des fins médicales et thérapeutiques, aux produits conformes à ceux      obtenus', par les procédés ci-dessus ou procédés similaires- 
L'invention est expliquée en détail dans là description ci-après, avec référence aux exemples suivants de mise en oeuvre du procédé qui en fait   l'objet.   Dans tous ces exemples, .les parties indiquées sont données en poids. 



   EXEMPLE 1. 



   On a ajouté goutte à goutte, sous agitation à la tempéra- ture ambiante, 15 parties de N. N. N'. N' -Tétraméthyl-hexaméthylène- diamine à 100 parties d'une solution de toluène contenant 40% de phosgène, ,le phosgène dégagé avec le chlorure.de méthyle, formé dans un réfrigérateur ascendant, étant condensé dans une chambre      froide. Une fois l'addition goutte à goutte terminée, on a chauffé à 100 C et on a fait passer à cette température, en agitant, le phosgène gazeux de la chambre froide à travers le mélange réaction- ne; le phosgène, qui n'a pas réagi et qui s'échappe du mélange réactionnel a été de nouveau condensé dans la chambre froide. 



   On a poursuivi de cette manière   pendant. 7   heures le passage répété du phosgène à travers le mélange réactionnel. Après refroidissement on.a filtré; le phosgène présent a été retiré de la solution claire avec le toluène par distillation et le résidu a été distillé 
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 sous vide-L9hexamétlVlène-bis-(chlorure de l'acide N-méthyl-carbamj nique) passe, sous une pression de 0,2 mm Hg et une température de 

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 169-170'OC., comme hui7B incolore assez visqueuse, qui cristallise bientôt complètement.

   Le rendement se monte à 10,6 parties- 
Une solution de 11,9 parties de m-diméthyl-aminophénol dans 90 parties de xylène (mélange d'isomères) a été ajoutée à une solution de méthylate de sodium, composée de 2,0 parties de Na dans'25 parties de méthanol; on a ensuite distillé jusqu'à élimina- tion totale du méthanol et obtention du point d'ébullition du xylène- -Au résidu ainsi obtenu, dans lequel le sel de sodium du m-diméthylaminophénol se trouve sous une forme solide cristallisée, 
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 on a ajouté 9,9 parties de hexaméthylêne--bis-(chlorure de l'acide . N-méthyl-carbaminique).

   Le mélange de la réaction a été chauffé, sous agitation pendant 3 heures à 100 C; après refroidissement, on l'a lavé trois fois avec de l'eau, trois fois avec une lessive de soude à 5% et pour terminer encore trois fois avec de l'eau; ensuite le xylène a été évaporé sous vide et le résidu huileux a été débarassé des dernières traces de xylène par exposition à l'air libre, le produit cristallisant ainsi complètement. On a obtenu dans ces conditions 15,6 parties de hexaméthylène-bis-(ester m-   diméthylamino-phénylique   de l'acide   N-méthyl   carbaminique).

   Par recristallisation du méthanol ou d'un mélange d'éther de pétrole et acétone, on a obtenu sous forme d'une poudre blanche finement cristallisés, ayant un point de micro fusion de 88,5 à 90 C la substance tout d'abord généralement un peu colorée- 
33,4 parties de   hexaméthyléne-bis-(ester   m-diméthylamino- phénylique de l'acide N-méthyl carbaminique) ont été dissoutes dans 
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 85 parties de méthyle-éthyleétone, et on a ajouté 100 parties d'éthanol absolu et 50 parties de iodure de méthyle-   Après   avoir laissé reposer pendant quatre jours à la température ambiante, on a ajouté de la méthyle-éthylcétone jusqu'à commencement d'apparition d'un trouble, et on a laissé reposer 8 jours à la température ambiante.

   Le produit finement cristallisé précipité a été aspiré, lavé à la   méthyle-éthylcétone   et séché sous vide. On a obtenu ainsi 32,6 parties de   hexaméthylène-bis-   (iodo méthylate de l'ester 
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 'm-diméthylaminophénylique de l'acide N-méthyi-carbaminique. En 

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 contrant à ajouter de la méthyle-éthylcétone on peut encore   obte-   nir une plus grande quantité de la même substance, En précipitant   à   partir d'une solution dans l'étanol absolu avec de la méthyle- éthylcétone, elle peut être purifiée et se présente sous forme d'une poudre blanche finement cristalline, ayant un point de micro fusion de138-139,5 C. 



   Par quaternairisation du   hexaméthylène-bis-(ester   m- diméthylàmino-phénylique de l'acide N-méthyl carbaminique) avec d'autres agents d'alcoylation, tels par exemple qu'un halogénure d'éthylène, un halogénure d'allyle ou de benzyle, on obtient les combinaisons bis-quaternaires correspondantes. Les iodures et les . bromures réagissent le plus facilement, de telle manière que les combinaisons quaternaires peuvent déjà être obtenues à la tempéra- ture ambiante. Avec les chlorures, il est souvent nécessaire de réchauffer, pour éviter des temps: de réaction prolongés lors de la   quaternairisation.   



   EXEMPLE 2. 
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  L'octamétbylène-bis--(chlorure de l'acide N-métbyl-carbam nique) a été obtenu de la même manière que le hexaméthylène-bis- (chlorure.N-méthyle de l'acide carbaminique) décrit à l'exemple 1. 



  Le produit brut obtenu après distillation du toluène peut être utilise sans autre purification pour la suite des opérations de réaction. 



   On fait réagir à   100 C,   sous agitation,   l'octaméthylène-   
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 bis-(chlorure de l'acide N-méthy 1-carbaminique) brut, obtenu à partir de 19 parties de N.N.N!.N'-tétraméthyloctaméthylène-diamine . avec 30 parties de sel de sodium de m";d1méthylaminopén1 en suspen- sion dans du xylène. Le produit de la réaction refroidi a été lavé à l'eau, puis avec une lessive de soude à 5% et de nouveau à l'eau et finalement on a évaporé le xylène sous vide- On a obtenu 26 par- 
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 ties d'octaméthylène-bis-(ester m-d1méthylamino-phénylique de l'aci- de N-méthyl   carbaminique).   

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   10,9 parties de ce dernier produit ont été dissoutes dans 
40 parties de benzène et portées à l'ébullition au reflux pendant une heure avec addition de noir animal; ensuite on a filtré et chassé le benzène par distillation. Le résidu a été   dissous   dans 
100 parties d'une solution de bromure de méthyle acétonique ayant une teneur de 13 partiès en bromure de méthyle et on a laissé repo- ser pendant quatre jours à la température ambiante. Les cristaux précipités ont été lessivés à l'acétone et séchés sous vide. On a 
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 ainsi obtenu 12,4 parties d'octamétbylène-bis-(bromométhylate de l'ester m-diméthylaminophénylique de l'acide N-méthyl-carbaminique). 



  Le produit précipité d'une solution dans l'acide acétique glacial . avec de la   méthyl-éthylcétone   est une poudre blanche finement cristalline ayant un point de fusion de 150-154 C. 



    EXEMPLE  3. 



     Le décaméthylène-bis-(bromométhylate   de l'ester m-diméthyl- aminophénylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) a été obtenu par 
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 le même procédé que l'octaméthyléne-bis-(bromométhylate de l'ester m-diméthylaminophénylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) décrit dans l'exemple 2. Le décaméthyléne-bis-(bromométhylate de l'ester   m-diméthylaminophénylique   de l'acide   N-méthyl-carbaminique)   obtenu sous forme d'une poudre blanche finement cristalline, a, lorsqu'il est précipité d'une dissolution dans l'acide acétique glacial avec 
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 de la métyle-éthylcétone, un poind de micro fusion de 164.-170 C. 



  EXEMPLE 4. 



   On a ajouté goutte à goutte, sous agitation, 15 parties 
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 de N.IJ.N'N9-têtraméthylhexaméthylêne--diamine,, dans une solution de toluène contenant 35% de phosgène et on a maintenu le mélange réactionnel pendant 6 heures à   100*Ce   le phosgène dégagé et qui n'a pas-réagi,, étant condensé et continuellement ramené sous forme gazeuse à travers ledit mélange. Après avoir laissé reposer 12 heures à la température ambiante, on a filtré; 60 parties de la solution claire de toluène ont été chassées par distillation- En ajoutant à la solution de toluène restante de   l'hexaméthylène-bis-(chlorure   de 

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 1$acide .1 N-métliyl-carbaminique) 40 parties de béta dim6tWlaminc,- éthanol, une précipitation avait lieu en s'échauffant.

   Après avoir laissé reposer pendant 12 heures à la température ambiante, on a séparé les cristaux hygroscopiques formés (hydrochlorure du   diméthylaminoéthanol.   Par léger chauffage on a débarrassé la solution du toluène sous vide et on a laissé reposer le résidu .obtenu, pendant une semaine dans un bac sous vide, au-dessus d'acide sulfurique concentré, pour éliminer le   diméthylaminoéthanol   
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 en excès. On a ainsi obtenu 21 parties de hexamétbylène-bis-(ester m-diméthylaminoéthylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) sous -forme d'huile pratiquement inodore. 



   21 parties dudit produit ainsi obtenu ont été dissoutes   1 dans   125 parties d'acétone et on y a ajouté 40 parties d'iodure de méthyle. La réaction a commencé en s'échauffant; bientôt de   fin-s   cristaux blancs se sont séparés qui, après avoir reposé pendant 
12 heures à la température ambiante, ont été aspirés, lavés à l'acétone et séchés. On a obtenu ainsi 35,3 parties de   hexaméthylène   bis-(iodure de l'ester cholinique de l'acide N-méthyl-carbaminique) qui après précipitation d'une solution dans le méthanol avec de l'acétone avaient un point de micro-fusion de 169-171 C. 



   EXEMPLE 5. 



   On a dissous 2 parties de sodium dans 24 parties de méthanol; à la solution de méthylate de sodium, on a ajouté   8,25   
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 parties de 3-Oxy-pyrîdine et 90 parties de xylène (mélange d-liso%ère4 
Ensuite, on a distillé sous atmosphère protectrice d'azote jusqu'à atteindre le point d'ébullition du xylène et l'élimination de la totalité du méthanol. On a mélangé le résidu avec une solution de 
11,7 parties de   hexaméthylène-bis-(chlorure   de l'acide N-méthyl- carbaminique)dans 45 parties de xylène et on a maintenu pendant   4   heures, en agitant fortement, à une température de 80 C. 



  Après refroidissement, on a lavé trois fois à l'eau, trois fois avec une lessive de soude à   5%   et de nouveau trois fois à l'eau. La solution de xylène a été séchée sur- sulfate de sodium et 

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 le xylène a été complètement chassé par distillation sous vide. 
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  On a obtenu 11,0 parties de lleX8étbylène-bis-(ester 3-pyridylique de l'acide N-xnéthyl-carbaminique).On a dissous 6 parties de ce dernier produit dans 3 parties d'acétone et cette solution a été mélangée avec 10 parties de iodure de méthyle; puis on a laissé reposer à la température ambiante. Dès que la fin de la réaction 
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 est intervenue, l'hexamétbylène-bs-(iodométby1ate de l'ester 3-pyridiylique de l'acide   N-méthyl-carbaminique)   cristallin a été aspiré, lavé à l'acétone et séché. Le produit brut ainsi obtenu est dissous et précipité de 24 parties d'éthanol à   96%   et on a obtenu 7,5 parties de l'hexaméthylène-bis-(iodométhylate de l'ester 
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 3-pyridylique de l'acide N-méthyl-carbamin.iquë)ayantrun point de fusion de 152-157 C. 



   7,3 parties de   hexaméthylène-bis-(ester   3-pyridylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) on été dissoutes dans 120 parties d'acétone et mélangées avec 22 parties de bromure de méthyle et on a laissé reposer à la température ambiante jusqu'à l'achèvement de la réaction, ce qui a précipité des cristaux. Le produit de la réaction (9,9 parties) aspiré et séché, peut être purifié par dissolution dans l'acide acétique glacial et par précipitation avec de la méthyléthylecétone. Le   hexaméthylène-bis-(bromométhylate   de l'ester 3-pyridylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) a un point de micro   fusion   de 147-150 C.

Claims

RESUME L'invention a pour objet : .

1 ) Un procédé pour la préparation d'esters'bis de l'acide carbaminique nouveaux qui répondent à l'une ou l'autre des formules suivantes EMI12.4 ,(dans lesquelles A désigne un radiaal alcoyle, par exemple un radical <Desc/Clms Page number 13> méthyle, éthyle, allyle, ou en.

outre un radical phényle 'ou benzyle, où B est une chaine polyméthylénique comportant de préférence 2 à 10 groupes de CE 2' ou un radical phényléne, où Z est un radical renfermant un atome tertiaire d'azote, tel un radical béta-amino- éthyle N.N-disubstitué, un radical ortho, méta ou para-amino-phényl N.N.'disubstitué, ou un radical alpha-béta- ou gamma pyridyle, où R est un radical hydrocarbure aliphatique inférieur saturé au non saturé, tel que méthyle, éthyle, propyle, allyle, ou en outre un radical cyclohexyle, benzyle ou phényle et où X, est un radical anionique tel par exemple que I, Br, Ci ou -OSO3CH3,-OSO3.C6H4CH3,

ledit procédé consistant fondamentalement à introduire dans les groupes carboxyles d'acides dicarbaminiques de formule générale HO.CO.N.B.N.CO.OE A A de mêmes groupes azotés, tertiaires ou quaternaires Z ou RZX et substitués à la manière indiquée, et à transformer éventuellement les combinaisons ditertiaires ainsi obtenues en combinaisons quaternaires.

2 ) Dans un procédé suivant le) ci-dessus, les caractéris- tiques complémentaires ci-après, prises isolément et dans toutes leurs combinaisons techniquement possibles ; a) on fait réagir des dichlorures de l'acide dicarbamini- que de formule générale C1. CO.N.B.N.CO.C1 A A avec des oxy-composés contenant un atome, tertiaire d'azote de for- mule générale Z.OH, de préférence sous forme de leurs, sels, éventuel- lement en y ajoutant des substances aptes à lier le,$- .acides et l'on quaternise éventuellement les combinaisons ditertiaires ainsi for- mées, avec des composés de formule générale RX (A,B,Z et R ayant la signification indiquée plus haut).

<Desc/Clms Page number 14> b) on fait réagir des dichlorures de l'acide dicarbaminique de formule générale EMI14.1 avec des oxy-combinaisons contenant un atome quaternaire d'azote répondant à la formule générale [RZ.OH] +X (A,B,Z et R ayant la signification indiquée plus haut) et on ajoute éventuellement des substances pouvant lier les acides- c) Comme oxy-composés renfermant un atome tertiaire , d'azote, on utilise des combinaisons répondant à la formule générale (R)2N.CH2CH2.

OH (où R désigne des radicaux identiques à ou différents de ceux indiqués ci-dessus). d) Comme oxy-composés renfermant un atome tertiaire d'azote, on,utilise des combinaisons de formule générale EMI14.2 (dans laquelle R désigne des radicaux identiques à, ou différents de ceux indiqués ci-dessus). e) Comme oxy-combinaisons renfermant un atome tertiaire d'azote, on utilise des combinaisons de formule générale EMI14.3 f) Comme oxy-combinaisons renfermant un atome.quaternaire d'azote, on utilise des combinaisons de formule générale [(R)3N.CH2. CH2. OH] +x= (dans laquelle R représente des radicaux identiques' à, ou différents de ceux indiqués ci-dessus. g).

Comme oxy-combinaisons renfermant un atome quaternaire <Desc/Clms Page number 15> d'azote, on utilise des combinaisons de formule générale EMI15.1 (où R désigne les mêmes radicaux ou des radicaux différents de ceux indiqués plus haut). h) Comme oxy-combinaisons renfermant un atome quaternaire d'azote, on utilise des combinaisons de formule générale EMI15.2 (dans laquelle R désigne des radicaux identiques à, ou différents de ceux indiqués ci-dessus). EMI15.3

1) On fait réagir de l'hexaméthylène-bis-(chlorure de l'acide N-méthyl-carbaminique) avec du béta diméthylamino-éthanol et on quaternairisé éventuellement 1-lhexaméthylène-bis- (ester m- diméthylaminoéthylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) ainsi obtenu par réaction avec un halogénure de méthyle, un sulfate de diméthyle ou un ester méthylique d'acides sulfoniques- EMI15.4 j) On fait réagir de l'octamétbylène-bis-(chlorure de l'acide N-méthyl-carbaminique) avec du m=diméthylamino-phénol et on qùaternairise éventuellement lloctaméùvlène-bis-(ester m-diméthylamino-phénylique de l'acide N-métbyl carbaminique) ainsi obtenu, par réaction avec un halogénure de méthyle,, un sulfate de diméthyle ou un ester méthylique d'acides sulfoniques EMI15.5 k)

On fait réagir du décaméthyléne-bis-(ch-lorure de l'acide N-méthyl-carbaminique) avec du m-diméthylamino-phénol et on quaternairise éventuellement le dêcaméthyléne-bis-(ester m- diméthylamino-phénylique de l'acide N-méthyl carbminiqùe) ainsi obtenu, par réaction avec un halogénure de méthyle, un sulfate de diméthyle ou-un ester méthylique d'acides sulfoniques' EMI15.6 1) On fait réagir de lehexamétbylène-bîs-(ohlorure de l'acide N-méthyl-carbaminique) avec du.

m-diméthylamino-phénol et on quaternairise éventuellement 7.hexaméthyléne-bis.-(ester m- diméthylamino-phényllque de l'acide N-méthyl carbaminique) ainsi <Desc/Clms Page number 16> obtenu, par réaction avec un halogénure de méthyle, un sulfate de diméthyle ou un ester méthylique d'acides sulfoniques' EMI16.1 m) On fait réagir de l'hexamétbylene-bis-(chlorure de l'acide N-méthyl-carbaminique) avec de la 3-oxypyridine et on EMI16.2 quaternairise éventuellement l'hexaméthyléne-bis-(ester 3-pyridylique de l'acide N-méthyl-carbaminicue) ainsi obtenu, par réaction avec un halogénure de méthyle, -un sulfate de diméthyle ou un ester méthylique d'acides sulfoniques. EMI16.3 n) On fait réagir du décamétYylène-bis-(chlorure de l'acide N-méthyl-carbaminique)

avec de la 3-oxypyridine et on quaternairise éventuellement le décamétbylène-bis-(ester 3-pyridy- o , lique de l'acide N-méthyl-carbaminique ) ainsi obtenu, par réaction avec un halogénure de méthyle, un sulfate de méthyle ou un ester méthylique d'acides sulfoniques.

..3 ) A titre de produits industriels nouveaux, et dans la mesure où ils ne sont pas utilisés comme produits médicaux ou thérapeutiques, les produits conformes à ceux obtenus par applica- tion des procédés des paragraphes 1 à 2 n ci-dessus ou procédés similaires.