-
Verfahren zur Herstellung von Bis-carbaminsäureestern Es ist bekannt,
daß Bis-carbaminsäureester der Formel
in welcher A einen Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylrest, B eine Polymethylengruppe
mit vorzugsweise 2 bis 10 CH,-Gruppen oder einen Phenylenrest, Z einen ein tertiäres
Stickstoffatom enthaltenden Rest, wie einen N,N-disubstituierten o-, m- oder p-Aminophenylrest
oder einen o; - bzw. y-Pyridylrest, bedeutet, hergestellt werden können, wenn man
die entsprechenden Polymethylen- oder Phenylen-bis-carbaminsäurechloride mit den
Alkalisalzen von Oxyverbindungen der allgemeinen Formel Z OH umsetzt, wobei Z wie
oben definiert ist. Diese Polymethylen- und Phenylen-bis-carbaminsäureester mit
zwei tertiären Stickstoffatomen im Molekül haben Bedeutung erlangt, weil sie durch
Quaternisierung in bis-quartäre Ammoniumverbindungen übergeführt werden können,
die eine starke und lang anhaltende Cholinesterase-Hemmwirkung besitzen und die
als hervorragendes Mittel zur Behandlung des Glaukoms und der Myasthenie vervvendet
werden.
-
Das bekannte Verfahren zur Herstellung dieser ditertiären Basen,
ausgehend von den Polymethylen-oder Phenylen-bis-carbaminsäurechloriden, hat jedoch
den Nachteil, daß die Bis-carbaminsäurechloride unangenehm zu handhaben sind und
meist nur durch Destillation gereinigt werden können, was bei den hohen Siedepunkten
vor allem bei der Darstellung in technischem Maßstab Schwierigkeiten mit sich bringt.
Außerdem sind die als zweite Reaktionskomponente erforderlichen Alkalisalze der
N,N-disubstituierten Aminophenole und der Oxypyridine in den bei der Reaktion verwendeten
organischen Lösungsmitteln nicht löslich, so daß die Umsetzung in heterogenem Reaktionsmedium
erfolgen muß. Durch diese Nachteile werden Ausbeuten und Reinheitsgrad der so erhaltenen
ditertiären Basen oft stark beeinträchtigt.
-
Überraschenderweise konnte nun gefunden werden daß sich Bis-carbaminsäureester
der allgemeinen Formel
in welcher A einen Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylrest, B eine Polymethylengruppe
mit vorzugsweise 2 bis 14 C H2-Gruppen oder einen Phenylenrest und Z einen ein tertiäres
Stickstoffatom enthaltenden Rest, wie einen N,N-disubstituierten o-, m- oder p-Amino-
phenylrest,
einen oc-, ß- oder y-Pyridylrest oder einen Chinolylrest, bedeutet, in vorzüglicher
Ausbeute und großer Reinheit auf besonders einfachem Wege herstellen lassen, wenn
man ein Diamin der allgemeinen Formel
in der A und B die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz eines solchen
Diamins mit einem Kohlensäureester der allgemeinen Formel ZO-CO-OX (III) in der
Z die oben angegebene Bedeutung hat und X einen aliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffrest oder den Rest Z bedeutet, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart
eines Inertgases umsetzt.
-
Die leicht zugänglichen neutralen Kohlensäureester der Formel III
reagieren mit den ebenfalls gut erhältlichen Diaminen der Formel II meist schon
ohne Zusatz von Lösungsmitteln bei bloßem Erwärmen mit vorzüglicher Ausbeute. Die
Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart von Lösungsmitteln ausgeführt werden.
-
Während der Reaktion wird ein Strom eines Inertgases über oder durch
das Reaktionsgemisch geleitet, um dieses vor einer Oxydationswirkung durch den Luftsauerstoff
zu schützen und um gegebenenfalls während der Reaktion entstehende flüchtige Nebenprodukte,
beispielsweise flüchtige Alkohole, zu entfernen.
-
Die Reaktion von 1 Mol eines neutralen Kohlensäureesters mit 1 Mol
eines Monoamins oder Diamins unter Bildung von Monocarbaminsäureestern ist schon
längere Zeit bekannt. Es war jedoch nicht zu erwarten, daß die Umsetzung von 1 Mol
Diamin der Formel II mit 2 Mol neutralem Kohlensäureester in vorzüglicher Ausbeute
zu den Bis-carbaminsäureestern führt, da bezweifelt werden mußte, ob der als Zwischenprodukt
entstehende basische Monocarbaminsäureester überhaupt noch befähigt ist, unter Bildung
einer zweiten Carbaminsäureestergruppierung zu reagieren. Es ist nämlich aus der
deutschen Patentschrift 676 049 bekannt, daß bei der Umsetzung von 1 Mol Äthylendiamin
mit 1 Mol Äthylcarbonat nur der entsprechende Monocarbaminsaureester sowie Harnstoffderivate
als Nebenprodukte gebildet werden und kein Bis-carbaminsäureester entsteht, was
dafür spricht, daß die Bildung der ersten Carbaminsäureestergruppierung viel rascher
vor sich geht als diejenige der zweiten Carbaminsäureestergruppierung. Es war nun
zu befürchten, daß bei den im vorliegenden Fall als Ausgangsstoffe vervsendeten
Diaminen mit wesentlich höherem Molekulargewicht die Reaktionsträgheit der zweiten
Aminogruppe noch mehr in Erscheinung tritt als beim Aminoäthylcarbaminsäureäthylester.
Außerdem war zu erwarten, daß der gebildete Monocarbaminsäureester mit den im Reaktionsgemisch
noch vorhandenen freien Aminogruppen des Diamins oder anderer Monocarbaminsäureestermoleküle
zu Harnstoffderivaten weitern reabiert. Überraschenderveise bleibt aber die Reaktion
weder beim Monocarbaminsäureester stehen, noch werden Harnstoffderivate gebildet;
vielmehr erhält man den Bis-carbaminsäureester als einziges Reaktionsprodukt.
-
Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
-
Beispiel 1 Hexamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-m-dimethylaminophenylester)
20 Teile Kohlensäure - bis - (m - dimethylaminophenyl ester) werden geschmolzen,
unter Rühren mit 4,8 Teilen Hexamethylen-bis-(N-methylamin) versetzt und insgesamt
3 Stunden bei 150"C unter Stickstoff gerührt. Das bei der Reaktion entstehende m-Dimethylaminophenol
sublimiert und kann mittels eines Stickstoffstromes, den man über die Schmelze leitet,
in reiner Form in eine Vorlage übergetrieben werden. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches
wird dieses in 150 Teilen Chloroform gelöst, filtriert und das Filtrat zunächst
dreimal mit 75 Teilen 1 n-Natronlauge, einmal mit 75 Teilen Wasser, zweimal mit
75 Teilen 50/0iger Essigsäure und schließlich mehrmals mit Wasser bis zur neutralen
Reaktion des 'ITraschwassers gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung mit
Kaliumcarbonat wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Als
Rückstand verbleiben ungefähr 14g Produkt, das bald erstarrt. Nach der Umkristallisation
aus Methanol werden 11 Teile an weißem Hexamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-m-dimethylaminophenylester)
vom Schmelzpunkt 88 bis 91 ^ C (bestimmt im Mikroapparat nach Koffer) erhalten.
Die Ausbeute an umkristallisiertem Produkt entspricht 71 0j0 der Theorie.
-
Beispiel 2 Dekamethvlen-bis-(N-methylcarbaminsäure-m-dimethylaminophenylester)
Es werden 20 Teile Kohlensäure-bis-(m-dimethylaminophenvlester) geschmolzen und
mit 6,7 Teilen Deka-
methylen-bis-(N-methylamin) versetzt, worauf das Reaktionsgemisch
5 Stunden bei 150"C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt wird. Die Schmelze wird
in 150 Teilen Chloroform aufgenommen, filtriert und das Filtrat, wie im Beispiel
1 angegeben, gereinigt und aufgearbeitet. Die Ausbeute an rohem, öligem Dekamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure
- m - dimethylaminophenvlester) beträgt 17,2 g (97,50/, der Theorie).
-
Beispiel 3 Hexamethylen-bis- (N-methylcarbaminsäure-3-pyridylester)
Für die Darstellung des Hexamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-3-pyridylesters)
werden 20 Teile Kohlensäure-bis-(3-pyridylester) geschmolzen, 6,7 Teile Hexamethylen-bis-(N-methylamin)
zugegeben und die Reaktionsmischung unter Überleiten von Stickstoff als Schutzgas
5 Stunden bei 130"C gerührt. Die erkaltete Schmelze wird in 150 Teilen Chloroform
gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert, und die Chloroformlösung wird, wie im Beispiel
1 angegeben, durch Ausschütteln mit Lauge und Säure gereinigt. Die erhaltene Rohbase
wird in 100 Teilen 1 n-Salzsäure gelöst, die salzsaure Lösung zweimal mit 50 Teilen
Benzol ausgeschüttelt und dann auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Dieser schwach
alkalischen Lösung wird die Base mit Benzol entzogen.
-
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 11 Teile (61,5°/o
der Theorie) an öligem Hexamethylenbis- (N-methulcarbaminsäure-3-pyridylester) .
-
Der als Ausgangsstoff benötigte Kohlensäure-bis-(3-pyridylester)
wird nach bekannten Methoden aus dem Natriumsalz des 3-Oxypyridins durch Umsetzung
mit Phosgen erhalten; F. 87 bis 89" C.
-
Beispiel 4 Hexamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-3-chinolylester)
25,3 Teile Kohlensäure - bis - (3 - chinolylester) und 5,6 Teile Hexamethylen-bis-(monomethylamin)
werden 3 Stunden bei 125° C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Das erkaltete
Reaktionsprodukt wird in Chloroform aufgenommen, viermal mit 40/0iger Natronlauge,
zweimal mit 50/,der Essigsäure und anschließend mit Nasser neutral gewaschen. Von
der mit Natriumsulfat getrockneten Chloroformlösung wird das Chloroform abdestilliert.
Es werden 18,7 Teile (98,7 01o der Theorie) roher Hexamethylen-bis- (N-methylcarbaminsäure-3-chinolylester)
erhalten. Aus 20 Teilen Methanol, ungelöst, werden 13 Teile an reinem Produkt erhalten,
das einen Schmelzpunkt von 121,5 bis 123° C zeigt.
-
Der als Ausgangsstoff benötigte Kohlensäure-bis-(3-chinolylester)
wird folgendermaßen hergestellt: 6,9 Teile Natrium werden in 100 Teilen Methanol
gelöst, unter Rühren werden 43,5 Teile 3-Oxychinolin und 400 Teile Xylol zugesetzt,
worauf unter Durchleiten von Stickstoff als Schutzgas das Methanol vollständig abdestilliert,
bis das Reaktionsgemisch den Siedepunkt des Xylols erreicht hat. Nach Verdünnen
des Reaktionsgemisches mit 130 Teilen Xylol wird unter Rühren bei 100" C 31/2 Stunden
ein schwacher Phosgengasstrom eingeleitet. Das überschüssige Phosgen wird dann mit
Stickstoff ausgetrieben, das Xylol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit
Chloroform und Wasser versetzt. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Sodalösung,
mit 50/0iger Essigsäure und schließlich mit Wasser gewaschen. Der nach dem Abdampfen
im Vakuum
der getrockneten Chloroformlösung erhaltene kristalline
Rückstand wird mit 135 Teilen Methanol bei 20C C verrieben, abgesaugt, mit auf -20"
C gekühltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Es werden so 27,8 Teile Kohlensäure-bis-(3-chinolylester)
mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 153,5° C erhalten.