Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
Nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren werden basisch substituierte Phenylacetonitril der Formel
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hergestellt, in welcher Formel A, B und C Wasserstoffoder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alk oxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, R Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzyl- bzw. Phenylgruppe, n die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
Nach diesem Verfahren werden die genannten Verbindungen dadurch hergestellt, dass man in Gegenwart basischer Kondensationsmittel a) Phenylacetonitrile der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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wobei X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, umsetzt, oder b) Phenylacetonitrile der Formel
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mit Verbindungen der Formel R1-X zur Reaktion bringt oder c) Phenylacetonitrile der Formel
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mit Verbindungen der Formel
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und Verbindungen der Formel Rl-X umsetzt.
Es wurde nun gefunden, dass man zu den gleichen Verbindungen auch dadurch gelangen kann, dass man ein Phenylacetonitril der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässig durch Erhitzen der beiden Reaktionskomponenten in einem Reaktionsgemisch.
Phenylacetonitrile der Formel
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sind erhältlich durch Kondensation von Verbindungen der Formel
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mit a,cl)-Dihalogenalkanen in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Natriumamid. Auf die Isolierung des Zwischenproduktes kann gegebenenfalls verzichtet werden (vgl. Beispiel 2).
Zur Bindung des bei der Kondensation entstehenden Halogenwasserstoffs kann man entweder einen Überschuss des Phenylalkylamins oder tertiäre Amine, wie z. B. Pyridin oder Triäthylamin, anwenden oder man kann in Gegenwart von Kaliumcarbonat im organischen Lösungsmittel arbeiten.
Mittels des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellte Phenylacetonitrile, in denen R Wasserstoff ist, können zur Herstellung entsprechender Phenylacetonitrile, in denen R ein niedermolekularer aliphatischer Rest ist, venvendet werden, indem der Wasserstoff mit Hilfe eines entsprechenden Aldehyds reduktiv durch den niedermolekularen aliphatischen Rest ersetzt wird.
Beispiel l a-[(N-Methyl-N-homoveratryl)-ss-aminoäthyl]- diphenylacetonitril 126 g (0,42 Mol) o a-(2-Bromäthyl)-a,a-diphenyl- acetonitril [erhalten nach Bockmühl und Erhardt, Liebigs Annalen der Chemie, 561, 69 (1949)] und 164 g (0,84 Mol) N-Methyl-homoveratrylamin werden im Ölbad 6 Stunden auf 1300 C erhitzt. Man versetzt das Reaktionsprodukt mit 600 ml Benzol und schüttelt, unbekümmert um ausfallendes N-Methylhomoveratrylamin-Hydrobromid, mit 1200 ml 2n Salzsäure aus.
Dabei scheidet sich das in Wasser wenig lösliche Hydrochlorid der Nitrilbase als zähes Öl aus. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wässrige salzsaure Lösung samt öligem Hydrochlorid durch Zugabe konzentrierter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die Basen in Benzol aufgenommen. Der Abdampfrückstand der Benzollösung ist ein Gemisch von N-Methylhomoveratrylamin und dem gewünschten basischen Nitril, das sich durch fraktionierte Destillation leicht trennen lässt. Man erhält 136 g a-[(N-Methyl-N-homoveratryl) ss-amino-äthyl] -diphenylacetonitril als gelbrotes zähes Öl vom n nD 1,5821; Kpootmm 2340 C; Hydrochlorid F. 127 bis 1300 C korr. (aus Äthylacetat).
Beispiel 2 °-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-ss- aminoäthyl]-3 ,4-dimethoxy-phenylacetonitril
200 g eines Gemisches von 81,6 g (0,25 Mol) a-Iso propyl-a- (2-bromäthyl)-veratrylcyanid und 118,4 g a-Isopropyl-veratrylcyanid (erhalten durch Kondensation von a-Isopropyl-veratrylcyanid mit 1,2-Dibrom- äthan in benzolischer Lösung in Gegenwart von Natriumamid) werden mit 99,7 g (0,50 Mol) N-Methylhomoveratrylamin 7 Stunden im Ölbad auf 1300 C erhitzt. Man versetzt das flüssige Reaktionsprodukt noch heiss mit 600 ml Benzol und saugt von dem sich abscheidenden N - Methyl - homoveratrylamin - Hydro- bromid ab. Das Benzolfiltrat wird mit 10% der Natronlauge gewaschen, dann die Base mit n-Salzsäure ausgeschüttelt.
Die Benzollösung enthält 115 g a-Isopropylveratrylcyanid, das im ursprünglichen Gemisch enthalten war. Das basische Nitril wird aus der wässrigsalzsauren Lösung durch Zugabe von konzentrierter Kaliumcarbonatlösung und Extraktion mit Benzol isoliert. Der Abdampfrückstand der Benzollösung wird der Valçuum- Destillation unterworfen. Man erhält 85 g a-Isopropyl a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-ss-aminoäthyl]-3, 4-di- methoxyphenylacetonitril als zähes gelbes Ö1; Kpo'01 mm 2300 C, n 2D5 1,5502. Hydrochlorid F. 180 bis 1820 C korr. (Aus Äthanol). Das Salz ist mit dem Hydrochlorid der Nitrilbase von Beispiel 5 des Hauptpatentes identisch.
Das im Gemisch mit a-Isopropyl-veratrylcyanid verwendete Ausgangsmaterial o-Isopropyl-a-(2-bromäthyl)- veratryl-cyanid kann durch fraktionierte Destillation (Kponmm 1490 C) daraus isoliert werden. Es schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropanol bei 78 bis 800 C.
Für den Ablauf der Reaktion und die Ausbeute ist es jedoch gleichgültig, ob man von der reinen Bromäthylverbindung ausgeht oder wie vorstehend von ihrem Gemisch mit a-Isopropyl-veratrylcyanid.
Beispiel 3 a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)-7- aminopropyl]-3 ,4-dimethoxyphenylacetonitril a) 220 g eines Gemisches aus 0,25 Mol a-Isopropyl a-(3-halogenpropyl) - veratrylcyanid und a-Isopropyl- veratrylcyanid (erhalten durch Kondensation von 1,3 Dibrompropan oder 1,3 -Dichlorpropan oder 1 -Chlor-3 - brompropan mit a-Isopropylveratrylcyanid in benzolischer Lösung in Gegenwart von Natriumamid) werden mit 99,7 g (0,5 Mol) N-Methylhomoveratrylamin 7 Stunden im Ölbad auf 1300 C erhitzt. Man fügt dem noch heissen Reaktionsprodukt 600 mg Benzol zu und filtriert das sich abscheidende N - Methylhomoveratrylamin- Hydrohalogenid ab, das für neue Ansätze wieder verwendet werden kann.
Nach dem Waschen der Benzollösung mit Natronlauge entzieht man ihr das basische Nitril durch Ausschütteln mit n-Salzsäure. Durch Abdampfen der Benzollösung werden 121 g a-Isopropylveratrylcyanid zurückgewonnen. Die wässrigsalzsaure Lösung scheidet auf Zugabe von Natronlauge die Nitrilbase ab, die man mit Chloroform extrahiert und durch Vakuumdestillation reinigt. Kpo.oi mm 243 bis 2460 C.
Ausbeute 132 g. Hydrochlorid F 139,5 bis 1420 C korr.
(aus Isopropanol/Äthylacetat). b) 220 g eines Gemisches aus 0,25 Mol a-Isopropyla-(3-halogenpropyl)-veratrylcyanid und a-Isopropylvera- trylcyanid werden wie unter a beschrieben mit 90,6 g (0,5 Mol) Homoveratrylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Abtrennen des entstandenen Homoveratrylamin-Hydrohalogenids und des unveränderten a-Isopropylveratrylcyanids erhält man 122 g a-Isopropyl-a (N-homoveratryl-r-aminopropyl)-3, 4-dimethoxyphenyl- acetonitril als farbloses zähes Öl vom Kpooo mm 220 bis 2250 C. Hydrochlorid F. 133 bis 1350 C korr.
(aus Aceton).
110,2 g (0,25 Mol) der vorstehend erhaltenen sekundären Nitrilbase werden in 400 ml Äthanol gelöst, 27,9 g 35gew. % ige, wässrige Formaldehydlösung (9,7 g CH2O) und 18,4 g Ameisensäure zugefügt und bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man verjagt die flüchtigen Anteile im Vakuum auf dem Wasser, fügt konzentrierte Kaliumcarbonatlösung zum Rückstand und nimmt die Base in Chloroform oder warmem Benzol auf. Der Abdampfrückstand wird in 400 ml einer Mischung gleicher Volumteile Isopropanol und Äthylacetat gelöst und durch Einleiten von Salzsäure-Gas angesäuert.
Beim Stehen scheiden sich 111,6 g (91S der Theorie) a-Iso- propyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl) - y aminopropyl] - 3 ,4-dimethoxyphenylacetonitril-Hydrochlorid als weisses Kristallpulver vom F. 139,5 bis 1420 C korr. ab. Das Salz ist identisch mit dem nach a hergestellten Hydrochlorid.
Die Methylierung kann auch in der Weise vorgenommen werden, dass man die mit Formaldehydlösung versetzte Methanollösung der sekundären Nitrilbase in Gegenwart von Palladium- oder Nickelkatalysator bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff schüttelt, oder mit amalgamiertem Aluminium behandelt. Energischere Bedingungen, wie höhere Temperaturen oder hoher Wasserstoffdruck, sind zu vermeiden, um eine gleichzeitige Hydrierung der Cyangruppe zu verhüten.