DE905244C

DE905244C - Verfahren zur Herstellung neuer Thioaether und ihrer quaternaeren und Saeuresalze

Info

Publication number: DE905244C
Application number: DEC4615A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Habicht; Dr Hans Suter
Original assignee: Cilag AG
Current assignee: Cilag AG
Priority date: 1950-08-23
Filing date: 1951-08-21
Publication date: 1954-03-01
Also published as: NL76998C; GB697698A

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Uberleitungsgesetzes vom S. )uli 1949

(WlGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 1. MÄRZ 1954

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 q GRUPPE 3221

C 4615 IVc j 12 q

Dr. Hans Suter, Dörflingen, Schaffhausen, und Dr. Ernst Habicht, Schaffhausen (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

Cilag Aktiengesellschaft, Schaffhausen (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung neuer Thioäther und ihrer quaternären und Säuresalze

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 21. August 1951 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 2. Juli 1953 Patenterteilung bekanntgemadit am 14. Januar 1954

Die Priorität der Anmeldungen in der Schweiz vom 23. August 1950 und 2β. Juli 1951

ist in Anspruch genommen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioäthern der allgemeinen Formel

¹X ^\_
, X-

• C₂H₄N (

• R,

"R,

in welcher R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Halogenatome, Oxy- oder Alkoxygruppen, X eine Cyan- oder eine Acylgruppe, R₃ niedere Alkylreste, R₄ einen

niederen Alkyl- oder Aralkylrest und η die Zahlen ι oder 2 bedeuten, sowie von quaternären Salzen solcher Verbindungen.

Es wurde gefunden, daß die obengenannten Stoffe eine starke krampflösende Wirkung bei mit Histamin induzierten Spasmen besitzen, teilweise sind sie auch analgetisch gut wirksam.

Daß Verbindungen der erwähnten Formel in dieser Art wirken, war auf Grund der vorbekannten Literatur nicht vorauszusehen und daher überraschend.

So untersuchte A. M. Lands et al (Journal of Pharm. & Exprtl. Therap. 96, S. 1 bis 10 [1949]) die as Eigenschaften von basisch substituierten Arylaceto-

nitrilen und fand, daß diese wohl bei Bariumchlorid- und teilweise auch bei Acetylcholinkrämpfen wirksam sind, nicht aber bei mit Histamin induzierten Spasmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im Vergleich zu den von Lands beschriebenen Stoffen auch eine bemerkenswert niedrige Toxizität. So hat Lands bei den basisch substituierten Arylacetonitrilen eine durchschnittliche intravenöse Toxizität von 5 bis 60 mg/kg weiße Maus festgestellt, während die hier beschriebenen Nitrile eine solche von 100 bis 120 mg/kg aufweisen.

Das Verfahren zur Herstellung der soeben erwähnten Stoffe ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

¹X
, X

C-C₂H₄N:

(I)

worin R₁, R₂, R₃ und X die bereits definierte Bedeutung besitzen und Z einen leicht abspaltbaren Rest, z. B. ein Wasserstoff- oder Metallatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

R₄-S-(CH₅J_n-Y,

(II)

worin Y einen leicht abspaltbaren, reaktionsfähigen Rest, z. B. ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel

R₁,

R,

X /

-C — (CHg)_n- S — R₄,

(III) Z

worin R₁, R₂, R₄, X und Z die bereits erwähnte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

CH₄-N''

(IV)

worin R₃ und Y die bereits erwähnte Bedeutung besitzen, umsetzt und daß man anschließend gegebenenfalls im Umsetzungsprodukt die tertiäre Aminogruppe der basischen Seitenkette durch Reaktion mit einem Ester eines Alkanols in eine quaternäre Ammoniumgruppe überführt. Der Umsatz eines substituierten Phenylacetonitrils bzw. Benzylalkylketons der Formel (I) oder (III) mit einem Alkylthioalkylhalogenid, (II), oder einem Dialkylaminoalkylhalogenid, (IV), wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, vorgenommen.

Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Alkaliamids, Alkali-tert.-butylat oder Phenyllithium. Dabei kann man das Alkalisalz eines Nitrils oder Ketons, (I) oder (III), zuerst bilden und dann mit einem Halogenid der Formel (II) oder (IV) umsetzen, oder man kann ein Nitril, (I) oder (III), direkt in Gegenwart des Kondensationsmittels mit einem Halogenid der Formel (II) oder (IV) reagieren lassen.

Die Überführung des tertiären Stickstoffatoms der basischen Seitenkette in eine quaternäre Ammoniumgruppe bringt bei vielen Verbindungen eine starke Wirkungssteigerung. Es wurde dabei die Beobachtung gemacht, daß durch Quaternisierung die Wirkung in höherem Grade gesteigert wird als die Toxizität, so daß durch diese Maßnahme der therapeutische Quotient in vielen Fällen wesentlich verbessert werden kann.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne sie zu begrenzen:

Beispiel 1

407,5 g i-Dimethylamino-3-phenyl-3-cyanpropan werden in 1,11 absolutem Toluol mit 93 g Natriumamid verrührt und zu dieser Suspension in dünnem Strahl eine Lösung von 247 g 2-Methylthioäthylchlorid in 800 ecm absolutem Toluol zufließen gelassen. Nach 2 Stunden erwärmt man noch 3 Stunden auf 90 bis 95⁰ und kühlt dann ab. Nun werden 2 1 2 η-Salzsäure zugegeben und 10 Minuten verrührt. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und vorsichtig in eine Lösung von 300 g Natriumhydroxyd in 2 1 Wasser und 500 g Eis gegossen. Man gibt 0,5 1 Äther zu, schüttelt durch und wiederholt dies zweimal. Nach dem Trocknen und Verdampfen der vereinigten Ätherextrakte destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält 373 g = 66°/₀ des unter 0,005^mm bei 132 bis 135° siedenden i-Dimethylamino-3-phenyl - 3 - cyan - 5 - methylmercapto - pentans. Die neue Verbindung löst sich leicht in verdünnten Mineralsäuren und den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Das Pikrat schmilzt, aus Methanol umkristallisiert, bei 154 bis 155°, das Hydrochlorid aus Äthanol bei 197 bis 198⁰. Eine 5°/_oige Lösung des Hydrochlorids in W'asser zeigt einen pn von 6,1 bis 6,3.

Beispiel 2

19 g i-Phenyl-i-cyan-3-methylmercaptopropan (hergestellt aus Benzylcyanid und 2-Methylmercaptoäthylchlorid in Toluol mit Hilfe von Natriumamid, Kp. 0,06 mm 105 bis io6°) und 15 g 2-Dimethylaminoäthylbromid werden in 150 ecm absolutem Toluol gelöst. In die auf o^c gekühlte Lösung werden rasch 4,5 g gepulvertes Natriumamid eingetragen. Die Reaktionsmischung wird I¹Z₂ Stunden bei 20⁰, dann 1 Stunde bei 100° turbiniert. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben. Man erhält so das i-Dimethylamino^-cyan-s-phenyl-s-methylmercapto-pentan in einer Ausbeute von 15 g. Kp. 0,005 mm: bis 135⁰.

9,1 g i-Dimethylamino-s-cyan-s-methylthio^-phenylpentan werden in 50 ecm absolutem Essigester

gelöst und dazu die Lösung von 5,2 g Methyljodid in 25 ecm Essigester gegeben. Man läßt 3 Tage stehen, gießt den Essigester ab und digeriert einige Male mit Äther. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton—Äther erhält man das i-Dimethylamino-s-cyan-s-methylthio-3-phenyl-pentan-N-jodmethylat, als feine farblose Kristalle, die bei 188 bis 189⁰ schmelzen, in einer Ausbeute von 13,5 g. Das so erhaltene quaternäre Salz löst sich leicht in Wasser, Äthanol, Aceton,

ίο Dioxan und Pyridin, in Äther, Benzol und Essigester ist es wenig löslich.

In genau gleicher Weise erhält man das N-Chlormethylat, das bei 109 bis no⁰ schmilzt und sich leicht in Wasser, Äthanol und Aceton löst. In gleicher Weise gewinnt man das N-Methansulfonsäuremethylat und -äthylat, die sich ebenfalls leicht in Wasser lösen.

Beispiel 3

100 g 4-Chlorbenzylcyanid, 27 g Natriumamid und 300 ecm absolutem Benzol werden ¹J₂ Stunde bei o° verrührt. Dann wird aus 165 g 2-Dimethylaminoäthylbromid-hydrobromid und 36 g Natriumhydroxyd in Wasser das freie 2-Dimethylaminoäthylbromid hergestellt, dieses in 300 ecm Benzol aufgenommen, die Benzollösung getrocknet und dann zu der Lösung von 4-Chlorbenzylcyanid in dünnem Strahl zugegeben. Nach 2 Stunden rühren erwärmt man 2¹J₂ Stunden zum Sieden und kühlt dann ab. Nun wird die Reaktionsmischung dreimal mit 150 ecm 2-n-Salzsäure ausgezogen, die saure Lösung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht, das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, dieser getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält das 1-Dimethylamine 3-(4'-chlorphenyl)-3-cyanpropan als farbloses Öl, das unter 0,07 mm bei 113 bis 115⁰ siedet. Das Chloroplatinat der Base schmilzt bei 180 bis i88°. Ausbeute: 72 g, das sind 49% der Theorie.

20 g i-Dimethylamino-3-(4'-chlorphenyl)-3-cyanpropan werden mit 4 g Natrium und 10,2 g 2-Methylthioäthylchlorid in 90 ecm absolutem Toluol umgesetzt. Man rührt 2 Stunden bei 0 bis 5°, dann 3 Stunden bei 80 bis 90⁰ und kühlt dann ab. Man behandelt das Reaktionsgemisch dreimal mit 30 ecm 2 n-Salzsäure, macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf, trocknet diesen und destilliert ihn ab. Durch Hochvakuumdestillation erhält man 5 g des unter 0,8 mm bei 140 bis 149⁰ siedenden, noch unreinen i-Dimethylamino-3-(4'-chlorphenyl)-S-cyan-s-metbylmercaptopentans.

Nach folgendem Beispiel kann diese Verbindung in besserer Ausbeute und Reinheit erhalten werden.

Beispiel 4

17 g i-(4'-Chlorphenyl)-i-cyan-3-methylmercaptopropan (Kp. 0,02: 130°) werden mit 3,6 g Natriumamid in 180 ecm absolutem Toluol bei o° gerührt. . Durch Umsetzen von 25 g 2-Dimethylamino-äthylbromid-hydrobromid mit 6 g Natronlauge gewinnt man das freie Dimethylaminoäthylbromid, das in 100 ecm Toluol aufgenommen, getrocknet und zu der Reaktionslösung gegeben wird. Man rührt 2 Stunden bei 20°, dann 2¹J₂ Stunden bei 120⁰. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 5 angegeben. Man erhält 7 g i-Dimethylamino-3-(4'-chlorphenyl)-3-cyan-5-methylmercaptopentan, das unter 0,06 mm bei 138 bis 143⁰ siedet. Das Hydrochlorid der Base schmilzt, aus Chlorbenzol umkristallisiert, bei 156 bis 158⁰. Das Chloroplatinat schmilzt bei 115 bis 120⁰.

Beispiel 5

10,5 g a-(2'-Methylthioäthyl)-benzyl-äthylketon werden in 50 ecm Toluol mit einer Lösung von 2-Dimethylaminoäthylbromid (aus 23,3 g Dimethylaminoäthylbromidhydrobromid) in 100 ecm Toluol versetzt. Dann gibt man 3 g feinzerriebenes Natriumamid in 20 ecm Toluol bei Zimmertemperatur dazu, läßt 3 Stunden stehen und erhitzt noch I¹Z₂ Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen werden unter Turbinieren 150 ecm 2 n-Salzsäure eingetropft. Man trennt die saure Schicht ab, zieht die Toluollösung mit weiteren 50 ecm 2 n-Salzsäure aus, wäscht die sauren Schichten zweimal mit je 50 ecm Äther, alkalisiert sie mit 150 ecm einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung und zieht das sich ölig ausscheidende basische Keton mit zwei Portionen von je 100 ecm Äther aus. Nach dem Trocknen und Destillieren erhält man 1,6 g i-Dimethylamino-3-phenyl"3-(2'-methylmercaptoäthyl) -hexanon- (4) als farbloses Öl, das unter 0,07 mm bei 118 bis 123⁰ siedet. Das Hydrochlorid des Ketons schmilzt, aus Alkohol—Äther umkristallisiert, bei 130 bis 131⁰.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen Thioäthern der allgemeinen Formel

¹X

, χ

-C-C₂H₄N

R₃ ■R»

(CH_a)_n-S-R₄

in welcher R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Halogenatome, Oxy- oder Alkoxygruppen, X eine Cyan- oder eine Acylgruppe, R₃ niedere Alkylreste, R₄ einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, sowie von quaternären Salzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

,.-C-C₂H₄N;

,R₃ R₃

worin R₁, R₂, R₃ und X die bereits erwähnte Bedeutung besitzen und Z einen leicht abspaltbaren

Rest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R₄_ S-(CH₂U-Y,

worin Y einen leicht abspaltbaren reaktionsfähigen Rest bedeutet, umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel

worin R₁, R₂, R₄, Z und X die bereits erwähnte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

Y-C₃H₄-N:

worin R₃ und Y die bereits definierte Bedeutung besitzen, umsetzt und daß man anschließend gegebenenfalls im Umsetzungsprodukt die tertiäre Aminogruppe der basischen Seitenkette durch Reaktion mit einem Ester eines Alkanols in eine quatemäre Ammoniumgruppe überführt.

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