CH396941A - Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine

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CH396941A
CH396941A CH7677859A CH7677859A CH396941A CH 396941 A CH396941 A CH 396941A CH 7677859 A CH7677859 A CH 7677859A CH 7677859 A CH7677859 A CH 7677859A CH 396941 A CH396941 A CH 396941A
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ethyl
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CH7677859A
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Jean Dr Druey
Karl Dr Schenker
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Ciba Geigy
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von. Aminen der   Formel   
EMI1.1     
 worin R1 einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 einen   Kohlenwasserstoffrest    und n eine niedere ganze Zahl, mindestens aber 2,   bedeuten,    oder ihren Salzen.



   Besonders sind zu   nennen die      Verbindungen    der
EMI1.2     


<tb> Formel
<tb>  <SEP> \\ <SEP> - <SEP> o <SEP> - <SEP> (CH, <SEP> - <SEP> NH <SEP> -. <SEP> R, <SEP> ,
<tb>  <SEP> OR1
<tb>  worin R1 und R2 zusammen   mindestens    5   Koblen-      stoffatome,    vorzugsweise 7-10   Kohlenstoffatome    enthalten, und n für eine Zahl von 2-4 steht, und vor allem Verbindungen der Formel
EMI1.3     
 worin R1 und R2 zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10   Kohlenstoffatome,    enthalten und   ihre    Salze.



   Der Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters R1 mit 3-7 Kohlenstoff atomen ist beispielsweise ein Alkylrest, wie Propyl, Isopropyl, Butyl,   sek.Ru-    tyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder   Heptyl,    ein Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder ein ungesättigter Rest, wie Allyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. Der Kohlenwasserstoffrest R2 ist zweckmässig ebenfalls   aliphatischen    Charakters, vor allem ein   aliphatischer    oder   cycloaliphatisdh.er      Kohlenwas-    serstoffrest mit 1-10, insbesondere 3-6 Kohlenstoffatomen,   vorzugsweise    ein niederer   gerader    oder ver  zweigter    Alkylrest, z. B.

   Methyl,   Äthyl,    Propyl, Isopropyl, Allyl, Methallyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl oder Hexyl, oder auch ein cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Das Symbol n steht vorzugsweise   ftir    eine Zahl von 2-4,   insbesondere    für 2.



   Die neuen Verbindungen, ganz besonders diejenigen der Formel
EMI1.4     
 worin R1   einen      Butyl- oder    Pentylrest und R2 einen Propyl- oder Butylrest bedeuten, und ihre Salze besitzen gute lokalanästhetische Eigenschaften und können dementsprechend als   Heilmittel    verwendet werden. In erster Linie sind hier zu erwähnen das N-[ss-(m-n-Pentyloxy-phenoxy)-äthyl]-isopropylamin, das N-[ss-(m-n-Pentyloxy-phenoxy)-äthyl]-isobutylamin, und das N-[ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]-n- butylamin, und ihre Salze.



   Das erfindungsgemässe   Verfahren    zur Herstellung der   neuen    Verbindungen ist dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.5     
   durch    den Rest R2 substituiert.  



   Die Substituierung kann vorzugsweise reduktiv erfolgen, z. B. direkt, d. h. durch Umsetzung mit einem Aldehyd oder Keton R'2 = 0, worin R'2H dasselbe wie   R5    bedeutet, unter reduzierenden Beding   zungen,    oder stufenweise, indem   zunächst    durch Umsetzung mit der genannten   Oxoverbindung    die Schiff'sehe Base oder eine   entsprechende    Oxyverbindung gebildet und diese dann der Reduktion z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickelkatalysatoren, z. B. Raney-Nickel, oder mit Di Leichtmetallhydriden, wie   Natriumborhydrid,    unterworfen wird.



   Die genannte Reaktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden.



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren,   Schwefelsäure,    Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure,   Bernisteinsäure,      Äpfelsäure,    Methansul- fonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure,   Benzol- oder      Toluolsulfonsäure    oder von therapeutisch   wirksamen    Säuren.



   Die   Ausgangs stoffe    sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reak- tionsbedingungen gebildet werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form   pharmazeutischer    Präparate Verwendung ìnden, weiche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale,   topinale    oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trä  germateri al    enthalten.



   Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden   angegeben.   



   Beispiel   
41, 4 g (0,2 Mol) P-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl-    amin werden in 200   ml    Äthanol gelöst und langsam mit 14,4 g (0,2 Mol) n-Butyraldehyd versetzt. Nach einstündigem Kochen unter   Rückfluss    dampft man das Lösungsmittel ab rund destilliert den Rückstand im   Hochvakuum.    Dabei erhält man das l-n-Butoxy3-(ssbutylidenamino-äthoxy)-benzol der Formel
EMI2.1     


<tb>  <SEP>  <  <SEP>  >  <SEP> O-CH2-CH2-N <SEP> = <SEP> CH-CH2-CHo-CH3
<tb>  <SEP> 6
<tb> CH-CII2.-CH-CH2-O <SEP> als <SEP> fahlgelbes <SEP> Ö1 <SEP> vom <SEP> Kr01: <SEP> 135-1380.
<tb>  a) Reduktion   mit    Natriumborhydrid:
13,05 g (0,05 Mol) der Schiff'schen Base werden in 100 ml Methanol gelöst und zum Sieden er hitzt.

   Unter kräftigem Rühren   lässt    man eine Lö sung von 3,8 g   (0,1 Mol)    Natriumborhydrid in    10ml    Wasser zufliessen. Nach dem Abklingen der   Wasserstoffentwicklung    kühlt man ab, versetzt mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Das N-[-ss-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-n-butylamin der Formel
EMI2.2     


<tb>  <SEP> g <SEP>   <SEP> O-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CHZ-CHS
<tb> CHS-CH2-CH2- <SEP> - <SEP> ist <SEP> eine <SEP> nahezu <SEP> farblose <SEP> Flüssigkeit <SEP> vom <SEP> Kpo <SEP> lL <SEP> 125-128 .
<tb> 



   Das   Hydroahlorid    schmilzt   nach      Umkristalli-    sieren aus Äthanol-Äther bei 158-59 . b) Katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel    26,1 g      (OJ1 Mol)    der Schiff'schen Base werden in 150 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von
5 g   Raney-Nickei    bei 100 atü und 500 hydriert.



   Nach   Aufnahme    der berechneten Wasserstoffmenge   filtriert    man vom   Katalysator    ab, destilliert das Lösungsmittel ab und fraktioniert den Rückstand im   Hochvakuum.   



   Das N-[-ss-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-n-butylamin der Formel
EMI2.3     
     wird als farbloses Öl vom Kp0,06 : 123-127  er-    halten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 158-59  und   ist    identisch mit dem Hydrochlorid, das un ter a) beschieden ist.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   ss-(m-n-      Batoxy-phenoxy)-äthylamin    wird z. B. wie folgt her  gestellt   
50 g (0,183 Mol) ss-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl- bromid   wim    in   einean    Druckautoklaven mit einer Lösung von 50 g Ammoniak in 250 ml Äthanol versetzt und 12 Stunden auf 100-110  erhitzt. Nach dem   Verdampfen    des Lösungsmittels und überschüssigen Ammoniaks wird der Rückstand in Chloro-   form      aufgenommen,    mit 50 ml 2-n. Natronlauge ausgeschüttelt, dann mit Wasser   neititralgewaschen    und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.

   Das ss-(m-n-Butoxyphenoxy) äthylamin der Formel
EMI3.1     
 destilliert als farblose   Flüssigkeit    vom Kp0,15: : 100 bis 1080. Hydrochlorid : Farblose Schuppen aus Äthanol-Essigester vom F. 163-164 .



   In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen   erhalten:    a) N-[ss-(Meta-n-propoxy-phenoxy)-äthyl]-n-propyl amino-hydrochlorid, F. 148-150  (aus Alkohol
Essigester). b) N-[ss-(Meta-n-propoxy-phenoxy-äthyl]-n-isobutyl amin-hydrochlorid, F. 138-140  (aus Alkohol
Essigester). c) N-[ss-(Meta-n-propoxy-phenoxy)-äthyl]-n-pentyl amin-hydrochlorid, F. 148-1500 (aus Äthanol
Essigester). d) N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthtyl]-äthyl-amin    hydrochlorid,    F. 160-1620 (aus Alkohol-Essig ester). e) N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]-n-propyl amino-hydrochlorid, F. 147,5 . f) N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]-methallyl amin, Kp0,05 : 125-128 , Hydrochlorid :

   F. 109 bis 1110 (aus Alkohol-Essigester). g) N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]-isobutyl amino-hydrochlorid, F. 137-138  (aus Essigester). h) N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]-tert.-butyl amin-hydrochlorid, F. 1080 (aus Essigester  Äther). i) N-[ss-(Meta-n-butyoxy-phenoxy)-äthyl]-n-pentyl amin-hydrochlorid, F. 142-144  (aus Essigester). k) N-[ss-(Meta-isobutoxy-phenoxy)-äthyl]-n-propyl amin-hydrochlorid, F. 138-140  (aus Essigester
Alkohol).



  1) N-[ss-(Meta-isobutoxy-phenoxy)-äthyl]-n-butyl    amin-hydrochiorid,    F. 136-138  (aus Essigester). m) N-[ss-(Meta-isobutoxy-phenoxy)-äthyl]-isobutyl amin hydrochlorid, F. 140-142  (aus Essigester). n) N-[ss(Meta-n-pentyloxy-phenoxy)-äthyl]-n-propyl amin-hydrochlorid, F. 146-1470 (aus Alkohol
Essigester). o) N-[ss(Meta-n-pentyloxy-phenoxy-äthyl]-n-butyl amin-hydrochlorid, F. 151-1530 (aus Methanol
Essigester). p) N-[ss-(Meta-n-pentyloxy-phenoxy)-äthyl]-isobutyl amin-hydrochlorid, F. 135-136  (aus Alkohol
Essigester). q) N-[ss-(Meta-allyloxy-phenoxy)-äthyl]-n-butyl    amin-hydroablorid,    F. 140-1420 (aus Alkohol
Essigester). r) N-[ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]-methylamin,
Kp0,08 : 110-112 , Hydrochlorid : F. 138-139   (aus Äthanol-Essigester).   

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel EMI3.2 oder ihren Salzen, worin R1 einen Kohlenwasserstoff- rest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 einen Kohlenwasserstoffrest und n eine ganze niedere Zahl, mindestens aber 2, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der Formel EMI3.3 durch den Rest R2 substituiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Aldehyd oder Keton R'2 = 0, wobei R'2H dasselbe wie R2 bedeutet, umsetzt und reduziert.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.4 mit einer Verbindung R'9 = 0 unter reduzierenden Bedingungen umsetzt.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 mit einer Verbindung it2 = 0 umsetzt und das er haltende Kondensationsprodukt reduziert.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R1 und R2 zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten und n für eine ganze Zahl von 2-4 steht.
    5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R1 den n-Butylrest, R bzw. R'2 H den Athylrest und n 2 bedeutet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Amine in die Säureadditionssalze überführt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Säureadditionssalze in die freien Amine überführt.
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