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Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Aminen und ihren Derivaten aus Ketonimidverbindungen
der allgemeinen Formel
In dieser Formel bedeuten R einen niedrigermolekularen Alkylrest, R1 und R2 Alkyl-,
Aralkyl-, substituierte Aralkyl- oder alicyclische Reste.
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Durch das erfindungsgemäße Verfahren können wertvolle Aminoverbindungen
aus leicht zugänglichen Stoffen in guter Ausbeute und mit weniger Verfahrensschritten
synthetisiert werden, als es bisher für möglich gehalten wurde.
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Von gewissen Aminoverbindungen ist es bekannt, daß sie physiologische
Eigenschaften besitzen, die auf medizinischem Gebiet sehr wertvoll sind. Beispielsweise
haben gewisse Klassen von Aminen eine physiologische Wirkung, die unterschiedlich
als pressorische, vasoconstrictorische oder sympathomimetrische Wirkung bezeichnet
wird. Andere Amine haben eine stimmulatorische Wirkung auf das Zentralnervensystem,
und wieder andere Amine zeigen kombinierte Wirkungen.
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Zur Herstellung von Iminen, die für die Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens verwendbar sind, wird z. B. ein Keton mit einem Amin in alkalischem Medium
und in Gegenwart eines alkalischen Dehydratisierungsmittels, das während der Umsetzung
anwesend sein oder nach Einleitung der Umsetzung zugesetzt werden kann, umgesetzt.
Das umzusetzende Keton kann beispielsweise ein Alkyl-oder Aralkylketon sein, das
alkalische Dehydratisierungsmittel eine Alkaliverbindung, wie Kaliumhydroxyd oder
Kaliumcarbonat, oder ein Erdalkalioxyd,
wie Caiciumoxyd. Die Dehydratisierung
wird vorzugsweise bei einer Temperatur unter ioo' durchgeführt und sowohl die Umsetzung
als auch die Abtrennung des Imins erfolgen vorzugsweise in Abwesenheit von Sauerstoff.
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Eine pressorische Wirkung aufweisende und das Zentralnervensystem
anregende Aminoverbindung, wie z. B. das wohlbekannte dl-Desoxyephedrin, kann leicht
erhalten werden, indem man das N-Methylimid des Phenylacetons hydriert. Die Hydrierung
kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Ketonimid in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie z. B. verschiedenen Alkoholen, Estern, Kohlenwasserstoffen u.
dgl. löst und die Wasserstoffanlagerung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators
unter den üblichen Hydrierungsbedingungen vornimmt. Geeignete Hydrierungskatalysatoren
sind beispielsweise Nickel, Platin oder Palladium, allein oder auf einem Träger,
wie Aktivkohle, Kieselgur, Tonerde, Kieselsäure, Asbest usw.
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Auf diese Weise kann man die N-Alkylderivate von 2-Aminoheptan, i-m-Tolyl-2-aminopropan,
i-p-Tolyl-2-aminopropan, i-m-Oxyphenyl-2-aminopropan, i-p-Oxyphenyl-3-aminopropan
oder i-(m, p-Dioxyphenyl)-2-aminopropan herstellen, je nachdem, welches besondere
Imid man benutzt, was andererseits nur davon abhängt, «-elches besondere Keton und
Alkylamin bei der Ketonimidherstellung verwendet werden.
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Um N-Methyl-c)-phenyl-tert.-butylamin oder ähnliche Verbindungen herzustellen,
wird gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zuerst ein Grignardkörper
durch Umsetzung eines N-Alkyl-isopropylidenamins mit einem Benzyl- oder substituierten
Benzyl-Magnesiumhalogenid in einem Lösungsmittel unter Rückfluß umgesetzt. Es wurde
gefunden, daß erhöhte Ausbeuten erzielt werden können, wenn man im Temperaturbereich
von etwa iio bis 135' und vorzugsweise bei etwa 128' arbeitet. Indessen soll betont
sein, daß die Umsetzung auch bei Temperaturen über oder unter dem bevorzugten Temperaturbereich
mit zufriedenstellenden Ausbeuten vorgenommen «erden kann. Das für die Grignardreaktion
verwendete Lösungsmittel kann ein solches sein, dessen Siedebereich normalerweise
in den Bereich der gewünschten Reaktionstemperatur fällt. Es kann aber auch ein
niedrigsiedendes Lösungsmittel sein, daß bei Durchführung der Reaktion unter Druck
verwendet wird, um die gewünschten Temperaturbedingungen zu erzielen. Auf diese
Weise können Lösungsmittel, wie Toluol, Kerosin, Xylol, Dibutyläther und viele andere,
von geeigneten Siedegrenzen benutzt werden. Weiterhin können auch Lösungsmittel,
wie Diäthyläther, verwendet werden, wenn die Umsetzung unter Druck durchgeführt
wird.
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Anschließend an die Bildung des Grignardkomplexes wird das Reaktionsgemisch
gekühlt und auf zerkleinertes Eis ausgegossen. Die Mischung wird dann angesäuert,
indem man Salzsäure oder Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von mindestens i bis
2 oder vorzugsweise etwa io bis 2o °/o Säure zugibt. Dann läßt man die Mischung
sich absetzen, wobei sich eine organische Schicht und eine wäßrige Schicht bilden.
Die erstere wird verworfen und die wäßrige Schicht zwecks Entfernung terpenähnlicher
Verunreinigungen destilliert. Anschließend wird die Lösung stark alkalisch gemacht,
bis zu einem pH-Wert von etwa io bis ii oder mehr, und dann einer Wasserdampfdestillation
unterworfen, wobei man das Reaktionsprodukt in dem Destillat als Öl erhält, das
weiter durch Destillation gereinigt «-erden kann.
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N-Methyl-w-phenyl-tert.-butylamin wird durch Umsetzung von N-Methylisopropylidenamin
mit Benzylmagnesiumchlorid erhalten. Ähnliche Verbindungen, wie N-Methyl-c")-phenyl-tert.-butylamin,
können durch Umsetzung von N-Alkylisopropylidenamin in ähnlicher Weise erhalten
werden, indem man lediglich mit anderen Grignardkomponenten arbeitet, z. B. mit
Benzylmagnesiumhalogeniden, die im Ring oder in der Seitenkette substituiert sind.
So kann man z- B. N-Methylisopropylidenamin unter anderem mit Piperonyl-, p-Chlorbenzyl-,
o- oder m-Methylbenzyl-oder einem Methoxybenzyl-Magnesiumhalogenid umsetzen, um
einige dieser Grignardkomponenten zu nennen, bei deren Verwendung die offensichtlich
wichtigsten Aminoverbindungen entstehen.
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In den nachstehend angeführten Ausführungsbeispielen wurden als Ausgangsstoffe
für die Herstellung von Aminoverbindungen folgende verwendet N-Methylimid des Acetons,
N-Methylisopropylidenamin und N-Methylimid des Phenylacetons. Beispiel i Herstellung
von N-Methyl-o)-phenyl-tert.-butylamin Eine zuvor bereitete einmolare Lösung von
Benzylmagnesiumchlorid in Diäthyläther wurde für die vorliegende Umsetzung verwendet.
Zu 420 ccm (o,42 Mol oder 2o °/o Überschuß) einmolarem Benzylmagnesiumchlorid in
Diäthyläther wurde unter Stickstoffatmosphäre und starkem Rühren während einer Zeitspanne
von 25 Minuten eine Lösung von 25 g (o,35 Mol) N-Methylimid des Acetons in 75 ccm
wasserfreiem Diäthyläther zugegeben. Die Temperatur stieg auf Siedetemperatur, und
nach einer weiteren Stunde Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Mischung auf Zoo
g zerkleinertes Eis gegossen. Nachdem genügend Salzsäure zugegeben worden war, um
einen pH-Wert von i bis 2 zu erhalten, wurde die Mischung auf dem Dampfbad auf 70'
erhitzt, um den Äther zu entfernen und die Hydrolyse zu vervollständigen. Die vorhandene
organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige saure Schicht zweimal mit je
ioo ccm Äther extrahiert; beide, die organische Schicht und die Ätherextrakte, wurden
verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit 400/Qiger Natronlauge bis zu einem pH-Wert
von io alkalisch gemacht, durch Zentrifugieren mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte
über o,5 g Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Äthers unter vermindertem
Druck und die Destillation des Rückstandes ergaben N-Methyl-a)-phenyl-tert.-butylamin,
Sdp. 6o bis 67' bei o,ß mm. Das Neutraläquivalent war 152 (ber. i63). Das Amin bildet
ein Pikrat, welches bei 146 bis 149' schmilzt und beim Mischen mit einer bekannten
Probe keine Schmelzpunktsdepression gibt (Schmelzpunkt 1,52 bis i52,5').
Beispiel
2 Herstellung von N-Methyl-co-phenyl-tert.-butylamin Nach dem Entfernen des Äthers
durch Erhitzen einer Lösung von Benzylmagnesiumchlorid wurden o,i5 Mol der Grignardverbindung
erhalten. Während des Entfernens des Äthers wurden 150 ccm trockenes handelsübliches
Kerosin zugegeben. Die Apparatur wurde durch Ausspülen mit reinem Stickstoff sauerstofffrei
gemacht. Nachdem die Temperatur 155° erreicht hatte, wurde eine Lösung von
7,19 (o,io M01) N-Methylisopropylidenamin in 25 ccm Kerosin in der Weise
hinzugefügt, daß die Temperatur zwischen 145 und 155° gehalten wurde; nachdem die
Temperatur auf i45° gestiegen war, wurde es notwendig, die Zugabe des Imids abzubrechen
und den während der Umsetzung frei gewordenen Diäthyläther zu entfernen, um wieder
eine Reaktionstemperatur von 155° zu erhalten. Dieser Vorgang wurde so oft wie notwendig
wiederholt, um den Temperaturbereich von 145 bis 155° zu halten, wobei im vorliegenden
Fall dreimal ausreichend war. Nachdem die Zugabe des Imids vollendet war, wurde
die Mischung wenige Minuten gerührt und nach dem Abkühlen auf etwa ioo g zerkleinertes
Eis gegossen. Sie wurde dann mit 3o°/oiger Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2
gebracht. Die Kerosinschicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Waschwasser
wurde mit der wäßrigen sauren Schicht vereinigt, und die vereinigten Lösungen wurden
mehrmals mit Chloroform extrahiert, wobei die Chloroformextrakte verworfen wurden.
Die klare wäßrige Schicht wurde nun bis zu einem pH-Wert von io bis ii alkalisch
gemacht und mehrmals mit Äther extrahiert, wobei man eine Zentrifuge zur Brechung
der Emulsion benutzte. Nach dem Trocknen der ätherischen Schicht über Natriumhydroxyd
wurde die Lösung destilliert und das N-Methyl-co-phenyl-tert.-butylamin als Fraktion,
welche bei ungefähr 75° bei 2,5 mm siedet, aufgefangen.
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Beispiel 3 Herstellung von i-Phenyl-2-methylaminopropan (Desoxyephedrin)
2o,6 g N-Methylimid des Phenylacetons wurden in 45 ccm Äthylacetat gelöst. Dazu
wurden 1o g Palladium an Aktivkohle (5 % ig) gegeben, und die Mischung wurde durch
Zugabe von Wasserstoff reduziert, bis 1,39 Mol Wasserstoff aufgenommen waren. Der
Katalysator wurde entfernt und das Produkt destilliert. Die Destillation ergab das
gewünschte Desoxyephedrin, Sdp. 58 bis 6i,5° bei i,1 mm Druck. Das daraus hergestellte
Pikrat hatte einen Schmelzpunkt von 123 bis 124° und ergab keine Depression des
Mischschmelzpunktes mit dem Pikrat einer bekannten Probe von Desoxyephedrin, Schmp.
i22 bis i23°.
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Die verfahrensgemäß hergestellten Arninoderivate sind nicht nur als
Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer organischer Verbindungen wertvoll,
sondern wie bereits oben erwähnt wurde, sind die meisten von ihnen in pharmakologischer
Hinsicht brauchbar, da sie sowohl in der Form der freien Basen als auch als Salze
eine ausgeprägte sympathomimetische Wirkung besitzen. Die Salze können aus der freien
Base nach üblichen Methoden, die nicht näher beschrieben sein sollen, erhalten werden.
Als Beispiele von Aminsalzen, die sich für pharmakologische Zwecke als am meisten
geeignet erwiesen haben, mögen die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, insbesondere
die primären Phosphate und die Benzoate, erwähnt werden.