AT240349B

AT240349B - Verfahren zur Herstellung von 1, 5-disubstituierten 3-Azapentan-1-olen

Info

Publication number: AT240349B
Application number: AT28663A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1962-01-24
Filing date: 1963-01-15
Publication date: 1965-05-25

Description

Verfahren zur Herstellung von l, 5-disubstituierten 3-Azapentan-l-olen
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zeichnen, und ihren Säureadditionssalzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel
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in der die punktierte Bindung fakultativ ist, Rund Rl die obige Bedeutung haben und X Chlor oder Brom bezeichnet, entweder direkt oder nach Reduktion der Oxogruppe zur Hydroxygruppe unter Bildung der entsprechenden neuen Halogenhydrine und Dehydrohalogenierung der Halogenhydrine zu den entsprechenden l-Epoxyäthylverbindungen der allgemeinen Formel
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mit einem Aryläthylamin der allgemeinen Formel
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worin R', R'und R'unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methoxy-, Äthoxy-oder Benzyloxygru pen stehen, kondensiert wird, worauf das Kondensationsprodukt, sofern es ein 3-Azapentanon- (l) ist,

ka lytisch zum entsprechendenden 3-Azapentanol- (l) reduziert wird, und das so erhaltene I, 5-disubsti ierte 3-Azapentanol- (l) nach Abspaltung eventuell vorhandener Benzylgruppen gewünschtenfalls in e Säureadditionssalz umgewandelt wird, wobei so erhaltene Cyclohexenylverbindungen, falls erwünsd katalytisch zu den entsprechenden Cyclohexylverbindungen hydriert werden können.

Die Cyclohexenylketone der Formel II können mit Hilfe einer Diels-Alder-Kondensation aus But dien- (l, 3) oder entsprechend substituiertem Butadien- (1, 3) und 1, 4-Dichlorbutanon- (2) oder 1, 4-1 brombutanon- (2) hergestellt werden.

Die Cyclohexylketone der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man ein Hexahydr benzoesäurehalogenid oder ein entsprechend methybabstituiertesDerivatdavon mit Diazomethan behaI1 delt und das erhaltene Diazomethylketon anschliessend einer Behandlung mit Chlorwasserstoff oder Bror wasserstoff unterwirft.

Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Oxogruppe eines Ketons der Formel II zur H droxylgruppe kann z. B. mit Hilfe von Kaliumborhydrid in Äthanol (zweckmässigerweise in Gegenw. gesättigter Natriumbicarbonatlösung bei 0-5 C) oder mit Hilfe von Aluminiumisopropylat in Isoprop nol durchgeführt werden. Die Anwendung des letzteren Reduktionsmittels ist bevorzugt. Die so gebildet Halogenhydrine sind neue Verbindungen.

Die Denydrohalogenierung dieser Halogenhydrine kann z. B. derart durchgeführt werden, dass m das Reduktionsprodukt (Halogenhydrin) mit einer verdünnten alkoholischen Alkalimetallhydroxydlösu. bei niedriger Temperatur behandelt. Dies kann beispielsweise so erfolgen, dass man eine Lösung d Halogenhydrins in Methanol mit einer verdünnten Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol bei ein Temperatur unterhalb 00C reagieren lässt. DieDehydrohalogenierungsprodukte (l-Epoxyäthylverbindu gen der Formel IIa) sind, mit Ausnahme von l-Epoxyäthyl-cyclohexen- (3) und l-Epoxyäthyl-cyclohexa neue Verbindungen.

Die Kondensation der 1-Epoxyäthylverbindungen mit den Aminen der Formel III wird zweckmässige weise in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei etwa 20 C durchgeführt. Geeignete Kondensation mittel sind z. B. Natriumhydroxyd, Natriumacetat oder Natriumcarbonat. Es ist insbesondere angezei Natriumhydroxyd als Kondensationsmittel zu verwenden und bei einer Temperatur von etwa 200C arbeiten. Auch kann die Kondensation erwünschtenfalls in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt wE den. Die Kondensation kann auch durch Erhitzen der Epoxyäthylverbindungen mit den Aminen der Fo mel III erfolgen.

Wenn ein Keton der Formel II direkt mit einem Amin der Formel III kondensiert wird, so muss d als Kondensationsprodukt erhaltene 3-Azapentanon- (l) anschliessend katalytisch zum entsprechend ( 3-Azapentanol- (l) reduziert werden. Die Kondensation kann dadurch bewirkt werden, dass man die Au gangsmaterialien, vorzugsweise bei tiefer Temperatur mischt, z. B. bei -2 : JoC. Es ist bevorzugt, 2 M
Amin auf 1 Mol Keton zu verwenden und die Reaktion in einem Lösungsmittel vor sich gehen zu lasse Zur anschliessenden katalytischen Reduktion ist die Anwendung von Raney-Nickel geeignet ; man arbeit dabei zweckmässigerweise bei 200C und unter Atmosphärendruck.

In einer Zusatzreaktion können erhaltene Cyclohexenylverbindungen katalytisch zu den entsprechet den Cyclohexylverbindungen hydriert werden. Ein geeigneter Katalysator für eine derartige Hydrierung i z. B. Palladiumkohle.

Ist die Herstellung von Hydroxyphenyl-azapentan-1-olen beabsichtigt, kann man entsprechend ein, Verfahrensvariante der Erfindung von einem Amin der Formel III ausgehen, worin anwesende Hydroxy.
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Die Verfahrensendprodukte können durch Behandlung der Basen mit den üblichen anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit den üblichen organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure usw. in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die Verfahrensprodukte besitzen hypotensive Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel l : a) 1- (2'-Chlor-l'-hydroxyäthyl) -3, 4-dimethyl-cyclohexen- (3) :
In einen 10-Liter Rundkolben mit Rührer, Pulvertrichter und Thermometer gibt man 5 l Äthylalkohol, 3 l gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 746, 72g l-Chloracetyl-3, 4-dimethyl-cyclohexen.- (3). Die Mischung wird unter kräftigem Rühren in einem Eisbad bis 50C gekühlt. Anschliessend gibt man portionenweise über eine Zeitspanne von 3 h 118, 69 g (2, 2 Mol) Kaliumborhydrid zu. Anfänglich steigt die Temperatur nach jeder Zugabe bis zu 100C. Die Mischung wird anschliessend weitere 2 h bei 50C gerührt und bei dieser Temperatur während 16 h stehen gelassen.

Anschliessend wird filtriert, der Rückstand zweimal mitÄthylalkohol ausgewaschen und der Alkohol bei Wasserbadtemperatur im Vakuum entfernt. Zum Rückstand gibt man 2 l Tasser, worauf man zwecks Extraktion des Produktes dreimal mit 650 ml Äther ausschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man zweimal mit je 200 ml Wasser, dann wird die ätherische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird einer fraktionierten Hochvakuumdestillation bei 0, 7 - 1, 0 mm Hg unterworfen, wobei die Fraktion, welche bei einer Badtemperatur von 140 bis 1600C überdestilliert (Temperatur im Kolben 103 bis 1180C), aufgefangen wird.

Die Ausbeute beträgt 612 g (81, 10/0) eines Produktes vom Kp. 92 - 940C/
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075 mmÏ nD = 1, 50S7.11 trockenen Isopropylalkohols beschickt ist, werden unter Rühren, während etwa 5 min, bei einer Temperatur von 1100C 93, 37 g (0, 5 Mol) l-Chloracetyl-3, 4-dimethyl-cyclohexen- (3) zugegeben. Restliches Keton wird mit 200 ml Isopropanol nachgewaschen. Die Mischung wird dann zum Siedepunkt gebracht (Ölbadtemperatur 120 C) und während 20 min unter Rückfluss gehalten. Dann kühlt man schnell mit Eiswasser zu etwa 250C.

Anschliessend entfernt man etwa 600 - 700 ml Isopropanol im Vakuum bei einer Wasserbadtemperatur von 40 bis 450C. Der Rückstand wird auf eine Mischung von Eis, Wasser und 150 1111 konzentrierter Salzsäure gegossen, wobei kräftig gerührt wird. Das Produkt wird anschliessend dreimal mit je 500 ml Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wäscht man zweimal mit je 200 ml Wasser und trocknet sie anschliessend über Natriumsulfat.

Nach Entfernung des Äthers im Vakuum destilliert man den Rückstand bei einem Druck von 0, 8 bis 1 mm Hg bei einer Badtemperatur von etwa 145 bis 1550C (Innentemperatur 102-1160C) ; Ausbeute 86,71 g (91, 9go) . b) l-Epoxyäthyl-3, 4-dimethyl-cyclohexen- (3) :
In einen 5-Liter Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gibt man 900 ml Methanol und 613, 3 g (3, 25 Mol) 1- (2'-Chlor-1'-hydroxyäthyl)-3,4-dimethyl-cyclohexen-(3). Zu dieser Lösung, welche in einem Eis/Kochsalzbad zu einer Temperatur von -150C abgekühlt worden ist, gibt man eine Lösung von 214, 5 g (3, 25 Mol) piger Kalilauge in 2 1 Methanol unter langsamem Rühren während 2 1/2 h.

Die Mischung wird weiterhin während 2 h bei 00C gerührt und während 16 h bei 50C stehen gelassen. Ausgeschiedenes Kaliumchlorid wird durch Filtrierung und Auswaschen mit Methanol entfernt. Der grösste Teil des Methanols wird anschliessend auf dem Wasserbad (35-400C) im Vakuum entfernt. Zum Rückstand gibt man anschliessend 1, 5 l Wasser, worauf die Mischung dreimal mit je 650 ml Äther extrahiert wird. Die kombinierten Ätherextrakte werden zweimal mit je 400 ml Wasser gewaschen, abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, wonach der Äther unter reduziertem Druck abdestilliert wird.

Der Rückstand wird fraktioniert destilliert, wobei die Fraktion aufgefangen wird, welche unter einem Druck von 12 mm bei einer Badtemperatur von 130 bis 1400C (Innentemperatur 102-108 C) überdestil-
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c) 1-[3',4'-dimethyl-cyclohexen-(3')-yl]-5-(3",4"-dimethoxyphenyl)-3-azapentanol-(1)-hy- drochlorid :

Ein 1-Liter Dreihalsrundkolben wird mit 260, 4 g (1,32 Mol) (3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin
182, 64 g (1, 20 Mol) l-Epoxyäthyl-3, 4-dimethyl-cyclohexen- (3) und 144 ml 2n-Natronlauge beschickt
Die Mischung wird unter Stickstoff bei 200C während 90 h gut gerührt. 600 ml Wasser werden alsdann z der dicken farblosen Paste gegeben, worauf das Produkt mit dreimal je 500 ml Äther extrahiert wird. Dij Ätherextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Auch diesl
Operationen werden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Der Äther wird hernach im Vakuum au einem Wasserbad bei 20 - 250C entfernt.

Der farblose teilweise feste Rückstand wird in 250 mi Methano gelöst und unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei 00C mit etwa 250 ml einer ätherischen Chlor wasserstofflösung (Äther gesättigt mit Chlorwasserstoff bei 0 C) versetzt. Zur gleichen Zeit werden ge trennt dazu 300 ml Äther in das gleiche Reaktionsgefäss zugegeben, um das Rühren zu erleichtern. Übe
Nacht wird das Gemisch bei 00C gehalten. Danach filtriert man das Hydrochlorid ab und wäscht es mi
250 ml Äther aus. Der feste Filterrückstand wird trocken gesaugt, dann in 1200 ml 2n-Salzsäure suspen diert und das ganze Gemisch unter Stickstoffatmosphäre bei 200C während 30 min gerührt.

Der sich ab. scheidende Festanteil wird abfiltriert und im Vakuum während mehrerer Tagen bei 200C über Phosphor pentoxyd getrocknet. Das getrocknete Produkt gibt man dann als Ganzes unter Rühren zu 3600 ml sieden dem Isopropylalkohol. Das Salz löst sich schnell und die Lösung wird unverzüglich noch in heissem Zu stande durch einen Faltenfilter filtriert. Das klare gelbe Filtrat lässt man nun bei 00C unter Stickstoff. atmosphäre während 16 h stehen, nÅach welcher Zeit man von dem ausgefallenen Produkt abfiltriert. Mai erhält dabei 232 g (52, 30/0) des Hydrochlorids, welches mit Isopropylalkoholnachgewaschen undimVaku um über Phosphorpentoxyd bei 20 C getrocknet wird.

Um das Salz geruchlos zu erhalten, lässt man es anschliessend im Dunkeln noch weitere 12 h an der Luft trocknen. Man erhält das Salz in farblosen Kri- stallen vom Fp. 159, 5-162, 50C (Zersetzung) ; es ist analytisch rein.

Das Ausgangsmaterial l-Chloracetyl-3, 4-dimethyl-cyclohexen-(3) kann wie folgt hergestell werden :
In einen 10-Liter Dreihalsrundkolben mit Rührer, Tropftrichter und Enssrgiekühler gibt man 3420 m
Dioxan, 180 ml Wasser, 643, 3 g (6, 65 Mol) Kaliumacetat und 1, 0 g Hydrochinon. Die Suspension win weiterhin unter Rühren mit 451,77 g(5,5 Mol) 2,3-Dimethylbutadien-(1,3) und anschliessend mit 853, 11 (6, 05 Mol) l, 4-Dichlorbutanon- (2) bei einer Temperatur von 200C versetzt. Die Zugabe verteilt sicl über eine Zeitspanne von etwa 15 min. Dabei steigt die Innentemperatur.

Man rührt während 1 h be etwa 20 C, und dann während 16 h bei 450C. Beim Erreichen der Temperatur von 45 C setzt eine schwache exotherme Reaktion ein und die Innentemperatur steigt bis etwa 55 C. Am Schluss filtriert msi die dicke pastöse Mischung und wäscht das zurückbleibende Kaliumchlorid dreimal mit Dioxan aus. Mar engt das Filtrat bis zur Sirupkonsistenz auf einem Wasserbad bei 400C im Vakuum ein. Dann gibt man 2.

Wasser zu und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 11 Äther. Die kombinierten Ätherlösungen werder zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert, engt ein unc destilliert den Rückstand im Vakuum. Die Fraktionen, welche bei einer Badtemperatur von 130 bis 1500C (Innentemperatur 102-1160C) unter einem Druck von 0, 7 bis 0, 8 mm Hg destillieren, weiden gesammelt und nochmals destilliert, wobei man 793, 72 g (770/0) eines Produktes vom Kp. 82-840C/0, 15 mm Hi erhält ; nid = 1, 4972.
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zusammengemischt. Während 24 h werden die vereinigten Lösungen zwischen 0 und 50C gehalten.

Da- nach werden 50 ml Äther zugegeben und 16, 84 g (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin-hydrochlorid wer- den durch Abfiltrieren entfernt. Man engt das Filtrat im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mi1
Methanol und ätherischer Chlorwasserstofflösung. Dabei fällt das Hydrochlorid aus. Man erhält 5,88 g (16go3 des Hydrochlorids vom Fp. 191-1960C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Hydro- chlorid bei 196-200 C.
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-y1]--3-azapentanol- (1)-hydrochlorid:
1,84 g (0, 002 Mol) 1-[3',4'-Dimethyl-cyclohexen-(3')-yl]-5-(3",4"-dimethoxy-phenyl)-3-azai pentanon- (l) in 50 ml Methanol werden bei Atmosphärendruck und 200C mit Raney-Nickel katalytisch reduziert.

Nach der Aufnahme von 128 ml Wasserstoff (Theorie 121 ml) nimmt die Reaktionsgeschwin.

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destilliert (Kp. 120-122 C/0, 3 mm). Der Rückstand wird in Methanol gelöst und durch Zugabe ätheri scher Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid umgewandelt. Man erhält 2, 35 g des reinen Hydrochlo rids vom Fp. 168-174 C nach Umkristallisation aus Methanol/Äther in Form farbloser Prismen. d) 1-[3'(oder 4')-Methyl-cyclohexyl]-5-(3,4-dimethoxyphenyl)- - 3-azapentanol- (1)-bydrochlorid : 3, 56 g 1-[3'(oder 4')-methyl-cyclohexen-(3')-yl]-5-(3",4"-dimethoxy-phenyl)-3-azapentanol -(1)-hydrochlorid werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 2 g 50/0iger Palladiumkohle bei etwa 200 ( und Normaldruck hydriert.

Nach einer.Aufnahme von 308 ml Wasserstoff bei 220C (Theorie 242 ml) wir,
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(1, 77 g) besitzt einen Fp. 188, 5-191, 5 C nach zweimaligem Umkristallisationen aus Iscpropylalkoho ! Die Ausbeute nach der Umkristallisation beträgt 1, 16 g.

Beispiel 6 : a) (2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-cyclohexan : 30, 5 g Chloracetyl-cyclohexan (hergestellt aus Hexahydrobenzoesäurechlorid durch Behandeln des selben mitDiazomethan und Behandeln des erhaltenen Diazomethyiketons mit Salzsäure) in 270 ml Ätha nol und 167 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung werden bei -100C reduziert durch portionenweis Zugabe von 7, 5 g Kaliumborhydrid während einer Zeitspanne von 3/4 h. Der Äthylalkohol wird durd Destillation bei 350C entfernt.

Nach Zugabe von Wasser und Äther zum Rückstand wird die ätherisch Phase wie üblich aufgearbeitet, um 26, 5 g ze des Chlorhydrins vom Kp. 64-65, 5 C/0, 6 mm in Forr eines farblosen Öles zu ergeben. b) 1-Epoxyäthyl-cyclohexan :
Zu einer Lösung von 26, 56 g (2-Chlor-1-hydroxyäthyl)-cyclohexan in 50 ml Methanol gibt man unte Rühren bei 00C während 2 h 81, 6 ml einer methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd zu (hergestel] durch Lösen von 13, 2 gKaliumhydroxyd in 100 ml Methanol).. Die Mischung wird weiter während 3 h ge rührt, wonach der Methylalkohol entfernt und Wasser zugegeben wird.

Danach nimmt man das Produkt i Äther auf, trocknet die ätherische Phase, dampft den Äther ab und destilliert den Rückstand, wobei ma 16,7 g (810/0) des gewünschten Epoxyds vom Kp. 830C/30 mm als farbloses Öl erhält. c) 1-Cyclohexyl-5-(3',4'-dimethoxy-phenyl)-3-azapentanol-(1) und dessen Hydrochlorid : 6, 31 g lvEpoxyäthyl-cyclohexan, 10,87 g (3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin und 10 ml Wasse werden bei 200C während 68 h geschüttelt. Dabei fallen 15, 43 g der Base in Form einer farblosen weisse festen Masse aus, welche nach Umkristallisation aus Äthylacetat einen Fp. 104 - 1080C besitzt.

Durc Behandeln der Base mit Äthanol, Äther und Chlorwasserstoff erhält man das Hydrochlorid, welches nac Umkristallisieren aus Isopropanol in Form von Nadeln vom Fp. 159-161, 5 C ausfällt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : EMI6.3 EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 sprechenden neuen Halogenhydrine und Dehydrohalogenierung der Halogenhydrine zu den entsprechenden l-Epoxyäthyl-verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.4 mit einem Aryläthylamin der allgemeinen Formel EMI7.5 EMI7.6 ierte 3-Azapentanol- (l) nach Abspaltung eventuell vorhandener Benzylgruppen gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz umgewandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man das Keton mit Kaliumborhydrid in Äthanol bei niedriger Temperatur oder mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol reduziert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrohalogenierung der Halogenhydrine mit einer verdünnten alkoholischen Alkalimetallhydroxydlösung bei niedriger Temperatur durchgeführt wird. EMI7.7 dem AryläthylaminAmin vornimmt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Kondensationsmittel Natriumhydroxyd verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation des Ketons der Formel II mit dem Aryläthylamin der Formel III in einem Lösungsmittel bei niedriger Temperatur durchführt und 2 Mol Amin auf 1 Mol Keton verwendet. <Desc/Clms Page number 8>

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dassmandiekatalytisct Reduktion des 1,5-disubstituierten 3-Azapentan-1-ons mit Hilfe von Raney-Nickel bei etwa 200C ur.

Atmosphärendruck ausführt. EMI8.1 Keton der Formel II l-Chloracetyl-3, 4-dimethyl-cyclohexen- (3) und als Aryläthylamin der Formel I (3, 4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man al EMI8.2 der F (3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylaminverwender.

10. Weiterentwicklung des Verfahrens nach einem der Ansprüche Ibis 9, dadurch gekend zeichnet, dass man eine erhaltene Cyclohexenylverbindung katalytisch zur entsprechenden Cyclc hexylverbindung hydriert.