CH433264A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Äthanolaminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten ÄthanolaminenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von substituierten Athanolaminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1, 5-disubstituierten 3-Aza-pentan-1 an. der Focaiel
EMI1.1
wann R und R1 Wasserstoff oder Methyl bedeuten und R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein k¯nnen und Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder ¯thoxy bezeich nen, und von. in 3, 4-Stellung des Cyclohexanringes dehydrierten Darivaten davon, sowie von deren SÏureadditionssalzen.
Das erfindungsgemÏsse Verfahren ist dadurch ge khne, t, d'as, ein Keton der Formel
EMI1.2
in der X Chlor oder Brom bezeichnet, oder ein entsprechendes 3, 4-Dehycko-Demivat davon entweder als solches oder nach Reduktion der Oxo gruptpe zur Hydroxygruppe unter Bildung der entspre chardon nanan Halogenhydrine und nach erfolgter Dehydrohalogenierung dieser Halogehydrine die so oral- tenen 1-EpoxyÏthyl-verbindungen der Formel
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bzw.
die entsprechenden 3, 4-Dehydro-Derivate davon miit einem ArylÏthylamin der Formel
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worin R2', R3' und R4' unabhÏngig voneinander f r
Wasserstoff, Methoxy-, ¯thoxy- older Benzyloxylgruppen stehen, kondensiert wird, worauf das Kondensationsprodukt, so fern es ein 3-Aza-pentanon-(1) ist, katalytisch zum entsprechenden 3-Aza-pentanol-(1) reduziert wird und von dem so erhaltenen 1,5-disubstituierten 3-Aza-pentanol-(1) eventuell vorhandene Benzylgruppen abgespalten werden. Gew nschtenfalls werden die erhaltenen Produkte in SÏureadditionssalze bergef hrt.
Die Cyclohexenylketone der Formel H k¯nnen mit Hilfe einer Diels-Alder-Kondensation aus Butadien- (1, 3) oder entsprechend substituiertem Butadien-(l,3) und 1, 4-Dichlor-butanon- (2) odeur 1, 4-Dibrom-butanon-(2) hergestellt werden.
Die Cyclohexylketone dar Formel II k¯nnen dadurch hergestellt werden, dass man ein HexahydrolbenzoesÏurehalogenid oder ein entsprechend methylsubstituiertes Derivat davon mit Diazomethan behandelt und das erhal tene Diazomethylketon anschliessend einer Behandlung mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff unterwirft
Die erfindungsgemÏss durchzuf hrende Reduktion aines Ketons dar Formel II kann z. B. mit hile von Kaliumborhydrid in ¯thanol (zweckmÏssigerweise in Gegenwart gesÏttigter Natriumbicarbonatl¯sung bei 0 b3s 5 ) ioidrr mit Hilfe von Aluminiumisopropylat in Isopropanol durchgef hrt werden. Die Anwendung des letzteren Reduktionsmittel ist bevorzugt.
Die entstandenen Halogenhydrine sind neue Verbindungen. fDie Dehydrohalogenierung kann z. B. diemmassen stattfinden, dass man das Reduktionsprodukt mit einer verd nnten alkoholischen Alkalimetallhydroxydl¯sung bei niedriger Temperatur behandelt. Eine geeignete Weise besteht z. B. darin, dass man eine L¯sung des Reduktionsproduktes in Methanol mit einer verd nnten L¯sung von Kaliumhydroxyd in Methanol bei einer Temperatur unterhalb 0¯ reagieren lÏsst. Die Dehydrohalog, genierungsprodukte sind, mit Ausnahme von 1-Epoxy ätihyl-. cycl'ahexen- (3) unid 1-EpoxyÏthyl-cyclohexan, neue Verbmdungen.
Die Kondensation der 1-EpoxyÏthyl-Verbindung mit dem An dar Formel III wird zweckmÏssigerweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei etwa 20¯ durchgef hrt. Geeignete Kondensationsmittel sind z. B.
Natriumhydroxyd, Natriumacetat oder Natriumcarbonat.
Es ist angezeigt, Natriumhydroxyd als Kondensationsmittel zu verwenden und bei einer Temperatur von etwa 20¯ zu arbeiten. Auch kann die Kondensation erw nsch . nfalls in einer StickstoffatmosphÏre durchgef hrt werdem. Die Kondensation findet auch statt durch Erhitzen der EpoxyÏthylverbindungen mit dem der Formel III.
Um zu den Verfahrensprodukten zu gelangen, kann, wie gesagt, auch ein Keton der Formel II direkt mit dem Amin der Formel III kondensiert und das Kondensationsprodukt anschliessend katalytisch reduziert werden.
Die Kondensationkanndadurchbefwirikt'wecdem,dass man die gsmaterialien beispielsweise bei tiefer Temperatur mischt, z. B. bei-20¯. Es ist bevorzugt, 2 Mol Amin auf 1 Mol Keton zu verwenden und die Reaktion m einfem Lösungsmittel vor sich gehen zu lassen. Zuir : anschliessenden katalytischen Reduktion ist die Anwendung von Raney-Nickel geeignet; man arbeitet damit zweckmÏssigerweise bei 20¯ und unter AtmosphÏrendruck.
In einer Zusatzreaktion k¯nnen Cyclohexenyl-Verfahrensprodukte oder Salze davon auf katalytische Weise zu den entsprechenden Cyclohexylverbindungen bzw. deren Salzen reduziert werden. Ein geeigneter Katalysator f r solch eine Reduktion ist z. B. Palladiumkohle.
Ist die Herstellung von (Hydroxyphenyl-aza-pentan
1-olen beabsichtigt, kann man entsprechend einer Verfahrensvariante der vorliegenden Erfindung von einem Amin der Formel III ausgehen, worin anwesende Hydroxylgruppen am Phenylnest durch Benzylierung gesoh tzt sind. Nach erfindungsgemÏss durchgef hrter Kondensation und Reduktion werden die Produkte anschliessend, vorzugsweise katalytisch, debenzyliert.
Die Verfahrensendprodukte k¯nnen in Salze bergef hrt werden, z. B. durch Behandlung der Basen mit den blichen anorganischen SÏuren die SalzsÏure, BromwasserstoffsÏure, SchwefelsÏure, oder mit den blichen orgamischen SÏuren, wie WeinsÏure, CitronensÏure usw.
Die Verfahrensprodukte besitzen hypotensive Eigenschaften, und k¯nnen deshalb als Heilmittel in Form pharmazeutischer PrÏparate Verwendung finden, welche si, oder e Salve in Mischfang mit aines fUr die tenter-ale one parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger- m, aterial enthalten. Die pharmazeutisohen PrÏparate k¯nnen in tester Form oder in fl ssiger Form vorliegen. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 a) 1-(2'-Chlor-l'-hydroxy-äthylj-3, 4-dimetSyl- cyclohexen- (3)
In einem m 10-Liter-Rundkolben mit R hrer, Pulvertrichter und Thermometer gibt man 5 Llter Athylialko- thiol, 3 Liter gesÏttigte Natri. umbicarbonatt. ösung unjd 746, 72 g 1-Chloracetyl-3,4-dimethyl-cyclohexen-(3). Die Mischung wird unter krÏftigem R hren in einem Eisbad bis 5¯C gek hlt Anschliessend gibt man portionenweise tuber eine Zeitspanne von 3 Stundssjn 1. 18, 69 g (2, 2 Mol) Kaliumborhydrid zu.
AnfÏnglich steigt die Temperatur mach jelder Zugabe bis zu 10¯ Die Mischung wird anschliessend weitere 2 Stunden bei 5¯ ger hnt und bei dieser Temperatur während 16 Stunden stehengelassen.
Anschliessend wind filtrient, der R ckstand zweimal mit ¯thylalkohol ausgewaschen und der Alkohol bei Wasserbadtemperatur im Vakuum entfernt. Zum R ckstand gibt man 2 Liber Wasser, wonauif man zwecks Extraktion des Produktes 3 mal mit 650 ml ¯ther assch ttelt. Die vereinigten ¯therextnakte wÏscht man zweimal mit je 200 ml Wasser, dann wird die Ïtherische Phase abgetrennt, ber Natriumsulfat getrocknet, filtrient und im Vakuum eingeengt. Der R ckstand wird einer fraktionierten Hochvakuumdestillation bei 0,7-1,0 mm/Hg unterworfen, wobei die Fraktion, welche bei einer Badtemperatur von 140-160¯ berdestilliert (Temperatur im Kolben 103-118¯), aufgefangen wird.
Die Ausbeute be . tnägt 612 : g (81, l%) eines Produktes vom Siedepunkt 92-94 /0, 075 mm ; n,"D = 1, 5037.
Das gleiche Produkt kann auch wie folgt erhalten we, rdien :
In Eanen n 2-Liter-Vierhalsrundkolben, welcher mit 107, 25 g (0, 525 Mol) Aluminiumisopropylat in einem Liter trockenen Isopropylalkoholes beschickt ist, werden unter Rühren, wÏhrend crawla 5 Mimu. ten bei einer Tem- pieu, tur von 1-10¯ 93, 37 g (0, 5 Mol) 1-Chloracetyl-3,4dimethyl-cyclohexen-(3) zugegeben. Restliches Keton wind mit 200 mA Isopropanol nachgewaschen. Die Mischung wird dann zum Siedepunkt gebracht(Ílbadtempenatur 120¯)und wÏhrend 20 Minuten unter R ckfluss gehalten. Dann k hlt man schnell mit Eiswasser zu etwa 25¯.
Anschliessend entfernt man etwa 600-700 ml Isopropanol im Vakuum bei einer Wasserbadtemperatur von 40-45¯ Der R ckstand wird auf eine Mischung von Eis, Wasser und 150ml konzentrierter SalzsÏure gegossen, wobei krÏftig ger hrt wird.Das Produkt wird anschlies . send 3 mat mit je 500 nl ¯ther extrahiert.
Die kombinierten ¯therextrakte wÏscht man zweimal mit je 200ml Wasser und trocknet sie anschliessend ber Natrium s'ulfatt. Nach Enttfecntung des AtnacsimVakmumdastil- lient man den R ckstand bei einem Druck von 0,8-1 mm Hg bei einer Badtemperatur von etwa 145-155¯(Innentemperatur 102-116¯) ;
Ausbeute 86, 71 g (91, 9 /o). b) EpoxyÏthyl-3, 4-dimethyl-cyclohexen- (3) In'emnen 5-Litar-RmdfMben mit Rünner, Tharmo matar und Tropfrichter gibt man 900 ml Methanol und 613, 3 g (3, 25 Mol) 1-(2'-Chlor-1'-hydroxy-Ïthyl)-3, 4- dimethyl-cyclohexen- (3). Zu diaaer Lösung, wal. d ! ie in einem Eis/Kochsalzbad zu einer Temperatur von-15¯ abgek hlt worden ist, gibt man eine L¯sung von 214, 5 g (3, 25 Mol) 85%iger Kalilauge in 2 Liter Methanol unter langsamem R hren wÏhrend 21/2 Stunden. Die Mischung wind weiterhin während 2 Stunden bei 0¯ ger hrt und während 16 Stunden bei 5 stehengelassen. Ausgeschie- denes Kaliumchlorid wird durch Filtrierung und Aus waischen mit Methanol Entfernt.
Der groaste Teil des Méthanols wird anschliessend auf dem Wasserbad (35-40 ) im Vakmum'entssernt. Zum Rückstand gibt man anschliessend 1, 5 Liter Wasser, worauf die Mischung 3 mal mit je 650mlÄtherextrahierwird..Diekombi- nierten ¯therextrakte werden zweimal mit je 400 ml Wasser gewaschen, abgetrennt und ber Natriumsulfat getrocknet, wonach der ¯ther unter reduziertem Druck abdestilliert wird. Der Rückataimd wird fraktioniiert de stiilNeKt, wobei die Fraktion'aufgefangen wimd, welche untel eiaem Druck vom 12 mm bei einer Badtemperatur von 130-140 (Innentemperatur 102-108 ) überdestil- Me'Dt.
Man efihätt so 426, 06. g (86, 1 /o) eiines Proiduktes vom Siedepunkt 95-98¯/10 mm; n20D = 1, 4807. c) 1-[3',4'-dimethyl-cyclohexen-(3')-yl]-5-(3',4'-dimeth oxyphenyl)-3-aza-peníanol-(1)-hydrochlorid
Ein 1-Liter-D@eihalsrundkolben wird mit 260, 4 g (1, 32 Mol) (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-Ïthyl-amin, 182, 64 g (1, 20 Mol) 1-EpoxyÏthyl-3, 4-dimethyl-cyclohexen-(3) und 144 ml 2 n Natronlauge beschickt. Die Mischung wird d user Stickstoff bei 20¯ wÏhrend 90 Stunden gut ger h@t. 600 ml Wasser cardan alsdann zn der dicken farblosen Paste, gegeben, worauf das Produkt mit 3 mal 1 je 500 ml ¯ther extrahiert wird.
Die ¯therextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und dann ber Na , triumsulfat getrocknet. Auch diese Operationen werden unter StickstoffatmosphÏre durchgef hrt. Der ¯ther wird berna. im Vakuum auf einem Wasserbad bei 20-25¯ entfert. Der farblose teilweise feste R ckstand wird in 250 mil Methanol gelöst umd unter Rühran. und unter StickstoffamosphÏre bei 0¯ C mit etwa 250 ml einer ätherischen Chlorwasserstoffl¯sung (¯ther gasÏttigt mit Chlorwasserstoff bei 0¯ C) versetzt. Zur gleichen Zeit werden getrennt dazu 300 ml ¯ther in das gleiche ReaktionsgefÏss zugegeben, um das R hren zu erleichtern. tuber Nacht wird das Gemisch bed 0 C gehialtan. Danach filtriert man das Hydrochlorid ab und wäscht es mit 250 ml ¯ther aus.
Der feste Filterr ckstand wird trokken gesaugt, dann in 1200 ml 2 n SalzsÏure suspendiert und das ganze Gemisch unter StickstoffatmosphÏre bei 20 C während 30 Minuten gerührt. Der sich abschei dende Festajnteil wird aMUtriert und im Vakuum während mehrerer Tage bei 20¯ ber Phosphorpentoxyd ge, trocknet. Das getrocknete Produkt gibt man dann als Ganzes unter R hren zu 3600 ml siedendem Isopropylalkohol. Das Salz l¯st sich schnell und die L¯sung wird unverz glich noch in heissem Zustande durch einen Faltenfilter filtriert. Das klare gelbe Filtrat lässt man nun bei 0 unter Stickstoff atmosphäre während 16 Stunden stehen, nach welcher Zeit man von dem ausgefallenen Produkt abfiltriert.
Man erhält dabei 232g (52, 3"/o) des Hydrochlorides, welches mit Isopropylalkohol nachgewaschen und im Vakuum ber Phosphorpentoxyd bei 20¯ getrocknet wird. Um das Salz geruchlos zu erhalten, lÏsst man es anschliessend im Dunklen noch wei tex, 12 Stunden an der Luft trocknen. Man erhÏlt das Salz in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 159, 5
162, 5 (Zersetzung) ; es istanailytisoh rein.
Das Ausgangsmaterial 1-Chloracetyl-3,4-dimethylcyclohexen-(3) kann wie folgt hergestellt werden:
In einen 10-Liter-Dreihalsrundkolben mit R hrer, Tropftrichter und Energiek hler gibt man 3420 ml Dioxan, 180 ml Waser, 643, 3 g (6, 65 Mol) Kaliumacetat und 1, 0 g Hydrochinon. Die Suspension wird weiterhin unter R hren mit 451, 77 g (5, 5 Mol) 2, 3-Dimethyl-but adien- (l, 3) und anchliessend mit 853,11 g (6, 05 Mol) 1, 4-Dichlor-butanon-(2) bei einer Temperature von 20¯ versetzt. Die Zugabe verteilt sich ber eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten. Dabei steigt die Innentemperatur.
Man rührt wÏhrend einerSftumdebeiewta.20 ,'unddann während 16 Stunden bei 45¯. Beim Emaichen.derTetn- peratur von 45¯ setzt eine schwache exotherme Reaktion ein und die Innentemperatur steigt bis etwa 55¯. Am Schluss filtriert man die dicke pastöse Mischung und wäscht das zurückbleibe'nde Kaliiuimahlond dreimal mit Dioxan aus. Man engt das Filtrat bis zur Sirupkonsistenz auf einem Wasserbad bei 40¯ im Vakuum ein. Dann gibt man 2 LiterWasNerzuumdextrahiantdasGeniisch drei- mial mit je 1 Liter ¯ther. Die kombinierten ¯therl¯sun . gen wenden zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen und ber Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert, engt ein und destilliert den R ckstand im Vakuum.
Die Frak- tionen, welche bei einer Badtemperatur von 130-150¯ (Innentemperatur 102-116¯) unter einem Druck von 0, 7-0, 8 mm Hg destillieren, wemdien. gesammelt und nochmals destilliert, wobei man 793, 72 g (77 /o) leines Produktes vom Siedepunkt 82-84¯/@, 15 mm Hg erhält ; DpeD = 1, 4972.
Beispiel 2 a) 1-[3',4'-Dimethyl-cyclohexen-(3')-yl]-5-(3',4'-dimeth oxy-phenyl)-3-aza-pentanon- (1)-hydrochlorid il8, 65 g (0,1 Mol) 1-Chloracetyl-3,4-dimethyl-cyclo hexen- (3) in 50 ml tmckenem ¯ther und 36, 2 g (0, 2 M (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-Ïthylamin in 75 ml trokkenem Archer weriden auf -20¯ gek hlt und zusammengemischt. WÏhrend 24 Stunden wenden dia vereinigten Losungen zwischen 0'und 5 . gehalten. Danach werden 50 ml Äther zugegeibsn und 16, 84 g (3, 4-Dimethoxyphenyl)-Ïthylamin-hydrochlorid werden durch Abfiltrie . nen entfernt.
Man engt das Filtrat im Vakuum ein und venaatat den R ckstand mit Methanol und Ïtherischer Chlorwasserstoffl¯sung. Dabei fÏllt das Hydrochlorid iaus. Man erhÏlt 5,88 g (16 /o) das Hydroahlorides vom Schmelzpunkt 191-196¯.
Nach Umkristallisation aus ¯thanol schmilzt das Hydrochlorid bei 196-200¯. b) 1- [3', 4'-Dimethyl-cyclohexen- (')-yf]-5- (3', 4'-dimeth- oxy-phenyl)-3-aza-pentanol- (1)-hydrochlorid
1, 84 g (0, 002 Mol) 1-[3',4'-Dimethyl-cyclohexen (3)-yl]-5- (3', 4'-dimethoxy-phenyl)-3-aza-pentanon-(1) .in50mlMthmolwardenbaiAftmasphärendruckund 20¯ mit Raney-Nickel katalytisch reduziert Nach der Aufnahume von 128 ml Wasserstoff (Theorie 121 ml) nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit ab und die Hydrierung wird dann untarbrooben.
Man filtriert vom Kataly- sator ator ab, engt das Filtrat ein und behandelt den R ckstand mit ¯ther, welcher ein wenig Chlorwasserstoff ent hällt. Man erhält. auf diese Waisa 1, 5 g (81 %) des Hydrochlorides vom Schmelzpunkt 162-164 .
J : n ähnlicher Weise wie in den beiden oben beschriebenen Beispielen erhÏlt man folgende Verbindungen : 1- [3', 4'-Dimethyl-cyclohexen-(3')-yl]-5-phenyl-3-azapentanol-(1)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 203, 5-207 ; l [3', 4'-Dmethyl-cyctohexen- (3)-yl-] 5- (2'-methoxy- plhemyl) ntanol-(1)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 120-125 ; 1-[3',4'-Dimethyl-cyclohexen-(3')-yl]-5-(3'-methoxy phenyl)-3-aza-pentanol-(1)-hydrochlorid,Schmelzpunkt 219-221 ; 1- [3', 4'-Dimethyl-cyclohexen-(3')-yl]-5-(4'methoxyphenyl)-3-aza-pentanol-(1)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 219-2il, ;
1- [3', 4'-Dimethyl-cyclohexen- (3)-yl]-5- (3', 4'-diäthyloxy- phenyl)-3-aza-pentanol-(1)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 160, 5-163, 5 ; 1-[3',4'-Dimethyl-cyclohexen-(3')-yl]-5-(3'-Ïthoxy4-methoxy-phenyl)-3-aza-pentanol-(1)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 145-150¯ ; 1 [3', 4'-Dimethyl-cyclohexen-(3')-yl]-5-(3'-methoxy4-Ïthoxy-phenyl)-3-aza-pentanol-(1)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 142-145¯.
Beispiel 3
1-[3',4'-Dimethyl-cyclohexen-(3')-yl]-5-(3',4',5'-trimeth oxy-phenyl)-3-aza-pentanol- (1)-hydrochlorid
14, 85 g (3, 4, 5-trimethoxy-phenyl)-Ïthylamin-hydrochlorid und eine Lösung von 2, 51 g Natriumhydroxyd au 10 ml Wasser werden unter K hlung zusammen ver nns.oht,umdiefneieBasefndizuNeitzen.ZudieserMi- schung gibet man 7, 65 g 1-EpoxyÏthyl-3,4-dimethyl-cyclohexen-(3)(hergestellt nach den Angaben in Beispiel 1).
Die MiNchiUing'wird 68 Stunlden bei 20¯ gesch ttelt, da naos, gibt man Wasser zu und extrahient die basischen Beatandteale zwemnal mit Äther. Nach Abdampfen des ¯thers l¯st man die Base in Methanol und gibt Ïtherische Chlorwasserstoffl¯sung zu. Man erhÏlt 1,1,01 g des Hydrochlorides vom Schmelzpunkt 135, 5¯14û . Zur Reinigung wird das Hydrochlorid wÏhrend einer halben Stunde bei 20¯in 2 n SalzsÏure suspendiert, woáuf man abfiltriert und das Produkt aus Methanol/¯ther umkristallisiert. Das reine Hydrochlorid kristallisiert in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 149-151¯.
Beispiel 4 a) 1- [3', 4'-Dimethyl-cyclohexen- (3)-yl]-5- (4'-benzyloxy- 3'-methoxy-phenyl)-3-aza-pentanol- (I)-hydrochlorid 9, 79 g (4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl-Ïthylaminhydrochlorid werden in Wasser suspendiert, worauf die Suspension durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt wird. Nach Extraktion mit ¯ther wird die Base mit 5,1 g 1-EpoxyÏthyl-3,4-dimethyl-cyclohexen-(3) (hergestellt nach den Angaben in Beispiel 1), 2 ml 2 n Natriumhydroxydl¯sung und 2 ml ¯thanol unter StickstoffatmosphÏre wÏhrend 96 Stunden bei 20¯ gesch ttelt.
Man erhÏlt die basischen Bestandteile wie in Beispiel 3 beschrieben Die Menge des danauf erhaltenen rohen HydnooModdas baträgt 9, 83 g vom Schmelzpunkt 140 147 . Reines Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165168 ezhält man durab Suspendieren des rohen Hydrochlorides in Wasser, filtrieren und zweimaligem Umkristallisieren aus ¯thanol. b) 1- [3', 4-Dimethyl-cyclohexen- (3)-yo-5- (4'-hydroxy-
3-methoxy-phenyl)-3-aza-pentanol- (1)-hydrochlorid
1,12 g der Benzyloxyverbindung (hergestellt nach des Angaben im obigen Absatz) werden in 20 ml Methanol bei 20¯ und AtmosphÏrendruck ber Palladiumkohle hydriert Nach Aufnahme von 65 ml WiasseistoS filtriert man vom Katalysator ab und verd nnt das Filtnat mit ¯ther.
Dabei fallen 0, 78 g (87 %) des Hydro chie, vom Schmeifizpunkt 171-178 jams. Nach Um- kristallisation aus ¯thanol betrÏgt der Sohmelzpunkt 180-184¯.
In Ïhnlicher Weise wie in diesem Beispiel beschrie bau enhÏlt man 1- [3', 4'-Dimethyl-cyclohexen-(3')-yl]-5 (3'-hydroxy-4'-methoxy-phenyl)-3-aza-pentanol-(1)hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195-198¯.
Beispiel 5 a) 1-(2'-Chlor-1'-hydroxy-Ïthyl)-3(oder 4)-methyl cyclohexen- (3)
Zu 69, 04 g 1-Chloracetyl-3(oder 4)-methyl-cyclohexen- (3) [hergestellt aus 2-Methyl-butadien-(1, 3) und d
1,4-Dichlor-butanon-(2) gemÏsis Beispiel 1] einem Liter Athamol umd 350 ml gesÏttigter Natriumbicarbonatl¯sung gibt man portionenweise bei einer Tempera bu° von 0¯ und ber eine Dauer von 30 Minuten 15, 7 tg Kaliumborhydrid zu. Nach 16st ndigem R hren zwischen 0-15¯ entfernt man das L¯sungsmittel im Va Jbmum. Das gebildete Chlorhydrin wird mit ¯ther extrahiert und nach Abdampfen des Letzteren destilliert.
Der Siedepunkt des Chlorhydrins betrÏgt 72-80¯/@, 3 mm Hg (41, 05 g). b) l-Epoxyäthyl-3 (oder 4)-methyl-cyclohexen-(3)
Zu 17, 47 g des gemÏss a) erhaltenen Chlorhydrins Åan 30 mil Méthanol wandern bei 0¯ unter gutem R hren ber eine Zeitspanne von 2 Stunden 100 ml 1 n Kaliumhydroxydl¯sung gegeben. Nach dreist ndigem R hren bai 20 wird das L¯sungsmittel im Vakuum entfernt, Wasser zugegeben und die EpoxyÏthylverbindung mit ¯ther extrahiert. Die Ïtherische L¯sung wird ber Na @ triumsulfat getrocknet und darauf eingedampft.
Man erhält 8, 67 g des Epoxyds vom Siedepunkt 78¯/7 mm ; , n20D = 1, 4722. c) 1- [3' (oder 4')-methyl-cyclohexen- (3')-yl]-5- (3', 4'-di methoxy-phenyl)-3-azal pentanol- (1)-hydrochlorid 9,, 06 g (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-Ïthylamin und 6, 91 g l-Ep, oxyÏthyl-3(oder 4)-methyl-cyclohexen- (3) warden auf einem siedenden Wasserbad wÏhrend 4 Stmhdan Ser- hitzt. Das übemadmissigp Amm (5, 27 g) wird abdestilliert (Siedepunkt 1,20122 /0,3mm).DerRückstamdwi]idm Mathainiol gel¯st und durch Zugabe Ïtherischer Chlorwasserstoffl¯sung in das Hydrochlorid umgewandelt.
Man veRält 2, 35 g das reinen Hydrochlorides vom Schmelzpunkt 1, 68-174 nech Umkristallisation aus Methanol/¯ther in Form farbloser Prismen. d) 1-[3'(oder 4')-Methyl-cyclohexyl]-5-(3',4'-mileth oxy-phenyl)-3-aza-pentanol- (1)-hydrochlorid
3, 56 g 1- [3' (oder 4')-methyl-cyclohexen- (3')-yl]-5- (3', 4'-dimethoxy-phenyl)-3-aza-pentanol-(1)-hydrochlorid wenden in 50 ml 1 Methanol in Gegenwart von 2 g 5%iger Palladiumkohle bei etwa 20¯ und Normaldruck hydriert. Nach einer Aulfnahme von 308 ml Wasserstoff bei 22 (Theofrie 24. 2 ml) wird die Reaktion unterbro chien, di e L¯sung filtriert und das Filtrat eingeengt.
Das erhaltene Hydrochlorid (1, 77 g) besitzt einen Schmelz p, unk von, 188, 5-191,5¯ nach zweimaligen Umkristallisationen aus Isopropylalkohol Die Ausbeute nach der Umkristallisation betrÏgt 1,16 g.
Beispiel 6 a) (2-Chlor-l-hydroxy-dthyl)-cyclohexan 310, 5 g Chloracetyl-cyclohexan (hergestellt aus HexahydrobenzoesÏurechlorid durch Behandeln desselben mit Diazomethan und Behandeln des erhaltenen Diazomethylketones mit SalzsÏure)in 270 ml ¯thanol und 167 ml gesÏttigter Natriumbicarbonatl¯sung werden bei -10¯ reduziert durch portioneweise Zugabe von 7, 5 g Kaliumborhydrid wÏhrend einer Zeitspanne von 3/4 Stun den. Der Äthylalkohol wird durch Destillation bei 35 entfernt.
Nach Zugabe von Wasser und ¯ther zum R ckstand wird die Ïtherische Phase wie blich aufgearbeitet, um 26, 5 g (86 %) das Chlorhydrins vom Siedepunkt 64-65, 5 /0, 6 mm in Form eines farblosen ¯las zu er- geben. b) l-Epoxyäthyl-cyclohexan
Zu veiner Lösung von 26, 56 g (2-Cbrl-hydroxy- Ïthy)-cyclohexan in 50 ml Methanol gibt man unter Ruban bei 0 wahrend 2 Stunden n 81, 6 ml einer meth- anolischen L¯sung von Kaliumhydroxys zu (hergestellt durch L¯sen von 13, 2 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Methanol). Die Mischung g wird weiter wÏhrend 3 Stun- den gerührt, wonach der Methylalkohol entfernt und Wasser zugagsben wird.
Danach nmt man das Pro dukit in ¯ther auf, trocknet die Ïtherische Phase, dampft den Ather, ab und destilliert den R ckstand, wobei man 16, 7 g (81 %) des gew nschten Epoxydes vom Siede pfunkt 83¯/30 mm als farbloses ¯l erhÏlt. c) I-Cyclohexyl-5-(3', 4'-dimethexy-phenyl)-3-aza- pentanol-(l)-und dessen Hydrochlorid
6, 31 g 1-EpoxyÏthyl-cyclohexan, 10, 87 g (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-Ïthylamin und 10 mit Wasser werden bei 20¯ wÏhrend 68 Stunden gesch ttelt. Dabei fallen
15, 43 g der Base in For. einier farbliosm weissen festen Masse aws, welche nach Umkristallisation aus ¯thylacetat einen Schmelzpunkt von 104-108¯ bestzt.
Durch Behandeln der Base mit ¯thanol, ¯ther und Chlorwasser staff enhälit man das HydmyoMarid, wdohes mach Umkri- stallisieren aus Isopropanol in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 159-161,5¯ ausfÏllt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1,5-disubstituierten 3-Aza-pentan-1-olen der Formel EMI5.1 warm R und R, Wasserstoff oder Methyl bedeuten und R2, R3 tmd R4 gleich oder verschieden sein k¯nnen und Wassersstoff Hydroxy, Methoxy oder ¯thoxy bezeichnen, oder von in 3, 4-Stellung des Cyclohexarings dehydrierten Derivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Kebon der Foaznel EMI5.2 in der X Chlor oder Brom bezeichnet, oder ein entsprechendes 3,4-Dehydro-Derivat davon entwedar als solches oder nach Reduktion der Oxogruppe zur Hydroxygruppe water BtiNdung der entsprechenden newen Halogenhydrine und nach erfollgter Dehydrohalogenierung dieser Halogenhydrine die so erhaltenen 1-EpoxyÏthyl-verbindungen der Formel EMI5.3 bzw.die entsprechenden 3, 4-Dehydro-Dorivate davon mit einem ArylÏthylamin der Formel EMI5.4 worin R2', R3' und R4' unabhÏngig voneinander f r Wassenstoff, Methoxy-, ¯thoxy-oder Benzyloxygruppen stehen, kondensiert wind, worauf das Kondensationsprodukt, sofern ein 3-Aza-pentanon-(1) ist, katalytisch zum entsprechenden 3-Aza-penthanol-(1) neduziert wird, und von dem so erhaltenen l,5-disubstituierten 3-Aza-pentanol (1) evenSwell vorhandene Benzylgruppen abgespalten werden.UNTERANSPRÜCHE 1. VerEahnen nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zaichmet, dass man eine erhaltene Base in ein SÏureadditionssalz berf hrt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Keton mit Kaliumborhydrid in ¯thanol bei niedriger Temperatur oder mit Aluminium isopropylat in Isopropanol reduziert.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrohalogenierung dar Halogenhydrine mit einer verd nnten alkoholischen Alkalimetallhydroxydl¯sung bei niedriger Temperatur durchgef hrt wird.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeiciet, dass man die Kondsation der EpoxyÏthyl Verbinjdnng def Formel IIa mit dem Aryläthylamin der Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei etwa 20¯ C oder durch Erhitzen der Epoxyathyl-Verbindung mit dem Amin vornimmt.5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Kondensationsmittiel Natrilumhydroxyd verwendet wird.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation des Ketons der Formel II mit dem Aryläthylamin der Formel in in dinem Lösrnnjgsmittal bei medriger Temperatur durch füh und 2 Mol Aamn auf 1 Mol Keton verwendet.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Redution des 1, 5disubstituierten 3-Aza-pentan-1-ons mit Hilfe von Raney-Nickel bei etwa 20¯ C und AtlmosphÏrendruck aus fülut 8. Vefahren nach Patentanpruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Keton der Formel II 1-Chloracetyl-3,4-dimethyl-cyclo hexen-(3) und als ArylÏthylamin ne Er Fotimsl III (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-Ïthylamin ver wenÅaet 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Keton der formel II 1-Chloracetyl-3(oder 4)-methylcyclohexen- (3) Uimd s Arylätbyl- amin der Formel III (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin verwendet.10. Verfhren nach Patentanspruch, dadurch gekenzeichnet, dass man eine erhaltene Cyclohexeloylverbindung katalyltisch zur entsprechenden Cyclohexeloylverbindung hydriert.
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