DE959825C

DE959825C - Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung endocyclisch substituierten 2, 3-Dihydro-enzo-1, 3-oxazonen-(4)

Info

Publication number: DE959825C
Application number: DET10876A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr August Kottler; Dipl-Chem Dr Gerhard Ohnacker
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1955-04-28
Filing date: 1955-04-28
Publication date: 1957-03-14

Description

Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung endocyclisch substituierten 2, 3-Dihydro-benzo-1, 3-oxazonen-(4) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung endocychsch substituierten 2, 3-Dihydro-benzo-=, 3-oxazonen-(4) der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff, Halogen, einen Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet. Mit Endocyclus wird ein Rest der folgenden Formeln bezeichnet: Die Synthese der Verbindungen der Formel (I) erfolgt derart, daß man gegebenenfalls kernsubstituierte Salicylamide der allgemeinen Formel worin RI die oben angegebene Bedeutung hat, mit endocychschen Aldehyden der allgemeinen Formeln worin n die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert.
Die Kondensation kann zwar nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden (vgl. B. W. Horrom und Mitarbeitern, J. Amer. Chem. Soc. 72, 721 (i950) und die dort gegebene Literaturzusammenstellung), es hat sich aber gezeigt, daß die angegebenen Kondensationsmittel wie konz. HZ S 0, konz. oder gasförmiger Chlorwasserstoff die eingesetzten endocyclischen Verbindungen weitgehend zerstören, so daß nur geringe Ausbeuten erzielt werden. Ebenso führt die Kondensation ohne Kondensationsmittel, wie sie zur Darstellung des 2-(m-Nitrophenyl)-2, 3-dihydrobenzo-i, 3-oxazons-(4) von E. Glaser und Mitarbeitern, Arch. Pharm. 266, z05 (1928), angegeben ist, zu unbefriedigenden Resultaten.
Es wurde nun gefunden, daß die in 2-Stellung endocyclisch substituierten 2,3-Dihydro-benzo-i,3-oxazone-(4) der Formel (I) in guten Ausbeuten erhalten werden, wenn die Kondensation in Gegenwart von schwachen Säuren, vorzugsweise Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder Phosphorsäure, und unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers mit geeigneten Schleppmitteln, wie Benzol oder Chloroform, durchgeführt wird.
Die mit einem gesättigten Endocyclus substituierten 2, 3-Dihydro-benzo-1, 3-oxazone-(4) können auch dadurch erhalten werden, daß man die wie oben beschrieben hergestellten, mit einem ungesättigten Endocyclus substituierten 2, 3-Dihydro-benzoi, 3-oxazone-(4) in bekannter Weise der katalytischen Hydrierung unterwirft.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind neu. Von den bereits bekannten, in 2-Stellung substituierten 2, 3-Dihydro-benzo-i, 3-oxazonen-(4) (vgl. W. B. Horrom, loc. cit.) besitzt keines eine besondere pharmakologische Wirkung. Überraschenderweise hat es sich aber gezeigt, daß mit der Einführung des endocyclischen Substituenten eine beachtenswerte antipyretische und vor allem antiphlogistische Wirksamkeit erreicht wird, welche die des Saiicylamids übertrifft. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel i 2-[2, 5-Endomethylen-cyclohexen-(3)-yl]-2, 3-dihydrobenzo-i, 3-oxazon-(4) Zu der in einem dampfbeheizten Gefäß mit Rührwerk, Tropftrichter, Rückflußkühler und Wasserabscheider azeotrop entwässerten Mischung aus 1645 g (i2 Mol) Salicylamid, iz g p-Toluolsulfosäure und 7 1 Benzol gibt man innerhalb 3,5 Stunden 161o g (i3,2 Mol) 2, 5-Endomethylen-cyclohexen-(3)-aldehyd und hält anschließend noch i Stunde im Sieden. Nach dieser Zeit haben sich 21o ml H20 abgeschieden. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung kristallisiert ein Teil des Produktes aus. Es wird abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Den Rest der Substanz erhält man beim Einengen des benzolischen Filtrates. Die Rohprodukte werden mit in-NaOH ausgerührt, abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus C2 H5 O H erhält man 2180 g (75 °%) 2 - [2, 5 - Endomethylen - cyclohexen-(3) - Y1] - 2, 3 - dihYdro - benzo -1, 3 - oxazon - (4) vom F. = 18o 'bis 181°.
Analyse für C" His N O2 .
Berechnet C 74,6, H 6,22, N 5,80; gefunden C 74,7, - H 6,31, N 5,83; Molgewicht : 241,3. Beispiel 2 2-[2, 5-Endomethylen-cyclohexen-(3)-yl]-2, 3-dihydro-5-brom-benzo-i, 3-oxazon-(4) 2o g 5-Bromsalicylamid, o,5 g p-Toluolsulfosäure und Zoo ml Chloroform werden azeotrop entwässert. Zu der siedenden Mischung läßt man 18 g 2, 5-Endomethylen-cyclohexen-(3)-aldehyd in 50 ml absolutem Chloroform innerhalb 30 Minuten eintropfen. Während dieser Zeit und dann noch während 2 Stunden wird das gebildete Wasser azeotrop entfernt. Die Reaktionsflüssigkeit wird im Vakuum auf 150 ml eingeengt, mit 2n-Natronlauge und Wasser gewaschen und im Vakuum vom Chloroform befreit. Nach deni Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol erhält man 13,8 g der Verbindung Analyse für Cl, H14 N 02 Br Berechnet C 56,40, H 4,37, N 4,37; gefunden C 56,52,- H 4,45, N 4,27; Molgewicht : 320,2.
Beispiel 3 2-(2, 5-Endomethylen-cyclohexyl)-2, 3-dihydrobenzo-i, 3-oxazon-(4) 24,1 g der im Beispiel i beschriebenen Verbindung werden in 300 ml Essigester. gelöst, mit 0,5 g Raney-Nickel versetzt und bei 2o° und 3,5 Atm. hydriert. Nach 3stündigem Schütteln ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Es wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus 75 °(oigem Äthanol umkristallisiert. F. = 173 bis i75°, Ausbeute 2o,8 g.
Die Verbindung addiert im Gegensatz zu der im Beispiel i beschriebenen kein Brom. Beispiel 4 2-[2, 5-Endoäthylen-cyclohexen-(3)-yl]-2, 3-dihydrobenzo-i, 3-oxazon-(4) 18 g 2, 5-Endoäthylen-cyclohexen-(3)-aldehyd läßt man in eine siedende Mischung von Zoo ml Benzol, 18 g Salicylamid und 0,3 g p-Toluolsulfochlorid innerhalb 30 Minuten eintropfen. Während dieser Zeit und dann noch während weiterer 2 Stunden wird das gebildete Wasser azeotrop entfernt. Die Reaktionsflüssigkeit wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit 2n-Natronlauge und Wasser gewaschen und im Vakuum vom Chloroform befreit. Die erhaltenen Kristalle werden aus Methanol-Wasser (i: i) umkristallisiert. F. = 126 bis 127°. Ausbeute 580/,.
Analyse für C"H1,,N02: Berechnet N 5,45: gefunden N 5,47; Molgewicht: 255,2.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung endocyclisch substituierten 2, 3-Dihydro-benzoi, 3-oxazonen-(4) der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet und wobei mit Endocyclus ein Rest der folgenden Formeln bezeichnet wird worin n i oder :z bedeutet, dadurch gekennzeichnt.-t, daß man gegebenenfalls kernsubstituierte Salicylamide der allgemeinen Formel worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat, mit endocyclischen Aldehyden der allgemeinen Formeln worin n die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart saurer Kondensationsmittel, vorteilhaft in Gegenwart schwacher Säuren kondensiert, und gewünschtenfalls die mit einem ungesättigten Endocyclus substituierten 2, 3-Dihydro-benzooxazone in bekannter Weise durch katalytische Hydrierung in solche mit gesättigtem Endocyclus überführt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart schwacher Säuren, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, oder Phosphorsäure in geeigneten Lösungsmitteln, wie Benzol oder Chloroform, und bei der Siedetemperatur des anwesenden Lösungsmittels unter azeotroper Entfernung des abgespaltenen Wassers durchgeführt wird.