DE1793732B2 - Verfahren zur herstellung von 17(acyloxy- oder alkoxy)-polyungesaettigten gonan- oder 8-isogonanderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 17(acyloxy- oder alkoxy)-polyungesaettigten gonan- oder 8-isogonanderivatenInfo
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Description
R R
(D
35
40
mit einem Enolacylierungsmittel, insbesondere unter sauren Bedingungen, oder mit einem Alkohol
unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen umgesetzt wird oder
b) das entsprechende 8,14-secogona-l,3,5(10), 9(! lHetraen der allgemeinen Formel II
(Π)
55
60
zunächst unter sauren Bedingungen cyclisiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I,
wie unter a) angegeben, enolacyliert oder -alkyliert wird oder
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17-CAcyloxy- oder Alkoxy)-polyungesättigten
Gonan- oder 8-Isogonanderivaten der allgemeinen Formel I
worin R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen
ist, R2 und R Acyloxy- oder Alkoxygnippen
sind und jedes R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und die punktierten Linien keine
Doppelbindungen in den Ringen C und D, eine Doppelbindung in der 8-Stellung oder drei Doppelbindungen
in der 8-, 14- und 16-Stellung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on der allgemeinen
Formel I
R R
worin R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen
ist, R2 und R3 Alkoxygruppen sind, 2. B. Methoxy- oderÄthoxygruppen oder Acyloxygruppen,
vorzugsweise Alkanoyloxygruppen, z. B. die Acetoxygruppe,
und jedes R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und die punktierten Linien drei Doppelbindungen
in den Ringen C und D, sofern das Derivat ein 17 - (Acyloxy- oder Alkoxy) - gona - l,3,5(10),8,14,
16-Hexaen oder eine Doppelbindung in der 8-Stellung,
sofern das Derivat ein 17-{Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-l,3,5(10),8-tetraen
oder keine Doppelbindungen bedeuten, wenn das Derivat ein 17-(Acyloxy- oder
Alkoxy)-gona-l,3,5(10)-trien oder 17-{Acyloxy- oder
Alkoxy)-8-isogona-l,3,5(10)-trien ist.
Die gemäß Erfindung hergestellten 17-(Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-l,3,5(10),8,14,16-hexaene haben vor
allem als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischer Aktivität
Bedeutung. Sie können, wie dies in den Beispielen angegeben ist, in die entsprechenden 17-(AcyIoxy-
oder Alkoxy)-gona-l,3,5(10),8-tetraene, 17-(Acyloxy-
oder Alkoxy)-gona-l,3,5(10)-triene oder 17-(Acyloxy-
oder Alkoxy)-8-isogona-l,3,5(10}-triene umgewandelt
werden. Das Produkt aus Beispiel 6, nämlich (iJ-D/J-Äthyl-S-methoxy-n/f-acetoxy-e-isogona-1,3,5(10)-trien,
zeigt in pharmakologischen Standard-Untersuchungen einen Wert von 400% der Blutlipidabsenkenden
Aktivität von östron, jedoch lediglich einen Wert von 12% von dessen feminisierender Wirkung.
Das Produkt aus Beispiel 8, nämlich (±)-17/S-Äthoxy-13/?-äthyl-3-inethoxy-8-isogonal,3,5(10)-trien,
zeigt einen Wert von 100% der Blutlipid-absenkenden Wirkung von östron und lediglich
einen Wert von 10% von dessen feminisierender Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten 17-{Acyloxv-
oder Alkoxy)-goiia-l,3^(10)>8,14,16-hexaene besitzen
das charakteristische Merkmal, d. L, die 17-{Acyloxy-
oder Alkoxy)-Gruppe ist in den aktiven Endprodukten vorhanden. Außerdem zeigen einige der Hexaeee
eine ähnliche Aktivität wie das Endprodukt Beispielsweise besitzt das Produkt der Beispiele 1 und 2,
nämlich (±)-13^-Äthyl-17-acetoxy-3-methoxygona-l 3,5(10),8,14,16-hexaen einen Wert von 100% der Blutlipid-absenkenden
Aktivität von östron, ist jedoch als feminisierendes Mittel inaktiv.
Das Verfahren zur Messung der Blutlipid-absenkenden
und feminisierenden Aktivität wurde wie folgt durchgeführt:
Erwachsene männliche Ratten erhielten täglich während 9 Tagen die zu untersuchende Verbindung.
Bei der Autopsie am zehnten Tag wurde die Gewichte
der Körper und der Hoden bestimmt und eine Blutprobe für eine Cholesterin-Analyse entnommen. Verbindungen,
welche eine Herabsetzung des BJutlipids bei einer Dosierung bewirken, welche nicht feminisierend
ist, sind von besonderem Interesse.
Der Ausdruck »Alkylgruppe« ist in dieser Beschreibung in weitem Sinne angewandt und umfaßt geradkettige
oder verzweigte Gruppen. Beispiele von Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl.
Der Ausdruck »Alkoxy« umfaßt ganz allgemein Äthergruppen, d.h. Gruppen, die von Alkoholen
durch Ersatz des Hydroxylwasserstoffs abgeleitet sind, beispielsweise Methoxy, Äthoxy und Benzyloxy.
Der Ausdruck »Acyl« umfaßt von organischen Carbonsäuren, beispielsweise Alkansäuren, abstammende
Acylgruppen.
Beispiele hierfür sind Acetyl, Propionyl und n-Heptanoyl.
Die Herstellung von Verbindungen, in welchen R2 eine Acyloxygruppe ist, kann erfindungsgemäß durch
Umsetzung eines Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-ons der nachstehenden allgemeinen Formel
40
45 und Propionsäure. In diesem Fall wird das sich leicht verflüchtigende Aceton durch die Reaktion gebildet
EHe sauren Bedingungen werden üblicherweise durch Verwendung einer starken organischen Säure, beispielsweise
von p-Toluolsulfonsäure, erreicht
In einer typischen beispielhaften Ausführungsform wird Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on mit Isopropenylacetat
und p-Toluolsulfonsäure 3 bis 4 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten, wobei man während
dieser Zeit eine bestimmte Menge an Lösungsmittel überdestillieren läßt. Die sich ergebende Lösung
wird nach dem Verdünnen mit Äther, Waschen mit Wasser und Trocknen, bis zur Trockne eingedampft
und anschließend der Rückstand durch eine kleine »Florisil«- (Warenzeichen, ein Fluorsilikat-Adsorptionsmittel) -Säule vor der Umkristallisation aus Äthanol/Hexan
filtriert.
Die Verbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, in welchen R2 eine Alkoxygruppe ist, können
durch Umsetzen eines Gona-],3,5(10),8J4-pentaen-17-ons
der vorstehenden allgemeinen Formel unter im wesentlichen wasserfreien sauren Bedingungen
mit einem Alkohol, beispielsweise einem niederen Alkohol, erhalten werden. Die im wesentlichen wasserfreien
Bedingungen und die Gegenwart eines Alkohols können gleichzeitig durch Verwendung eines Alkylorthoformiats,
beispielsweise Äthylorthoformiat, erzielt werden. Die sauren Bedingungen werden vorzugsweise
durch Verwendung einer starken Säure, beispielsweise Schwefelsäure, erhalten.
In einem typischen Beispiel wird das in einem Gemisch aus Äthanol und Äthylorthoformiat gelöste
Gonapentaen mit Schwefelsäure behandelt und 1 Stunde auf etwa 500C erhitzt, alkalisch gemacht
und mit Äther extrahiert. Filtration durch eine »Florisil«-Säule und Umkristallisation aus einem
geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, ergibt das gewünschte Hexaen.
Die Verbindungen der Erfindung können ebenso aus dem entsprechenden 8,14-seco-Steroid der nachstehenden
allgemeinen Formel
R R
mit einem Enolacylierungsmittel, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, erfolgen. Geeignete Enolacylierungsmitte!
sind die Enolester solcher aliphatischcr Ketone, die ziemlich flüchtig sind. Die Notwendigkeit,
die Gleichgewichtsreaktion zugunsten der Bildung des Hexaens zu verschieben, hat zur Folge, daß es
wünschenswert ist, das als Nebenprodukt gebildete Keton abzudestillieren. Die Enolacylierungsmittel haben
vorzugsweise die Formel
R5R6C = CR4(R2)
worin R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R5 und
R6 Wasserstoff oder Methyl sind und R Acyloxy ist. Besonders geeignete Enolacylierungsmittel sind die
Isopropenylester von Carbonsäuren, wie Essigsäure
worin R, R1 und R3 die obige Bedeutung haben,
hergestellt werden. Das 8,14-seco-Steroid kann zu dem entsprechenden l,3,5(10),8,14-Pentaen cyclisiert
und dann mit dem Enolacylierungsmittel unter sauren Bedingungen umgesetzt werden, falls ein Produkt,
in dem R Acyloxy ist, erwünscht ist, oder mit einem Alkohol unter im wesentlichen wasserfreien sauren
Bedingungen, falls ein Produkt, wo R2 Alkoxy ist, erwünscht ist. Geeignete cyclisierende Mittel sind
saure Substanzen, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure und Polyphosphorsäure. Falls gewünscht, kann die
Pentaenzwischenstufe durch Durchführung der Cycli-
sierung unte<· Enolacylierungs- oder Verätherungsbedingungen
vermieden werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind — wie bereits oben erwähnt — auch wertvolle
Zwischenverbindungen fur die Herstellung anderer Steroidverbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften.
So können beispielsweise die Gonahexaene einer selektiven katalytischen Hydrierung zur Bildung
des entsprechenden l,3,5(10),8-Teiraens unterworfen
werden, welches seinerseits, falls gewünscht, in irgendein
anderes, pharmakologisch aktives Steroid überführt werden kann. Die selektive katalytische Hydrierung
wird vorzugsweise in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei
die Katalysatoraktivität und die Natur des Lösungsmittels derart sind, daß die Bedingungen für die
bevorzugte Reduktion lediglich der 14- und 16-Äthylen-Bindungen
erzielt wird. Die Hydrierung wird so lange fortgesetzt, bis genügend Wasserstoff zur
Sättigung von zwei ÄthylenbinduL.gen absorbiert ist.
Geeignete Lösungsmittel sind nichtprotonische Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, und ein geeigneter
Katalysator ist Palladium auf Calciumcarbonat als Trager.
Falls gewünscht, können die Gona-I,3,5(10),8-tetraene
katalytisch unter Bildung des entsprechenden 8-Isogona-l,3,5(10Hriens weiter hydriert werden. Ein
geeigneter Katalysator ist Palladium auf Holzkohle und geeignete Lösungsmittel sind Äthanol und Tetrahydrofuran.
Durch Verwendung eines aktiveren Katalysators ist es möglich, die Gona-1.3,5(1 G s,8-tetraen-Zwischenstufe
zu vermeiden, so daß das Gona-1,3, 5(10),8,14,16-hexaen katalytisch direkt zu dem entsprechenden
8-Isogona-l,3,5(10)-trien hydriert werden kann. Ein geeigneter Katalysator ist Palladium auf
Holzkohle; geeignete Lösungsmittel sind Äthanol und Tetrahydrofuran.
Die obigen Gonatetraene können zu den entsprechenden Gona-l,3.5(10)-trienen der 8-normalen Reihe
(vgl. britische Patentschrift 1 010 051) weiterverarbeitet
werden, beispielsweise durch Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.
13/<-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-8.I4-pentaen-17-on
(3 g) wird mit Isopropenyl-acetat (45 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0.5 g) 3 Stunden unter Destillation
von etwa 20 ml des Lösungsmittels am Rückfluß behandelt. Die abgekühlte Lösung wird mit Äther
verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird dann bis zur Trockne eingedampft,
der feste Rückstand wird in Petroleum-Benzol aufgelöst und durch eine »Florisil«-Säule nitriert (15 g).
Das Produkt wird aus Äthanol Hexan umkristallisiert unter Bildung von 13/<-Äthyl-17-acetoxy-3-methoxygona-l,3,5(10).8.14.16-hexaen<
1,8 g), Schmelzpunkt 119 bis 120cC (Gefunden: C78,32; H 7,00 C2,H14O1
erfordert C 78.43: H 7.19%).
unter Bildung von D^Äthyllytoxy
gona-l,3,5aO),8,14,i6-hexaen, Schmelzpunkt 119 bis
1200C.' '
13^-Methyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8,i4-pentaen-17-on
iOJa) wird mit p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) in
Isopropenyl-acetat (9 ml) 15 Stunden am Rückfluß behandelt 5 ml Lösungsmittel werden wahrend eines
Zeitraums von einer Stunde überdestilhert. Die Lösung
wird dann abgekühlt, mit Äther verdünnt, mit wäßrigem
Natriumbicarbonat, dann nut Wasser gewaschen und schließlich getrocknet Die Lösung wird bis zur
Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 3-Methox\ 13Ä
- methyl - 17 - acetoxy - l,3,5(10),8,14,16 - hexaen
(0,27g), Schmelzpunkt 133 bis 135°C; Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei 357 μ (f 25 600).
f 3 - Methyl - 3 - methoxy - 8,14 - secogona -1,3,5« 101.
9-tetraen-14,17-dion (1,5 g) wird mit Isopropenyl-acetat
(25 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,25 g) 4 Stunden unter Destillation von etwa 10 ml Lösungsmittel am
Rückfluß behandelt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Nach
Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch eine »Florisil«-Säule mit Petrolbenzol filtriert
und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert untei Bildung von 3-Methoxy-13/i-methyl-17-aceto\\ ! Λ
5(10),8,14,16-hexaen, Schmelzpunkt 133 bis 13>
C Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 357 α U 2h«KX>i
H/i-Methyl-S-methoxy-n-acetoxygona-1.3.5110).
8,14.16-hexaen (Ig) in Tetrahydrofuran (2OmIl und
Äthanol (30 ml) wird bei atmosphärischem Druck m Gegenwart von 10%igem Palladium auf Holzkohle-Katalysator,
bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört, hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration
entfernt, und nach Eindampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Methanol umkristallisiert unter
Bildung von S-Methoxy-n^-acetoxy-LV-methyl-8-isogona-1.3.5(
10)-trien.
13,1 - Äthyl - 3 - methoxy -17 - acetoxygona -1,3.5( 10).
8,l4.l6-hexaen (I,l5g) in Tetrahydrofuran (lOml)
und Äthanol (IO ml) werden bei atmosphärischem Druck in Gegenwart von IO%igem Palladium auf
Holzkohle-Katalysator, bis die Aufnahme von Wasserstoffaufhört,
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der
Rückstand an neutraler Tonerde (20 g) Chromatographien. Das Material wird dann aus Äthanol umkristallisiert
unter Bildung von 13/?-Äthyl-3-methoxy-17tf-acetoxy-8-isogona-1,3.5(
lO)-trien, Schmelzpunkt 94 bis 97 C
13-Äthyl-3-methoxy-8,14-seco-),3.5(10),9-tetraen-14,17-dion
(1,5 g) wird mit Isopropenyl-acetat (25 ml) und p-Toluolsulfonsäure (25 g) 4 Stunden unter Destillation
von etwa 10 ml des Lösungsmittels am Rückfluß behandelt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Äther
verdünnt, gewaschen und getrocknet. Der feste Rückstand wird durch eine kurze »Florisil«-Säule filtrieii.
Das Produkt wird aus Äthanol/Hexan umkristallisiert
l3/)-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(lO),8,l4-pentaen-17-on
(I g) in Äthanol (4 ml) und Äthylorthoformiat (I ml (werden mit konzentrierter Schwefelsäure (I Tropfen)
behandelt und das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 45rC gehalten. Dann wird Äthylorthoformiat
(0,5 ml) zugesetzt und das Gemisch eine weitere halbe Stunde auf 55°C gehalten. Das abgekühlte
Gemisch wird dann in gesättigtes wäßriges Natrium-
bicarbonat eingegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Dann wird das Produkt durch »Florisil«
mit 10% Benzol enthaltendem Hexan filtriert und dann aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung
von 130-Äthyl-3-methoxy-17-äthoxygona-l,3,5(lO),8, 14,16-hexaen (0,42g), Schmelzpunkt 79 bis 81°C;
Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 353 μ (f 25 000).
13/?-Äthyl-17-äthoxy-3-methoxygona-l,3,5(10),8,
14,16-hexaen (Ig) in Tetrahydrofuran (15 ml) und
Äthanol (15 ml) werden in Gegenwart von 10%igem
Palladium auf Holzkohle-Katalysator, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört, hydriert. Der Katalysator
wird durch Filtration entfernt, und nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus
wäßrigem Methanol umkristallisiert unter Bildung von 17/J-Äthoxy-130-äthyl-3-methoxy-8-isogona-1,3,
5(10)-trien, Schmelzpunkt 89 bis 9 Γ C.
20
1 Iß -Äthyl -17 - acetoxy - 3 - methoxygona -13,5( 10),8.
14,16-hexaen (0,25 g) in Benzol (25 ml) wird in Gegenwart
von vorhydriertem 10%igem Palladium auf Holzkohle-Katalysator (0,1 g) hydriert, bis zwei Molekularäquivalente
Wasserstoff absorbiert sind. Nach Filtration wird das Lösungsmittel durch Eindampfen
abgetrennt, und der Rückstand wird durch eine »Florisil«-Säule mit Benzol/Hexan (1:1) filtriert. Das
Lösungsmittel wird durch Filtration von dem Eluat entfernt und der Rückstand aus Äther/'Methanol umkristallisiert
unter Bildung von 17^-acetoxy-13/i-äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8-tetraen,
Schmelzpunkt 123 bis 126" C.
35
13 - Äthyl - 3 - methoxy - 8,14 - secogona -1,3,5(10),
9-tetraen-14.17-dion (1 g) in Äthanol (4 ml) und Äthylorthoformiat
(1 ml) werden mit Schwefelsäure (1 Tropfen) behandelt, und das Gemisch wird eine halbe
Stunde auf 45° C gehalten. Nach der Zugabe von Äthylorthoformiat
(0,5 ml) wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde auf 55CC gehalten. Das abgekühlte
Gemisch wird in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat eingegossen und mit Äther extrahiert. Nach
Eindampfen des Lösungsmittels wird das Produkts durch eine »Florisil«-Säule mit 10% Benzol enthaltendem
Hexan filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen von dem Eluat entfernt und der Rückstand
aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 17-Äthoxy - 13/3 - äthyl - 3 - methoxygona - l,3,5(10),8,14,
16-hexaen, Schmelzpunkt 78 bis 8O0C; Ultraviolettabsorption
bei 353 οΐμ (ε 25 000).
130-Methyl-3-methoxygona-l,3,5(lO),8,14-pentaen-17-on
(1 g) in Äthanol (4 ml) und Äthylorthoformiat (1 ml) werden mit konzentrierter Schwefelsäure
(1 Tropfen) behandelt, und das Gemisch wird eine halbe Stunde lang bei 45°C gehalten. Nach der
Zugabe von Äthylorthoformiat (0,5 ml) wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde auf 55" C gehalten.
Das abgekühlte Gemisch wüu in gesättigtes wäßriges
Natriumbicarbonat eingegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels
wird das Produkt durch eine »Florisil«-Säule mit 10% Benzol enthaltendem Hexan filtriert, und
nach Umkristallisation aus Äthanol wird 13,-i-Methyl-3
- methoxy -17 - äthoxygona -1,3,5( 10),8,14,16 - hexaen
(0,42g) erhalten. Schmelzpunkt 79 bis 81CC; UltravioleUabsorptionsmaximum
bei 353 πΐμ (f 25 000).
17-Äthoxy-13/i-methyl-3-methoxy-1.3,5(10),8.14.
16-hexaen (1 g) in Tetrahydrofuran (15 mDundÄthanol
(15 ml) werden in Gegenwart von 10%igem Palladium auf Holzkohle-Katalysator (0.8 g) hydriert, bis die
Aufnahme von Wasserstoff aufhört. Der Katalysator wird durch Filtration und das Lösungsmittel durch
Eindampfen entfernt unter Bildung von 17/i-Äthox>13/i-methyl-3-methoxy-8-isogona-1.3,5(
10)-trien.
In dieser Beschreibung können die Verbindungen die 13/?- oder 13a-Konfiguration besitzen oder ein
Gemisch sein, wie die Verbindungen der Beispiele, welche Racemate sind, da sie durch Totalsynthese
erhalten wurden. Daher hat in den Formeln 1 und 11 eine Linie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem
Kern verbindet keine konfigurative Bedeutung.
809530/484
Claims (1)
- Patentanspruch :Verfahren zur Herstellung von 17-fAcyloxy- oder Alkoxy)-polyungesättieten Gonan- oder 8-Isogonan-derivaten der allgemeinen Formelc) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einer Stufe \rie unter b) angegeben, cyclisiert und wie unter a) angegeben enolacyüert oder -alkyliert wird, und, falls gewünscht, das erhaltene 17 - (Äcyloxy- oder Alkoxy) - gona - U,5(10),8,14, 16-hexaen-Produkt in an sich bekannter Weise einer Reduktion durch katalytische Hydrierung oder durch Alkalimetall in flüssigem Ammoniak unterworfen wird-
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