DE1593382B - 17-Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-1,3,5 (10),8,14,16-hexaene - Google Patents
17-Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-1,3,5 (10),8,14,16-hexaeneInfo
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Description
O R1
Die vorliegende Erfindung betrifft 17-(Acyloxy- oder
Alkoxy) - gona - 1,3,5(10),8,14,16-hexaene der allgemeinen
Formel I ,
R1
CH3O
(D
CH3O CD
2S mit einem Enolacylierungsmittel, vorzugsweise unter
' sauren Bedingungen, erfolgen. Geeignete Enolacylierungsmittel sind die Enolester solcher aliphatischer
Ketone, die ziemlich flüchtig sind. Die Notwendigkeit, die Gleichgewichtsreaktion zugunsten der Bildung des
,0 Hexans zu verschieben, hat zur Folge, daß es wün-'
sehenswert ist, das als Nebenprodukt gebildete Keton abzudestillieren. Die Enolacylierungsmittel haben
vorzugsweise die Formel
in welcher R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2
eine Acetoxy- oder Äthoxygruppe ist.
Diese 17-(Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-1,3,5(10), 8,14,16-hexaene haben vor allem als Zwischenverbindungen
für die Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischer Aktivität Bedeutung. Sie können .,0
in 17-(Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-l,3,5(10),8-tetraene,17-(Acyloxy-
oder Alkoxy)-gona-l)3)5(10)-tricne
oder 17-(Acyloxy- oder Alkoxy)-8-isogona-l,3,5(10)-triene umgewandelt werden. So zeigt das aus 13/3-athyl-3
- acetoxy -17 - acetoxygona - l,3,5(10),8,14,16 - hexan
durch katalytische Hydrierung erhältliche (±)-13/J-Äthyl-3-methoxy-170-acetoxy-8-isogona-l,3,5(lO)-trien
in pharmakologischen Standard-Untersuchungen einen Wert von 400 °/0 der Blutlipid absenkenden Aktivität
von Östron, jedoch lediglich einen Wert von 12 °/0 von
dessen feminisierender Wirkung. Das (±)-17/?-Athoxy-13ß-äthyI-3-methoxy-8-isogona-l,3,5(10)-tnen
(erhaltlich durch katalytische Hydrierung des entsprechenden 1 3 5(10),8,14,16-hexaens) zeigt einen Wert von 100 °/0
der Blutlipid absenkenden Wirkung von Östron und lediglich einen Wert von 10°/0 von dessen feminisierender
Wirkung.
Die erfindungsgemäßen 17-(Acyloxy- oder Alkoxy)-goiia-l,3,5(10),8,14,16-hcxane
besitzen das charakteristische Merkmal, d. h., die 17-(Acyloxy- oder A!koxy)-Gruppe ist in den aktiven Endprodukten vorhanden.
Außerdem zeigen einige der Hexane eine ähnliche Aktivität wie das Endprodukt. Beispielsweise
besitzt das Produkt der Beispiele 1 und 2, nämlich (rj.)-13|3-Äthyl-17-acetoxy-3-methoxygona-l,3,5(10),
8,14,16-hexaen, einen Wert von 100% der Blutlipid
absenkenden Aktivität von Östron, ist jedoch als femmisiercndes Mitte! inaktiv.
R5R6C =
worin R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, RB und
Re Wasserstoff oder Methyl sind und R2 Acetoxy ist.
Besonders geeignete Enolacylierungsmittel sind die Isopropenylester von Essigsäure. In diesem Fall wird
das sich leicht verflüchtigende Aceton durch die Reaktion gebildet. Die sauren Bedingungen werden üblicherweise
durch Verwendung einer starken organischen Säure, beispielsweise von p-Toluolsulfonsäure, erreicht.
.
In einer typischen Ausführungsform wird Gona-I,3,5(l0),8,14-pentaen-l7-on
mit Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäure 3 bis 4 Stunden unter Rückflußbedingungen
gehalten, wobei man während dieser Zeit eine bestimmte Menge an Lösungsmittel überdestillieren
läßt. Die sich ergebende Lösung wird nach Verdünnung mit Äther, Waschen mit Wasser und
Trocknen bis zur Trockene eingedampft, und dann wird der Rückstand durch eine kleine »Florisil«-(Warenzeichen,
ein Fluorsilikat-Adsorptionsmittel) Säule vor der Umkrislallisation aus Äthanol/Hexan nitriert.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R8 eine Äthoxygruppe ist, können durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel II unter im wesentlichen wasserfreien sauren Bedingungen mit Äthanol durchgeführt
werden. Die im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und die Gegenwart von Äthanol können gleichzeitig
durch Verwendung von Äthylorthoformiat erzielt werden. Die sauren Bedingungen werden vorzugsweise
durch Verwendung einer starken Säure, beispielsweise Schwefelsäure, erhalten.
Beispielsweise wird das in einem Gemisch aus Äthanol
und Äthylorthoformiat gelöste Gonapentaen mit Schwefelsäure behandelt, ! Stunde auf etwa 500C er-
hitzt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Filtration
durch eine »Fluorisil«-Säule und Umkristallisätion aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise
Äthanol, ergibt das gewünschte Hexaen.
Die Verbindungen der Erfindung können ebenso aus dem entsprechenden 8,14-seco-Steroid der Formel III
CH3O
worin R1 die obige Bedeutung hat, hergestellt werden.
Das 8,14-seco-Steroid kann zu dem entsprechenden l,3,5(10),8,14-Pentaen cyclisiert und dann mit dem
Enolacylierungsmittel unter sauren Bedingungen umgesetzt werden, falls ein Produkt, in dem R2 Acetoxy ist,
erwünscht ist, oder mit Äthanol unter im wesentlichen wasserfreien sauren Bedingungen, falls ein Produkt, wo
R2 Äthoxy ist, erwünscht ist. Geeignete cyclisierende Mittel sind saure Substanzen, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure
und Polyphosphorsäure. Falls gewünscht, kann die Pentaenzwischenstufe durch Durchführung
der Cyclisierung unter Enolacylierungs- oder Verätherungsbedingungen vermieden werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind — wie bereits oben erwähnt — wertvolle Zwischenverbindungen
für die Herstellung anderer Steroidverbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften. So können beispielsweise
die Gonahexaene einer selektiven katalytischen Hydrierung zur Bildung des entsprechenden
1,3,5(10),8-Tetraens unterworfen werden, welches seinerseits, falls gewünscht, in irgendein anderes pharmakologisch
aktives Steroid überführt werden kann. Die selektive katalytische Hydrierung wird vorzugsweise
in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei die Katalysatoraktivität
und die Natur des Lösungsmittels derart sind, daß die Bedingungen für die bevorzugte Reduktion lediglich
der 14- und 16-Äthylen-Bindungen erzielt wild. Die Hydrierung wird so lange fortgesetzt, bis genügend
Wasserstoff zur Sättigung von zwei Äthylen-Bindungen absorbiert ist. Geeignete Lösungsmittel sind nichtprotonische
Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, und ein geeigneter Katalysator ist Palladium auf Caiciumcarbonat
als Träger.
Falls gewünscht, können die Gona-l,3,5(10),8-tetraene katalytisch unter Bildung des entsprechenden
8-Isogona-I,3,5(10)-triens weiterhydriert werden. Ein
geeigneter Katalysator ist Palladium auf Holzkohle, und geeignete Lösungsmittel sind Äthanol und Tetrahydrofuran.
Durch Verwendung eines aktiveren Katalysators ist es möglich, die Gona-l,3,5(lO),8-tetraen-Zwischenstufe
zu vermeiden, so daß das Gona-1,3,-5(10),8,14,16-hexaen
katalytisch direkt zu dem entsprechenden 8-Isogona-l,3,5(10)-trien hydriert werden
kann. Ein geeigneter Katalysator ist Palladium auf Holzkohle; geeignete Lösungsmittel sind Äthanol und
Tetrahydrofuran.
Wenn gewünscht, können die obigen Gonatetraene zur Herstellung, der entsprechenden Gona-l,3,5(10)-triene
der 8-normalen Reihe, wie in der britischen Patentschrift 1 010 051 angegeben, reduziert werden,
beispielsweise durch ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.
13j9-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on
(3 g) wird mit Isopropenylacetat (45 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) 3 Stunden unter Destillation
von ungefähr 20 ml des Lösungsmittels am Rückfluß behandelt. Die abgekühlte Lösung wird mit Äther
verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird dann bis zur Trockene eingedampft, der
feste Rückstand in Petroläther-Benzol aufgelöst und durch eine »Florisik-Säule filtriert (15 kg). Das Pi odukt
wird aus Äthanol/Hexan umkristallisiert unter Bildung von lS/S-Äthyl-n-acetoxy-S-methoxygonal,3,5(10),8,14,16-hexaen
(1,8 g), Schmelzpunkt 119 bis 1200C (gefunden: C 78,32; H 7,00. C22H24O3 erfordert
C 78,43; H 7,19%).
yy
14,17-dion (1,5 g) wird mit Osopropenylacetat (25 ml) und p-Toluolsulfonsäure (25 g) 4 Stunden unter Destillation von ungefähr 10 ml des Lösungsmittels am Rückfluß behandelt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Der feste Rückstand wird durch eine kurze »Florisik-Säule filtriert. Das Produkt wird aus Äthanol/Hexan umkristallisiert unter Bildung von 13j3-Äthyl-3-methoxy-17-acetoxy-gona-l,3,5(10),8,14,16-hexaen, Schmelzpunkt 119 bis 1200C.
14,17-dion (1,5 g) wird mit Osopropenylacetat (25 ml) und p-Toluolsulfonsäure (25 g) 4 Stunden unter Destillation von ungefähr 10 ml des Lösungsmittels am Rückfluß behandelt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Der feste Rückstand wird durch eine kurze »Florisik-Säule filtriert. Das Produkt wird aus Äthanol/Hexan umkristallisiert unter Bildung von 13j3-Äthyl-3-methoxy-17-acetoxy-gona-l,3,5(10),8,14,16-hexaen, Schmelzpunkt 119 bis 1200C.
13/?-MethyI-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on
(0,5 g) wird mit p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) in
Isopropenylacetat (9 ml) 15 Stunden am Rückfluß behandelt. 5 ml Lösungsmittel werden während eines
Zeitraums von 1 Stunde überdestilliert. Die Lösung
wird dann abgekühlt, mit Äther verdünnt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat, dann mit Wasser gewaschen
und schließlich getrocknet. Die Lösung wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol
umkristallisiert unter Bildung von 3-Methoxy-13/?-methyl-17-acetoxy-1,3,5(IO),8,14,16-hexaen
(0,27 g), Schmelzpunkt 133 bis 135°C; Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei 357 μ (ε 25 600).
13-Methyl-3-methoxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion
(1,5 g) wird mit Isopropenylacetat (25 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,25 g) 4 Stunden unter
Destillation von ungefähr 10 ml Lösungsmittel am Rückfluß behandelt. Die Lösung wird abgekühlt, mit
Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand
durch eine »FIorisil«-Säule mit Petroläther-Benzol filtriert und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert
unter Bildung von S-Methoxy-lS/S-methyl-n-acetoxy-l,3,5(10),8,14,16-hexaen,
Schmelzpunkt 133 bis 135° C; Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 357 μ (ε 26 000).
13ß-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on
(1 g) in Äthanol (4 ml) und Äthylorthoformiat
(1 ml) werden mit konzentrierter Schwefelsäure (1 Tropfen) behandelt und das Gemisch 1I2 Stunde bei 45° C
gehallen. Dann wird Äthylorthoformiat (0,5 ml) zugesetzt
und das Gemisch eine weiteie halbe Stunde auf 55° C gehalten. Das abgekühlte Gemisch wird dann in
gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat eingegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Dann wird das
Produkt durch »Florisil« mit 10°/9 Benzol enthaltendem Hexan filtriert und dann aus Äthanol umkristallisiert
unter Bildung von 13)3-Äthyl-3-methoxy-17-äthoxygona-l,3,5(10),8,14,16-hexaen
(0,42. g), Schmelzpunkt 79 bis 81°C; Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei 353 μ (ε 25 000).
traen-14,17-dion (1 g) in Äthanol (4 ml) und Äthylorthoformiat (1 ml) werden mit Schwefelsäure (1 Tropfen)
behandelt, und das Gemisch wird ^2 Stunde auf
45° C gehalten. Nach der Zugabe von Äthylorthoformiat (0,5 ml) wird das Gemisch eine weitere halbe
Stunde auf 55°C gehalten. Das abgekühlte Gemisch wird in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat eingegossen
und mit Äther extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch eine »Florisil«-
Säule mit 10°/0 Benzol enthaltendem Hexan filtriert.
Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen von dem Eluat entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert
unter Bildung von 17-Äthoxy-13/3-äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14,16-hexaen,
Schmelzpunkt 78 bis 800C; Ultraviolettabsorption bei 353 m μ
(ε 25 000).
13/S-Methyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen-
17-on (1 g) in Äthanol (4 ml) und Äthylorthoformiat
(1 ml) werden mit konzentrierter Schwefelsäure (1 Tropfen) behandelt, und das Gemisch wird ^Stunde
bei 45° C gehalten. Nach der Zugabe von Äthylorthoformiat
(0,5 ml) wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde auf 55°C gehalten. Das abgekühlte Gemisch
wird in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat eingegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Nach
Eindampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch eine »Florisil«-Säule mit 10 % Benzol enthaltcndem
Hexan filtriert, und nach Umkristallisalion aus Äthanol wird lS/J-Methyl-S-methoxy-n-äthoxygonal,3,5(10),8,14,16-hexaen
(0,42 g) erhalten, Schmelzpunkt 79 bis 8I0C; Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei 353 πιμ (ε 25 000).
In dieser Beschreibung können die Verbindungen die 13ß- oder 13 «-Konfiguration besitzen oder ein Gemisch
sein, wie die Verbindungen der Beispiele, welche Racemate sind, da sie durch Totalsynthese erhalten
wurden. Daher hat in den Formeln I und II eine Linie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem Kern verbindet,
keine konfigurative Bedeutung.
Claims (10)
- Patentanspruch:
- 17 - (Acyloxy- oder Alkoxy) - gona -1,3,5( 10),8, 14,16-hexaene der allgemeinen Formel
-
- IO
- CH3O
- in welcher R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Acetoxy- oder Äthoxygruppe ist.
- Das Verfahren zur Messung der Blutlipid absenkenden und feminisierenden Aktivität wurde wie folgt durchgeführt:
- Erwachsene männliche Ratten erhielten täglich während
- 9 Tagen die zu untersuchende Verbindung. Bei der Autopsie am
- 10. Tag wurden die Gewichte der Körper und der Hoden bestimmt und eine Blutprobe für eine Cholesterin-Analyse entnommen. Verbindungen, welche eine Herabsetzung des Blutlipids bei einer Dosierung bewirken, welche nicht feminisierend ist, sind von besonderem Interesse.Die Herstellung von Verbindungen, in welchen R2 eine Acetoxygruppe ist, kann durch die Umsetzung eines Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-ons der Formel II
Family
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