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Verfahren zur Herstellung von 4-Monobrom-3-ketoallosteroiden Es ist
bekannt, daß die Bromierung der 3-Ketosteroide der Normalreihe 4-Brom-3-ketosteroide
liefert, die leicht unter Bildung von in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketonen dehydrohalogeniert
werden können (vgl. B ut enandt und Wolff, Berichte der dtsch. chem. Ges., Bd. 68,
S. 2091, 1935; und Ruzicka und Mitarbeiter, Helv. Chim. Acta, Bd. 21, S. 866, 1938;
McGuckin und Kendall, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, S. 5811, 1952). Einige wichtige
physiologische Verbindungen, beispielsweise Cortison, Progesteron und Testosteron,
die eine 3ständige Ketogruppe neben einer Doppelbindung in 4(5)-Stellung aufweisen,
wurden bereits aus Steroiden der Normalreihe auf dem oben beschriebenen Wege hergestellt.
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Als Ausgangsmaterialien geeignete Steroide der Normalreihe sind oftmals
nicht leicht zugänglich, weshalb andere Stoffe herangezogen werden müssen, z. B.
Steroide der Alloreihe, die in größerem Umfang zur Verfügung stehen. Die Monobromierung
der 3-Keto-allosteroide führte jedoch zu einem 2-Monobromderivat, das bei der Bromwasserstoffabspaltung
hauptsächlich in ein in 1(2)-Stellung ungesättigtes 3-Keton übergeht (vgl. Djerassi
und. Scholz, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 69, 1947, S. 2404). Zur Herstellung von
in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketonen aus Allosteroiden mußten deshalb andere
Verfahren gefunden werden.
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So ist es bekannt, 2, 4-Dibrom-3-keto-allosteroide durch Umsetzung
mit Natriumjodid in die in 4 (5) -Stellung ungesättigten 2-Jodverbindungen überzuführen,
die dann zur Entfernung des Jodatoms in 2-Stellung reduziert wurden. (Journ. Amer.
Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 4077, und Nature, Bd. 168, 1951, S. 28.) Der Nachteil
dieser bekannten Verfahren besteht darin, daß dabei eine Mischung entsteht, die
neben dem gewünschten, in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketonen ein durch vollständige
Reduktion gebildetes, in Ring A gesättigtes 3-Keton, ein in 1(2)-Stellung ungesättigtes
3-Keton und ein sowohl in 1(2)-Stellung als auch in 4 (5) -Stellung ungesättigtes
3-Keton enthält. Diese Verbindungen sind sich in ihren physikalischen Eigenschaften
so ähnlich, daß sich die Isolierung des gewünschten, in 4(5)-Stellung ungesättigten
3-Ketons in reinem Zustand bei der praktischen Durchführung dieses Verfahrens außerordentlich
schwer erreichen läßt. Erhebliche Schwierigkeiten bereitet besonders die Abtrennung
des in Ring A gesättigten 3-Ketons von der gewünschten, in 4 (5) -Stellung ungesättigten
Verbindung.
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Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung
von 4-Monobrom-3-keto-allosteroiden aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen der
Alloreihe, wie Hecogenin und Ergosterin, bei dem das gewünschte Produkt in einem
Zustand großer Reinheit anfällt und ohne Schwierigkeiten weiterverarbeitet werden
kann.
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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden durch Reduktion von
2, 4-Dibrom-3-keto-allosteroiden und Abtrennung des erhaltenen 4-Monobrom-3-ketoallosteroids
aus dem Reaktionsgemisch hergestellt. Bei der Reduktion wird ein Bromatom entfernt
und eine Mischung aus dem jeweiligen 2-Brom-3-keton und 4-Brom-3-keton gebildet..Die
gewünschte 4-Monobromverbindung kann aus dem Isomerengemisch durch einfache Kristallisation
abgetrennt werden.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können viele Reduktionsmittel
verwendet werden. Beispiele für verwendbare Reduktionsmittel sind: Chrom(II)-salze,
wie Chrom (II)-chlorid und Chrom (II)-acetat, Titan (III)-chlorid, Titan (III)-sulfat
sowie Jodwasserstoff, der beispielsweise durch Umsetzung von Natriumjodid mit Oxalsäure
gewonnen wurde. Die Reduktion kann auch mittels eines Zink-Kupfer-Elements, beispielsweise
durch Erhitzen in Methanol, durchgeführt werden. Nicht geeignet sind solche Reduktionsmittel,
die unter den angewandten Bedingungen die 3ständige Ketogruppe reduzieren, beispielsweise
Lithiumaluminiumhydrid. Für das erfindungsgemäße Verfahren ist ein so großer Bereich
von Reduktionsmitteln geeignet, daß eine vollständige Aufzählung unmöglich ist.
In Zweifelsfällen werden Vorversuche ergeben, ob sich ein besonderes Reduktionsmittel
eignet.
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Die Reduktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines polaren organischen
Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, Äthanol, Aceton oder Essigsäure, durchgeführt.
Bei Verwendung eines neutralen Lösungsmittels wird vorteilhaft eine Spur Säure,
z. B. Salzsäure, zugefügt. Ein anderes organisches Lösungsmittel, z. B. Chloroform,
kann gewünschtenfalls zugegeben werden, um das als Ausgangsmaterial
verwendete
Steroid in Lösung zu bringen. Die Art des zu verwendenden Lösungsmittels hängt natürlich
auch in gewissem Maße von dem jeweils verwendeten Reduktionsmittel ab.
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Das Verfahren wird vorzugsweise durch genaue Wahl der.hierzu benötigten
Reduktionsmittelmenge so geführt, daß die Reduktion eines Atomäquivalents Brom des
Ausgangsstoffes gewährleistet wird. Die erforderliche Menge an Reduktionsmittel
muß nicht unbedingt die theoretische Menge sein; im Falle von Chrom (II)-chlorid
wurde festgestellt, daß annähernd 85 bis 1000/, dieser Menge erforderlich sind.
Die ungefähre Reduktionsmittelmenge, die zur Entfernung eines Atomäquivalents Brom
notwendig ist, kann daher nur von Fall zu Fall durch Vorversuch bestimmt werden.
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Ob ein Atomäquivalent Brom entfernt wurde, kann leicht durch Elementaranalyse
des Reduktionsproduktes ermittelt werden. Weiterhin kann, wenn die Eignung eines
besonderen Reduktionsmittels zweifelhaft ist, das Produkt auch auf Anwesenheit einer
Ketogruppe geprüft werden, wobei das Infrarotspektrum im allgemeinen die Anwesenheit
oder Abwesenheit der a-Bromketonstruktur anzeigen wird.
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Die spezifische Drehung der Reaktionsmischung kann ebenfalls zur Verfolgung
des Reaktionsablaufs herangezogen werden. Bei Anwendung des Verfahrens auf 2, 4-Dibrom-4,
5-dihydro-allocortison-monoacetat treten folgende Drehwerte für Ausgangsmaterial
und Produkte auf:
Im allgemeinen wird das gewünschte 4-Isomere schon durch einfache Kristallisation
in einem Zustand hoher Reinheit erhalten, da es ein ausgezeichnetes Kiistallisationsvermögen
besitzt. Dabei wird überraschenderweise eine vollständige Trennung der beiden in
dem Reaktionsgemisch vorliegenden Isomeren erreicht.
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Allosteroide mit einer Ketogruppe in 3-Stellung und einem Bromatom
in 4-Stellung sind bisher noch nicht beschrieben worden. Sie stellen daher neue
Verbindungen dar, die sich bei Synthesen auf dem Gebiet der Steroide als sehr nützlich
erwiesen haben, insbesondere wenn die 17ständige Seitenkette verhältnismäßig instabil
ist, wie dies z. B. bei Verbindungen zur Herstellung von Cortison und verwandten
Substanzen der Fall ist. Auf Grund der einfachen Herstellung dieser neuen Verbindungen
ist es möglich, sie als Ausgangsstoffe für synthetische Zwecke, beispielsweise für
die praktisch quantitativ verlaufende Dehydrobromierung zu den in 4 (5) -Stellung
ungesättigten Verbindungen, zu verwenden. Ihre funktionelle Gruppe in 4-Stellung
eröffnet zudem völlig neue Möglichkeiten.
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Die Bromwasserstoffabspaltungezu den in 4 (5)-Stellung ungesättigten
3-Ketonen kann in beliebiger Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung
mit Semicarbazid (vgl. McGuckin und Kendall, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952,
S. 5811), 2, 4-Dinitrophenylhydrazin, Dimethylformamid oder tertiären organischen
Aminen, wie Kollidin.
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Wie bereits erwähnt, ist das erfindungsgemäße Verfahren für die Synthese
von Cortison und verwandten Substanzen von besonderem Nutzen. So wird es insbesondere
auf 2, 4-Dibrom-3-keto-allosteroide angewandt, welche gegebenenfalls eine 11- oder
12ständige Ketogruppe und eine der folgenden Seitenketten in 17-Stellung aufweisen
Der Wirkungsgrad der Reduktion kann so durch Beobachtung der spezifischen Drehung
des Reaktionsgemisches abgeschätzt werden. Je größer die Abnahme, desto größer ist
die Menge der vorhandenen 4-Bromverbindung.
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Diese Bestimmungen erlauben zusammen mit der Elementaranalyse die
Feststellung der Eignung eines beliebigen Reduktionsmittels und die Ermittlung der
Bedingungen, die zur Entfernung eines Atomäquivalents Brom aus dem Ausgangsmaterial
erforderlich sind. Durch Beobachtung der spezifischen Drehung können außerdem die
Bedingungen gefunden werden, unter denen das Verhältnis von 4-Monobromderivat zu
2-Monobromderivat am größten ist. Die Durchführung des Verfahrens unter diesen Bedingungen
stellt eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
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Es wurde gefunden, daß unter Bedingungen, die die Geschwindigkeit
der Reduktion verlangsamen können, der Prozentsatz an gewünschtem 4-Brornisomeren
gegenüber dem des 2-Isomeren erhöht wird. Bei Durchführung der Reduktion mit Chrom
(II) -chlorid bei Zimmertemperatur liegt das Verhältnis der beiden Isomeren im Gemisch
bei etwa 1 : 1, während bei einer Reduktion bei -45° ein Verhältnis von 4-Isomerem
zu 2-Isomerem in der Reaktionsmischung von etwa 2 : 1 erreicht werden kann.
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Die Abtrennung des gewünschten 4-Bromisomeren aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch
kann in beliebiger zweckmäßiger Weise durchgeführt werden. Die 4- und 2-Bromisomeren
unterscheiden sich durch ihre spezifische Drehung sowie durch ihr Verhalten bei
der Bromwasserstoffabspaltung: Erstere gehen in die in 4 (5) -Stellung und letztere
in die in 1(2)-Stellung ungesättigten 3-Ketone über, die ihrerseits durch ihre bei
etwa 238 bzw. 230 m#t liegenden Ultraviolettabsorptionsmaxima unterschieden werden
können. Die genaue Lage dieser beiden Maxima hängt jedoch bis zu einem gewissen
Grad von anderen im Molekül vorhandenen Gruppen ab.
In den obigen Formeln bedeuten R und R, Wasserstoff oder Acylgruppen, vorzugsweise
Alkylacylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und n = 2 oder 3.
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Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten
2, 4-Dibrom-3-keto-allosteroide können in beliebiger Weise, z. B. nach der in der
Patentanmeldung G 14 313 IVb/12o beschriebenen Methode, hergestellt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel
1 4-Bromcholestan-3-on 2 g 2, 4-Dibromcholestan-3-on wurden in 40 ml Aceton gelöst
und mit 1,5 Mol einer 0,6molaren Chrom (II)-chloridlösung versetzt, wobei ein Stickstoffstrom
durch das Reaktionsgemisch geleitet wurde. Nach 5minütigem Stehen bei 20° wurde
das Gemisch in Wasser gegossen. Die sich abscheidende feste Substanz (1,51 g, 88
°/o) wurde abfiltriert, getrocknet und zweimal aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert;
Ausbeute 0,33 g (19°/0) kristallines 4-Bromcholestan-3-on vom F. = 150 bis 152°;
[a]D = +8° (Chloroform). Analyse für C"H"0Br. Berechnet ... Br 17,2°/o; gefunden
... Br 16,5 %.
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Das Absorptionsmaximum einer Lösung dieser Verbindung in CSZ lag bei
1731 cm-' (a-Bromketon). Beispiel 2 4-Bromallopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat
Eine Lösung von 7,9 g 2, 4-Dibromallopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat
in einer Mischung aus 40 ml Aceton und 100 ml Methanol wurde durch Zusatz von festem
Kohlendioxyd auf - 35° gekühlt. Dann wurden 1,5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben
und anschließend 16,75 ml (1,7 Moläquivalent) einer 1,4 n-Lösung von Chrom (I1)-chlorid
in 0,1 n-Salzsäure. Nach 15minütigem Stehen bei -35° ließ man das Reaktionsgemisch
sich innerhalb 30 Minuten auf 0° erwärmen. Es wurde dann in 800 ml Wasser gegossen,
und der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum
über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das Rohprodukt (5,85 g) vom F. = 146 bis 150°
(Zersetzung) und [a]D = +73,5° (Chloroform) enthielt 16,5"/, Brom. Es wurde
einmal aus tert.-Butanol-Methylenchlorid,zweimal aus Äthylacetat-Isopropyläther
und zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert. Die optische Drehung und der Schmelzpunkt
änderten sich während der letzten beiden Umkristallisationen nicht, und das reine
4 - Bromallopregnan -17 a, 21- diol - 3, 11, 20 - trion -21-acetat, das Kristalläthylacetat
enthielt, wurde in Form farbloser Stäbchen (1,2g, 15°;`0) vom F. = 197 bis 200°
(Zersetzung) und [a]ö = i--54° (c = 1,2°;o in Chloroform) erhalten.
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Analyse für C"H810sBr - CH,COZCZHS. Berechnet ... C 56,7, H 6,9, Br
14,0 %; gefunden ... C 57,0, H 6,9, Br 14,0 °/o.
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Der Gewichtsverlust (Äthylacetat) nach 4 Stunden bei 100°/l mm äbetrug
14,2°;ö (für C"Hs10sBr - CH,COZCiHS, berechnet 15,4 %). Die optische Drehung der
von Kristallösungsmittel freien Form betrug [«]D = +61° (c = 0,8°/a in Chloroform;
berechnet für den Verlust von Kristalläthylacetat Ca], = +59°). Das Infrarotabsorptionsspektrum
(Bromoform) ergab Banden bei 1744 und 1232 cm-' (21-Acetat) ; 1722 cm-' (20-Carbonyl
und -CO-CHBr-); 1702cm-1 (11-Carbonyl).
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Analyse für C23 H31 0s Br. Berechnet ... Br 16,53 °%; gefunden
... Br 15,53 %.
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Der Schmelzpunkt der reinsten Probe, die erhalten werden konnte, liegt
bei 204 bis 206° (Zersetzung) ; [a], = +56° (Chloroform). Beispiel 3 Eine Lösung
von 20 g 2a, 4a-Dibromcholestan-3-on in 175 ml wasser- und alkoholfreiem Chloroform
wurde mit 370 ml Essigsäure verdünnt. Zu der kräftig gerührten Lösung wurden unter
Stickstoff 20 g Chrom (11)-ac°tat (Reinheitsgrad 73°'0; 2, 3-Moläquivalente) gegeben.
Nach 30 Minuten wurde die grüne Lösung mit Wasser verdünnt, die Chloroformschicht
abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformphasen wurden mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat dehydratisiert und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand (16,7 g, [a]ö _ +13° (c = 1,5); Br gefunden 13,1 °,'o) wurde aus Methylacetat
fraktioniert kristallisiert. Dabei wurden 3,63 g (20"/,) 4a-Bromcholestan-3-on als
Stäbchen vom F. = 144 bis 146° erhalten; [a]= +0° (c = 1,4)ö ; @max = 229 m&,
(s = 162) und 283 %t (a = 25), A`; bei 1730 cm -1
charakteristische Spitzen treten bei 1168, 828 und 730 cm-' auf, wodurch sich das
Spektrum von demjenigen des 2-Bromisomeren unterscheidet, das charakteristische
Spitzen bei 1308, 1185, 1120, 956, 814, 748 und 700 cm-' aufweist. Analyse für C"H450Br.
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Berechnet ... C 69,6, H 9,7, Br 17,2 0/,; gefunden ... C 69,3,
H 9,75, Br 16,45 %.
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Eine zweite Ausbeute von 2,1 g (13°/0) hatten einen F. = 130 bis 136°
und [a]2' = +4° (c = 1,4). Eine weitere Ausbeute von 5,7 g (30°/0) zeigte [a]D =
-f-12 bis +20°. Beispiel 4 Die erforderliche Menge Chrom (11)-acetat wurde innerhalb
von 5 Minuten unter Rühren und Stickstoff zu einer Lösung von 107 g 2, 4-Dibromallopregnan-17a,
21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat in 11 Eisessig gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs
wurde durch äußere Kühlung bei 20° gehalten. Nach 45 Minuten wurde die abgeschiedene
kristalline Substanz gesammelt, mit verdünnter Essigsäure und anschließend mit Wasser
gewaschen und getrocknet (12,7 g). Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt
man 11,2 g (10,3 °/o) 4-Bromallopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat,
das Kristalläthylacetat enthielt, als farblose Stäbchen vom F. = 206 bis 208° (Zersetzung)
; [a] _ + 47° (c = 1,3 in Chloroform).
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Analyse für C"Hs10sBr - CH,COZCZHS. Berechnet ... C 56,7, H
6,9, Br 14,0°/0; gefunden ... C 57,0, H 6,9, Br 14,00/0.
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Durch Umkristallisieren dieses Solvats aus reinem Benzol wurde die
lösungsmittelfreie Verbindung vom F. = 204 bis 206° (Zersetzung) und [a]','
= + 56°
(c = 0,86 °/o in Chloroform) erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum
(Bromoform) ergab Banden bei 1745 und 1234 cm-1 (21-Acetat) ; 1726 cm-' (20-Carbonyl
und - C O - C H Br -) ; 1708 cm-' (11-Carbonyl). Analyse für C23Hs10sBr.
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Berechnet ... C 57,15, H 6,5, Br 16,5 °/a; gefunden
... C 57,35, H 6,5, Br 16,3 °/o.
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Durch Verdünnung des Filtrats mit Wasser, Extraktion mit Methylenchlorid,
Waschen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Eindampfen zur Trockne erhielt
man
einen kristallinen Rückstand, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat
eine weitere Menge von 26,26 g (24 °%) kristallösungsmittelhaltigen 4-Brom-3-ketons
vom F. = 197 bis 200° (Zersetzung) ; [a]D _ -I- 54° (c = 0,9 °% in Chloroform) ergab.
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Beispiel 5 Bei allen durch die folgende Tabelle erfaßtenVersuchen
wurde 2, 4-Dibromallodihydrocortisonacetat in dem jeweiligen Lösungsmittel bei der
angegebenen Temperatur gelöst. In den ersten vier Versuchen wurde eine kleine Menge
Mineralsäure als Protonenquelle zugesetzt. Nach der angegebenen Reaktionszeit wurden
die Produkte entweder durch Fällen mit Wasser oder durch Extraktion mit einem geeigneten
Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid) aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Die angegebenen
optischen Drehungen gelten für das Rohprodukt und ergeben in Verbindung mit der
Bromanalyse Hinweise für das jeweilige Ergebnis.
| Tabelle |
| 2, 4-Di- Bedingungen Produkt |
| bromallo- |
| cortison- Reduktionsmittel qui- Lösungsmittel Kempe- Zeit Zugesetzte
1G ht I aal ° ! /o Br |
| acetat valent ratur Std. Säure g cHcl3 I |
| 1,0 Cr(CCOCCH3)2 2 Essigsäure 20° 0,5 HBr in Essig- 0,80 --f-
72° 117,2 |
| (+HBr=CrBr2) (50 ml) säure (6,8n; |
| 1,05ml; 4mo1.) |
| 1,0 Ti2(S04)3 2 Aceton (5 ml) 20° 2 11C10,5 ml, 10n 0,83 +74-
I 17,2 |
| 0,95 Nn und Methanol |
| (15m1) |
| 1,0 Ti, (S O4)3 2 Aceton 5 ml 0° 23 H
Cl 0>5 ml> 1 On 0>80 74° 17,0 |
| 0,95 n und Methanol |
| (15M1) |
| 0,5 TiC13 2 Methanol(20m1) 20° 0,5 C1111 ml, 1n 0,12
+75- - |
| 0,74n Methylenchlorid |
| (10m1) I |
| 1,0 NazS204 2 wäßriges Aceton 20° 0,251 keine 0,56
+75- 16,2 |
| (20 ml) |
| 0,5 HI aus NaI 3 Aceton (50 ml) Rückfluß 0,5 keine 0,35
+83- 16,7 |
| NaI+(COOI3)2 (C0211)2 |
| 2 |
| 2,8 Zn-Cu-Element 1 Methanol 20° 5 keine 1,7 + 83° 16,4 |
| (100 ml) |
Beispiel 6 a) Allopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion wurde nach der von Mattox
und Kendall (Journ. Biol. Chem., Bd. 188, 1951, S. 287) beschriebenen Arbeitsweise
aus einer Suspension von 1 g Allopregnan-17 a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat
in 10 ml Chloroform, 35 ml Methanol, 3,4 ml Wasser und 2,1 ml konzentrierter Salzsäure
nach 87 Stunden bei Zimmertemperatur, Zugabe von 120 ml Wasser und Stehenlassen
über Nacht bei 0° aus der unteren Phase in Form von Kristallen erhalten, die in
üblicher Weise gewaschen und getrocknet wurden. Ausbeute 0,805 g (89,5 %) Allopregnan-17a,
21-diol-3, 11, 20-trion vom F. = 210 bis 222°. Durch Umkristallisieren aus Aceton
stieg der Schmelzpunkt auf 217 bis 221°; [a]p = -I-78° (c = 0,41
0/, in Chloroform)
; [a]D = -I- 80,5° (c = 1,02 l)/, in Dioxan). Das Infrarotabsorptionsspektrum in
medizinisch reinem, schwerem Paraffinöl (Nujol) ergab Banden bei 3500 cm-'- (Hydroxyl),
1706 cm-' (Ketogruppen).
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Analyse für C"H300ä. Berechnet ... C 69,6, H 8,3 0/,; gefunden
... C 69,4, H 8,310/0.
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b) Allopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-3, 20-bis-äthylenketal
(vgl. Antonucci, Bernstein, Heller, Lenhart, Littel und Williams, Journ. Org. Chem.,
Bd. 18, 1953, S. 70) 1 g Allopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion wurde in einem
Gemisch aus 36 ml trockenem Benzol, 3 ml Äthylenglykol und 10 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das in der Reaktion gebildete Wasser azeotrop
abdestilliert wurde. Die durch Eingießen des gekühlten Reaktionsgemisches in verdünnte
Natriumbicarbonatlösung gebildete wäßrige Phase wurde nach Abtrennen zweimal mit
Benzol extrahiert. Der nach Waschen und Eindampfen der vereinigten Benzolextrakte
hinterbleibende Rückstand wurde in 15 ml Äther gelöst und ergab nach 1 Stunde bei
0° 0,74 g (60 °/o) kristallines Allopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-3, 20-bis-äthylenketal
vom F. = 172 bis 179°. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 0,63 g
(510/,)
Nadeln vom F. = 184 bis 186°; [a]p = -[-36° (c = 10/, in Chloroform).
Das Infrarotabsorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol) ergabBanden bei 3430 cm- 1(Hydroxyl),
1680 cm-' (Keton) und 1100 und 1188 cm-' (Äther). Analyse für C"H"O7.
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Berechnet ... C 66,6, H 8,50 %; gefunden ... C 66,7, H 8,4
°%.
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c) Allopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-20-äthylenketal-21-acetat
Eine Lösung von 3 g des gemäß b) erhaltenen Bisäthylenketals in 10 ml trockenem
Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid wurde nach 20stündigem Stehen bei Zimmertemperatur
unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der kristalline Rückstand
wurde in 120 ml Aceton gelöst und mit 18 ml Wasser und 15 ml 2 n-Salzsäure versetzt.
Nach 20 Stunden bei Zimmertemperatur wurde 1 1 Wasser zugesetzt und der kristalline
Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,805
g (94 %) Allopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-20-äthylenketal-21-acetat in Form
von Plättchen vom F. = 240 bis 247°. Durch Umkristallisieren
aus
Aceton erhielt man 2,415 g (82 0/0) vom F. = 245 bis 250°; [a]ö = -E-53,5° (c =
0,770% in Chloroform). Das InfrarotabsorptionsspektruminParaffinöl (Nujol) zeigte
Banden bei 3620 cm-' (Hydroxyl), 1744 und 1234 cm-' (Acetat) und 1708 cm-' (Ketone).
Analyse für C25H"07.
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Berechnet ... C 66,9, H 8,00/0; gefunden ... C 67,2,
H 8,0 0/0.
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d) 4a-Bromallopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-20-äthylenketal-21-acetat
Eine Lösung von 5 g der gemäß c) erhaltenen Verbindung in 75 ml trockenem, frisch
destilliertem Methylenchlorid und 15 ml trockenem Äther wurde unter Rühren während
17 Minuten mit einer Lösung von 4,04 g (2,3 Mol) Brom in 45 ml Methylenchlorid versetzt.
Die Temperatur wurde durch äußere Kühlung bei 20° gehalten. Nach Zugabe von Wasser,
Abtrennen der Methylenchloridphase, Waschen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und weitgehendes Abdestillieren der Lösungsmittel
bei Zimmertemperatur wurde n-Hexan zugesetzt und zur Trockne eingedampft. Man erhielt
7,7 g des rohen 2a, 4a-Dibromderivats. Analyse für C25 H3407Br, Berechnet
... Br 26,40/0; gefunden ... Br 31,00/0. Dieses Rohprodukt wurde in
einer Mischung aus 150 ml Eisessig, 40 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform und
25 ml Methylenchlorid gelöst und durch Zugabe von festem Kohlendioxyd auf - 5° abgekühlt.
Unter Kohlendioxydkühlung und Rühren wurden 22,8 ml (2,4 Mol) wäßrige 1,15 n-Chrom(II)-chloridlösung
während 15 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung durch Zugabe
von weiterem festem Kohlendioxyd auf -5' gehalten wurde. Die Mischung wurde nach
15minütigem Stehen in Wasser gegossen. Die Chloroform-Methylenchlorid-Schicht wurde
abgetrennt und die wäßrige Phase mit frischem Methylenchlorid extrahiert. Die Chloroform-Methylenchlorid-Phasen
wurden vereinigt und mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
mit Magnesiumsulfat entwässert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (5,85
g) hatte einen Schmelzpunkt von 190 bis 208°; [a]ö = -E-34,5° (c = 0,440/0 in Chloroform).
Analyse für C25 H35 07 Br.
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Berechnet ... Br 15,20/0; gefunden ... Br 16,2 0%.
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Durch Umkristallisieren aus Chloroform erhielt man 1,5g (260/0) 4a-Bromallopregnan-17a,
21-diol-3, 11, 20-trion-20-äthylenketal-21-acetat in Nadeln vom F. = 240 bis 242°
(Zersetzung) ; [a], = -E-26,6° (c = 0,3 0% in Chloroform). Eine aus Äthylacetat
umkristallisierte Probe hatte einen F. = 240 bis 244° (Zersetzung) ; [a]ö _ r23,7°
(c = 0,550% in Chloroform). Das Infrarotspektrum in Paraffinöl (Nujol) zeigte Banden
bei 3600 cm-' (Hydroxyl), 1744 und 1226 cm-" (21-Acetat), 1726 cm-' (-CH2-CO-CHBr-)
und 1696 cm-' (Keton).
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Analyse für C1H.,07Br.
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Berechnet ... C 56,9, H 6,7, Br 15,2 0/0; gefunden
... C 57, 1, H 6,65, 15,20%.