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Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest
substituierten Steroiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur HerstellungvonSteroidverbindungen,
diein6-Stellung durcheinen Kohlenwasserstoffrest substituiert sind, insbesondere
von 6-Methyl-9 a-fluor-11 ß,17a-dioxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion.
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Die neuen Verbindungen und das Verfahren der vorliegenden Erfindung
werden durch die folgenden Formeln erläutert
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 6-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion
(I) in bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel, z. B. mit Thiosulfaten, Bisulfiten
und Sulfiten, insbesondere von solchen des Natriums und Kaliums, oder mit Zink und
Essigsäure od. dgl., in einem wäßrigen organischen Lösungsmittelgemisch unter Bildung
von 6-Methyl-9a-fluor-1lß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (II) behandelt. Gewünschtenfalls
kann man dann das 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion nach
üblichen Methoden mit Chromsäureanhydrid, N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid od. dgl.
zu 6-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion oxydieren.
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Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen hohe physiologische
Wirksamkeit. Sie haben Wirkungsspektren, die insbesondere hinsichtlich der Wirkung
auf den Mineral- und Wasserstoffwechsel von denen der natürlich vorkommenden Nebennierenrindenhormone,
wie Hydrocortison und Cortison, verschieden sind. So bewirken sie die Ausscheidung
von Salz und Wasser, was sie für die Behandlung von chronischen kongestiven Herzbeschwerden,
die Behandlung von Leberzirrhose, nepbrotischem Syndrom und die Behandlung von Eclampsie
und Präeclampsie besonders wertvoll macht. Die neuen synthetischen Rindensteroidhormone
besitzen ferner entzündungsmildernde, glucocorticoide, uterine, overiale und adrenalwachstumshemmende
sowie adrenocorticoide Wirksamkeit. Ihre glucocorticoide und entzündungsmildernde
Wirkung ist derjenigen bekannter Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften weit überlegen.
So wurde für die glucocorticoide Wirkung des 6 a-Methyl-9 a-fluor-11 ß,17 a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions
der 25fache Wert des Hydrocortisons (11ß,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion) ermittelt.
Die entzündungswidrige Wirksamkeit nach dem Granulomtest von Andre Robert und Mitarbeiter
(Acta Endocrinologica, Bd. 25, 1957, S. 105) war sogar 135mal so hoch wie die des
Hydrocortisons. Die 6ß-Epimeren besitzen dieselbe Wirksamkeit wie die 6 a-Epimeren.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind in oralen, parenteralen
und oberflächenwirksamen Präparaten verwendbar. Oral können sie in Form von Tabletten
zur
Anwendung kommen, bei denen man beispielsweise entweder »Polyäthylen-glyco14000«
oder n6000« (Handelsname) als Träger oder Lactose und/oder Sucrose als Verdünnungsmittel
verwenden kann. Für die oberflächenwirksame Anwendung können sie in die Form von
Salben, flüssigen Präparaten, Gelees, Cremes,' Suppositorien, Zäpfchen, wäßrigen
Suspensionen usw. gebracht werden.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion
mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium-oder Kaliumthiosulfat, Natriumbisulfit,
-sulfit oder Zink und Essigsäure od. dgl. umgesetzt. Bei der bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird das 6-Methyl-9a-fluor-l1ß,17a-dioxy-21 jod-1,4-pregnadien-3,20-dion
in Essigsäure aufgeschlämmt und eine wäßrige Lösung von Natrium- oder Kaliumthiosulfat,
-bisulfit-, -sulfit oder Zinkstaub od. dgl. zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur
10 Minuten bis 2 Stunden gerührt. Das Produkt wird aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch
nach üblichen Verfahren z. B. durch Filtrieren oder Extrahieren mittels eines mit
Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Äther, Benzol, Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Hexan, Heptan od. dgl. und Eindampfen
der Extrakte isoliert. Die Reinigung des auf diese Weise erhaltenen 6-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions
wird durch übliche Maßnahmen, z. B. durch Umkristallisieren aus Äther, Aceton, Methanol,
Äthanol, Hexanen (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B) oder Mischungen
dieser Lösungsmittel od. dgl. oder chromatographisch durchgeführt.
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Das erhaltene 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dionkann
nachbekannten Verfahren, z. B. durch Oxydation mit Chromsäureanhydrid in Essigsäure
oder einem N-Halogensäureamid oder -imid, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid,
N-Bromsuccinimid, in Pyridin, Dioxan oder anderen Lösungsmitteln in das entsprechende
11-Ketoderivat übergeführt werden.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 6 a-Methyl-9 a-fluor-11 ß,17 a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
Das rohe, durch Umsetzung von 6a-Methyl-9a-fluor-11 ß,17 a-21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfönat
mit Natriumjodid in Aceton erhältliche 6a-Methyl - 9 a - fluor -.11 ß,17
a - dioxy - 21- j od -1,4 - pregnadien-3,20-dion wird mit 5 ccm Essigsäure
aufgeschlämmt und 45.Minuten gerührt. Danach wird eine Lösung von 250 mg Natriumthiosulfat
Pentahydrat in 5 ccm Wasser zugesetzt, worauf die Jodfarbe verschwindet. Dann werden
30 ccm Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch filtriert. Die erhaltene feste
Fällung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt 146 mg rohes 6a-Methyl-9,a-fluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
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Das rohe Material wird dann chromatographiert, indem man 120 mg 6
a-Methyl-9 a-fluor-11 ß,17 a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 300 ccm Methylenchlorid
löst und die erhaltene Lösung von einer chromatographischen Säule, die 10g wasserfreies
Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen Florisil) enthält, adsorbieren
läßt. Die Kolonne wird mit folgenden Lösungsmitteln, von denen jeweils 20 ccm zur
Anwendung kommen, entwickelt: `
| Fraktion Lösungsmittel |
| 1 bis 5 .......... » Skellysolve B « - 5 % Aceton |
| 6 bis 10 .......... » Skellysolve B « -10
% Aceton |
| 11 bis 15 .......... »Skellysolve B« -15 % Aceton |
| 16 bis 20 .......... » Skellysolve B « - 20
% Aceton |
| 21 bis 25 .......... »Skellysolve B « - 30
% Aceton |
| 26 bis 28 .... : ..... Aceton |
Die Fraktionen 11 bis 24 einschließlich werden vereinigt, eingedampft und 2mal aus
Aceton umkristallisiert, wobei reines 6a-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt zwischen 292 und 303° C erhalten wird, das anschließend in
das entsprechende 3,11,20-Trion umgewandelt werden kann.