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Verfahren zur Herstellung eines entzündungswidrig wirksamen Steroids
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines entzündungswidrig
wirksamen Steroids, nämlich von 6-Methyl-9a-fluor-llß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion,
durch Umsetzung von 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion mit
einem Reduktionsmittel.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion,
das durch Umsetzung von 6-Methyl-9a-fluoi-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion
(6-Methyl-9a-fluorhydrocortison) mit einem organischen Sulfonyl-halogenid und Behandlung
des erhaltenen 21-Sulfonats in Aceton mit einem Allkalijodid erhalten werden kann,
in einem wäßrigen organischen Lösungsmittelgemisch mit einem Thiosulfat, Bisulfit,
Sulfit, insbesondere des Natriums oder Kaliums, oder mit Zink und Essigsäure od.
dgl. unter Bildung von 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion reduziert.
Das gebildete 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion kann gegebenenfalls
mit Chromsäureanhydrid, N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid od. dgl. zu 6-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion
oxydiert werden.
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Das neue 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion und sein
11-Ketoanaloges sind biologisch stark wirksam. Ihre Wirkungsspektren weichen, insbesondere
was die Wirksamkeit auf den Mineral- und Wasserstoffwechsel anbelangt, von denen
natürlich vorkommender Nebennierenrindenhormone, wie des Hydrocortisons und Cortisons,
ab. Die neuen synthetischen Hormone bewirken eine Ausscheidung von Salz und Wasser,
was sie für die Behandlung von chronischen kongestiven Herzbeschwerden und für die
Behandlung von Leberzirrhos nephrotischem Syndrom und die Behandlung von Eklampsie
und Präeklampsie. besonders wertvoll macht. Sie besitzen ferner entzündungswidrige;
glucocorticoide, uterine, ovariable, adrenalwachstumshemmende und adrenalcorticoide
Wirksamkeit. .
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Besonders ausgeprägt ist ihre entzündungswidrige Wirkung, wie aus
den nachfolgend aufgeführten Ergebnissen von Vergleichsversuchen hervorgeht.
| . 9a-Fluor- 6a-Methyl-9a-fluor- 6a-Methyl- |
| llß,17a-dioxy- llß,17a-dioxy- |
| 4-pregnen-3,20-dion 4-pregnen-3,20-dion hydrocortison |
| Entzündungswidrige Wirkung in bezug auf die Hydro- |
| cortisonwirkung (= 1) |
| a) Granulomtest (G. T.) oder Wattebauschtest (W. T.) 0,64 (W.
T.) 56 (G. T.) |
| b) Leberglykogenablagerung ....................... 25 4 |
Das 6ß-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion hat die gleiche Wirksamkeit
wie das 6a-Epimere.
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Das 6-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dioxy-4-piegnen-3,20-dion und sein 11-Ketoanaloges
können oral, parenteral und örtlich angewendet werden. Für die orale Verabreichung
bevorzugt man Tabletten, die Polyäthylenglykol 4000 oder 6000 als Träger oder Lactose
und/oder Sucrose als Verdünnungsmittel enthalten. Für die örtliche Anwendung kann
man sie in die Form von Salben (Haut-und Augensalben), flüssigen Präparaten, Pasten,
Cremes, Suppositorien, Zäpfchen, wäßrigen Suspensionen usw. bringen. Die Einverleibung
von Antibiotika und Sulfonamiden in die oral, parenteral oder örtlich anzuwendenden
Präparate verstärkt und ergänzt deren Wirksamkeit.
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Zur Herstellung des 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions
wird rohes 6-Methyl-9a-fluor-
L1ß,17a-dioxy 21-jod-4-pregnen-3,20-dion,
das durchUm->etzung von 6-Methyl-hydrocortison mit einem organiachen Sulfonylhalogenid
und nachfolgende Behandlung des erhaltenen 21-Sulfönats mit einem Alkalijodid herge-@tellt
werden kann, mit Zink und Essigsäure aufge-3chlämmt und das erhaltene Gemisch 5
Minuten bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerülut. Das Produkt wird aus dem wäßrigen
Reaktionsgemisch auf übliche Weise isoliert, z. B. durch Filtrieren oder Extrahieren
mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzöl,
. Methylenchlorid, Äthylenchlorid,Tetrachloikohlen"stoff"Chloroform, Hexan, Heptan
öd. dgl., und Eindämpfen der Extrakte. Die Reinigung des so erhaltenen 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a=dioxy-4-pregnen-3,20-dions
geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren aus Äther, Aceton, Methanol,
Äthanol, Hexankohlenwasserstoffen oder Gemischen dieser Lösungsmittel oder chromatographisch.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
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6a-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion Zur Herstellung
des erfindungsgemäß als Ausgangsstoff verwendeten 6-a-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dions
wird von 1 g 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison (George B. Spero und Mitarbeiter, Journ.
Amer. Chem. Soc., Bd. 79, 1957, S. 1515) und 10 ccm Pyridin eine Lösung hergestellt.
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Diese Lösung wird auf O' C gekühlt und mit 0,5 ccm Methansulfonylchlorid
behandelt. Hierauf werden Eis und 10 ccm Wasber und anschließend zur Neutralisation
des Pyiidins 120 ccm verdünnte Salzsäure (5 °/e) zugegeben. Das Gemischwirdfiltriert,
die abgetrennteFüllung mit Wassergewaschen und getrocknet, wobei 1,2 rohes 6a-Methyl-9a-fluor-1lß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 178°C (Zersetzung) erhalten werden.
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750 mg des rohen 6a-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonats
werden in 15 ccm Aceton gelöst und mit einer Lösung von 750 mg Natriumjodid in 15
ccm Aceton behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler
erhitzt. Darauf wird bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 6a-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion
erhalten wird.
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Das rohe 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy 21-jod-4-pregnen-3,20-dion
wird mit 15 ccm Essigsäure aufgeschlämmt und 45 Minuten gerührt. Danach werden 750
mg Zinkstaub zugegeben und das Gemisch weitere 20 Minuten gerührt. Anschließend
wird filtriert, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt und mit wäßrigem Kaliumcarbonät
so lange gewaschen, bis es neutral ist. Die organische Schicht wird abgetrennt,
über Natriumsulfat getrocknet, auf 25 ccm konzentriert und über 40 g wasserfreies
Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wird mit 100 ccm Fraktionen der folgenden
Zusammensetzung-entwickelt
| Fraktion Lösungsmittel |
| 1 bis 15 Hexankohlenwasserstoffe |
| -f- 10 °/e Aceton |
| 16 Aceton |
Die Fraktionen 5 bis 16 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 455 mg (80,3
°/e) Kristalle. Nach zweimaligem -Umkristallisieren aus Aceton-Hexakohlenwasserstoffen
wurden 0,36 g reines 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-diön mit einem
Schmelzpunkt von 237 bis 239°C und einer optischen Drehung von (a)D = -f- 103° (in
Aceton) erhalten. Analyse für C2rH"O,F4: Berechnet
..... C = 69,81,H = 8,26,F
= 5,02; gefunden....... C = 70,08,H = 8,66,F = 5,13. Es kann in das 11-Ketoderivat
oder z. B. auf mikrobiologischem Wege in das entsprechende 41,4-Derivat umgewandelt
werden.
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Statt des als Ausgangsstoff für das obige Beispiel. verwendeten 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dions
kann auch dessen 6ß-Epimeres verwendet werden.
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Hält man während der Reduktion die Reaktionsbedingungen nahe dem Neutralpunkt,
so kann aus dem Reaktionsgemisch das 6ß-Epimere, nämlich 6ß-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion,
isoliert werden. Bei Behandlung mit einer Säure oder Base in einem organischen Lösungsmittel,
z. B. Äthanol, bei Raumtemperatur geht es in das 6a-Epimere über.