DE1211195B - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolderivaten von Steroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C 07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1211195
T21193IVb/12o
29. November 1961
24. Februar 1966

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolderivaten von Steroiden der Pregnanreihe.

Große Bemühungen waren bisher darauf gerichtet, die verschiedensten Steroidverbindungen, die für therapeutische Zwecke wertvoll sind, synthetisch herzustellen. Im Rahmen dieser Bemühungen gelang dem Erfinder die Herstellung von Steroidverbindungen eines neuen Typs. Die neuen Verbindungen haben die Struktur eines Pyrazole, dessen Pyrazolteil an die 16-, 17- und 20-Stellung eines Seroids der Pregnanreihe bzw. an die 17-, 17a- und 20-Stellung einer entsprechenden D-Homoverbindung bzw. an die 15-, 16- und 20-Stellung einer entsprechenden D-Norverbindung kondensiert ist. Die neuen Verbindungen können z. B. durch die folgenden Teilstrukturformeln dargestellt werden:

CH₃

CH

(	T5'	D	16	^l	B
d	I		I'1	Jn
	K		b
C

—R

N-R

(I)

in denen D den D-Ring eines Cyclopentanopolyhydrophenanthrengerüsts (Steoridgerüst) und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet. Dieser niedere Alkylrest kann beispielsweise ein Methyl-, Äthyl- oder Propylrest sein. Wenn R in den obigen Formeln Wasserstoff ist, kann dieser durch einen Acylrest substituiert werden, wobei der Acylrest ein Acetyl-, Propionyl oder Benzoylrest sein kann.

Die neuen Verbindungen können beispielsweise hergestellt werden, indem in an sich bekannter Weise ein 16,20-Diketosteroid der Pregnanreihe oder ihre Enolderivate mit Hydrazin oder seinen Derivaten, wie Hydrazinhydrat, einem Hydrazinsalz, Methylhydrazin, Äthylhydrazin oder Propylhydrazin, umgesetzt werden. Das hierbei erhaltene Produkt kann gegebenenfalls anschließend acyliert werden.

Für das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von neuen Pyrazolderivaten von Steroiden der Pregnanreihe können auch Produkte als Ausgangsmaterialien verwendet werden, in denen die Struktur des Steroidgerüstes und der Seitenketten etwas modifiziert ist, vorausgesetzt, daß zwei Ketogruppen gleichzeitig in 16- und 20-Stellung anwesend sind. Als modifizierte Ausgangsstoffe können beispielsweise das

Verfahren zur Herstellung von Pyrazolderivaten
von Steroiden der Pregnanreihe

Anmelder:

Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald,

Dr.-Ing. Th. Meyer

und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. J. F. Fues,

Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus

Als Erfinder benannt:
Katsura Morita, Ikeda (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 30. November 1960 (47 546)

19- oder 18-Norderivat und/oder die A-, B-, C- oder D-Ring-Nor- oder Homoderivate verwendet werden, wobei diese letzteren die 17,20-Diketogruppierung tragen. In den D-Nor-Ausgangsverbindungen liegt entsprechend eine 15,20-Diketogruppierung vor.

Die Derivate können ferner einen oder mehrere Substituenten oder Doppelbindungen an einer geeigneten Stellung oder an geeigneten Stellungen im Steroidgerüst und/oder in dessen Seitenketten enthalten.

Als geeignete Substituenten sind beispielsweise Methyl-, Halogen-, Oxo-, Hydroxyl-, Nitro-, Acyloxyl-, Alkoxyl-, Mercapto-, Acylmercapto- und Thioacetylgruppen zu nennen. Auch wenn es sich bei den 16,20-Diketoderivaten um beispielsweise Enolester, Äther, Amide, substituierte Amide oder Halogenide handelt, kann die Reaktion gemäß der Erfindung völlig störungsfrei durchgeführt werden.

Als Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäß der Erfindung sind beispielsweise folgende Verbindungen geeignet:

3/9(oder a)-Hydroxy-5oc(oder /?)-pregnan-

16,20-dion,

3/3(«)-Hydroxypregn-5-en-16,20-dion,
Pregn-4-en-3,16,20-trion,
Pregna-1,4-dien-3,l 6,20-trion,
3/S(oc)-Hydroxy-6-methylpregn-15-en-16,20-dion,

609 509/413

9oc-Fluor-ll/?-hydroxypregna-l,4-dien-3,16,

20-trion,

3|S(a),5«,6|ö(a)-Trihydroxy-5a-pregnan-16,20-dion,

sowie die Ester, Äther, Halogenide, Amide, substituierten Amide usw. einschließlich der Enolform der genannten Verbindungen.

Als Hydrazinderivate können geradkettige niedere Alkylhydrazine, wie Methylhydrazin, Äthylhydrazin, Propylhydrazin oder die sauren Salze dieser Verbindungen oder Hydrazinhydrat verwendet werden.

Nach den erfindungsgemäßen Verfahren werden die beiden Ausgangskomponenten miteinander, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohol, Äthylacetat, Chloroform, Benzol, Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Pyridin, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. oder ihre Gemische, jedoch können gegebenenfalls auch Hydrazin oder Hydrazinderivate an Stelle des Lösungsmittels verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Wasserbadtemperaturen oder darunter durchgeführt.

Während der Reaktion werden der Substituent bzw. die Substituenten des Steroidgerüstes des Ausgangsmaterials zuweilen durch Hydrolyse od. dgl. umgewandelt, z. B. die Acyloxylgruppe in eine Hydroxylgruppe. Diese Umwandlung stört jedoch nicht die Bildung des gewünschten Pyrazolringes.

Zur Weiterverarbeitung können die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Pyrazolderivate von Steroiden der Pregnanreihe an ihrem funktioneilen Substituenten bzw. an ihren funktionellen Substituenten weiter abgewandelt werden. Beispielsweise können sie an ihrer —COOH- oder —OH-Gruppe verestert oder veräthert oder mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure oder mit einer organischen Sulfonsäure, an ihrer Amin- oder Amidgruppe bzw. -gruppen in das saure Salz überführt werden. Diese Modifikationen können nach den in der Steroidchemie üblichen Methoden vorgenommen werden.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Pyrazolderivate von Steroiden der Pregnanreihe sind nicht nur neue Verbindungen, sondern auch in pharmakologischer Hinsicht sehr interessant. Bekanntlich fördert 17/S-Hydroxyl-17a-methylandrost-4-en-[3,2-c]-pyrazol (R. O. Clinton und Mitarbeiter, Journal of the American Chemical Society, 81 [1959], S. 1513), ein Pyrazolderivat, erhalten durch Kondensation eines Steroids der Androstanreihe in 3,2-Stellung, in ausgezeichneter Weise den Anabolismus von Proteinen. Weitere Verbindungen dieser Reihe haben blutdrucksenkende Wirkung (F. M. S t u r ν a η t, Proc. Soc. exper. Biol. &Med., 97 [1958], S. 619). Die erfindungsgemäß herstellbaren Produkte können für ähnliche Zwecke wie die oben genannten bekannten, in 3,2-Stellung von Androstanverbindungen kondensierten Pyrazolderivate verwendet werden.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 1 g S/S-Acetoxypregn-S-en-16,20-dion (Schmelzpunkt 160 bis 162°C) in 50 cm³ 99%igem Äthanol werden 5 cm³ 90%iges Hydrazinhydrat gegeben. Nach 5stündigem Erhitzen auf dem Wasserbad wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei sich plättchenförmige Kristalle abscheiden. Nach Zugabe von Wasser werden die Kristalle abfiltriert und aus Methanol umkristaUisiert. Erhalten werden 400 mg 3j3-Hydroxyandrost-5-eno-[16,17-c]-5'-methylpyrazol. Das Produkt hat folgende Kennzahlen:

Schmelzpunkt: 290°C;
Ultraviolett-Absorptionsspektrum:
Amax (in Äthylalkohol) 225 ηιμ (ε 6200).

Analyse für C₂iH₃₀ON₂:

Berechnet.... C 77,25 %, H 9,26 %, N 8,58%; gefunden .... C 76,71 %, H 9,39 %, N 8,78 %.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 0,5 g 5a-Pregnan-3,16,20-trion in 15cm³ 99%igem Äthanol wird lern³ 80°/oiges Hydrazinhydrat gegeben. Nach 3stündigem Erhitzen auf dem Wasserbad wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und erneut mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit wäßrigem Methanol umkristaUisiert, wobei 0,15 g 3-Oxo-5«-androstano-[16,17-c]-5'-methylpyrazol vom Schmelzpunkt 269°C erhalten werden.

Analyse für C₂iH₃₀ON₂:

Berechnet .... C 77,30%, H 9,20%, N 8,58%; gefunden .... C 77,23 %, H 9,28 %, N 8,18 %.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 0,5 g S/S-Acetoxy-Sa-pregnan-16,20-dion in 25 cm³ 99%igem Äthanol werden 1,5 cm³ 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,2 g 3/?-Acetoxy-5a-androstano-[16,17-c]-5'-methylpyrazol vom Schmelzpunkt 217⁰C erhalten werden.

Analyse für C₂₃H₃₄O₂N₂ · H₂O:
Berechnet .... C 78,37%, H 8,14%, N 6,31%; gefunden .... C 78,18 %, H 8,14%, N 6,12%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Pyrazolderivaten von Steroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 16,20-Diketosteroid oder 17,20-Diketo-D-homosteroid oder 15,20-Diketo-D-Norsteroid oder deren Derivate vom Enoltyp in an sich bekannter Weise mit Hydrazin, Hydrazinhydrat, einem niederen Alkylhydrazin oder deren Säuresalzen umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt acyliert.

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