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Verfahren zur Herstellung von 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-1'7
a-ol-3,20-dionen und deren 9a-Halogenderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dionen
und deren 9a-Halogenverbindungen, in denen die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome
enthält und der Halogensubstituent ein Atomgewicht von 17 bis 131 besitzt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema dargestellt
werden
in dem X Wasserstoff oder ein Halogen vom Atomgewicht 17 bis 131 ist, R eine Hydroxylgruppe
oder Ketosauer-
Stoff darstellt und Alkyl einen Alkylrest mit 1
bis 8 Kohlenwasserstoffatomen bedeutet.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 2-Alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion
(I), das durch Hydrolyse eines 2-Alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acylats
erhältlich ist, mit einem organischen Sulfonsäurechlorid zu einem 21-Sulfonat eines
2-Allryl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dions (II) umsetzt, dieses in Acetonlösung mit
einem Alkalijodid in ein 2-Alkyl-21-jod-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion überführt und
aus diesem durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Zink und Essigsäure,
ein 2-Alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion (IV) herstellt. Die Oxydation der auf diese
Weise erhaltenen 2-Alkyl-4-pregnen-11,17a-diol-3,20-dione mit Chromtrioxyd in saurer
Lösung ergibt 2-Alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,11,20-trione (V). Die entstandenen 11-Oxy-
bzw.1 I-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dione können in bekannter Weise mit Säureanhydriden
oder Isopropenylacylaten organischer Carbonsäuren in die entsprechenden 11- und
17-Monoacylate sowie 11,17-Diacylate übergeführt werden, die oft eine gegenüber
den freien Alkoholen erhöhte Wirkung besitzen.
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Die Entfernung der 21ständigen Hydroxylgruppe in der angegebenen Weise
stellt ebenso wie die Oxydation der llständigen Hydroxylgruppe eine an sich bekannte
Reaktion dar.
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Die neuen 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dione
und ihre 9a-Halogenderivate, insbesondere die 9a-Fluorv erbindungen, besitzen starke
physiologische Wirksamkeit. Ihr Wirkungsbereich ist von dem der in der Natur vorkommenden
Adrenocorticalhormone, wie Hydrocortison und Cortison, verschieden. Sie weisen entzündungshemmende,
glucorticoide, anästhetische, uterine, ovariale, adrenal-«achstumsv ermindernde
und adrenalcorticoide Wirkung auf.
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So beträgt die nach dem Verfahren in Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.,
Bd.89, 1955, S.371, ermittelte Salzretention des 2-Methyl-1 lß,17a-diol-3,20-dions
200°/o der entsprechenden Wirkung des Desoxycorticosteronacetats, während die nicht
alkylierte Verbindung, das 4-Pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion, nur 500/, der
Wirkung des Desoxycorticosteronacetats erreicht.
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Der Leberglykogenablagerungstest nach Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.,
Bd.89, 1955, S.371, ergab für 2-Methyl-4-pregnen-Ilß,17a-diol-3,20-dion die 110°/,ige,
für die nicht alkylierte Verbindung nur die 10°/,ige Wirkung des Hydrocortisons.
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Die nach Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., Bd. 90, 1955, S. 115, ermittelte
entzündungshemmende Wirkung des 2-Methyl-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dions erreichte
die des Hydrocortisons zwar nicht, betrug aber immerhin 50 °/,, was im Vergleich
zu derjenigen der nicht alkylierten Verbindung von 19°,t, noch überraschend hoch
ist.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-o1,3,20-dione
und ihre 9a-Halogenderivate eignen sich daher unter Verwendung von dem Fachmann
geläufiger Mittel zur Verarbeitung in Präparate für die orale -,vie äußerliche Anwendung.
Besonders bemerkenswert ist ihre topische Brauchbarkeit, speziell die der 9a-Halogenderivate,
wobei sie in Form von Salben, Lotionen, Gelees, Cremes, wäßrigen Suspensionen usw.
zur Anwendung kommen. Zur Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit können Antibiotika,
z. B. Neomycinsulfat und Sulfonamide, zugegeben werden, die die wertvollen Eigenschaften
der Steroidverbindungen ergänzen und steigern.
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Die 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dione und deren
9a-Halogenderivate eignen sich ferner als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer
physiologisch bedeutender Stoffe. So kann man beispielsweise aus 2-Methyl-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion
2,17 a-Dimethyl-4-androsten-11ß,17ß-diol-3-onherstellen,wenn man dieses in wäßrigem
Methanol mit Natriumborhydrid zum 2-Methyl-4-pregnen-3a,11ß,17a,20-tetraol reduziert,
die Seitenkette mit Perjodsäure oder mikrobiologisch durch Fermentieren mit Pilzen
der Gattung Penicillium, z. B. Penicillium lilacini, oder mit Pilzen der Gattung
Gliocladium, z. B. Gliocladium catenulatum, abspaltet, wodurch 2-Methyl-4-androsten-3,11ß-diol-17-on
erhalten wird, das durch Behandlung mit Methylmagnesiumbrornid in 2,17-Dimethyl-4-androsten-3,11ß,17ß-triol
übergeht. Durch Oxydation mit Mangandioxyd erhält man aus diesem 2,17-Dimethyl-4-androsten-11ß,17ß-diol-3-on,
das hohe anabolische Wirkung besitzt.
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Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren, die 11-Oxy-
bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dione und deren 9a-Halogenverbindungen
erhält man durch saure oder basische Hydrolyse der entsprechenden 21 -Ester, die
nach dem Verfahren des Patents 1027 668 hergestellt werden können. Für die
in 9a-Stellung halogenierten Acylate bevorzugt man eine saure Hydrolyse. Wird basisch
hydrolysiert, so führt man die Hydrolyse zweckmäßig unter Ausschluß von Sauerstoff
durch. Nach der Reinigung des Reaktionsproduktes in üblicher Weise wird das erhaltene
11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion oder dessen 9a-Halogenderivat
mit einem Sulfonsäurechlorid, wie Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid,
Methansulfonylchlorid, einem substituierten Benzolsulfonylchlorid, wie o-, m-, oder
p-Chlorsulfonylchlorid, o-, m- oder p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, oder einem durch
andere Halogenatome oder durch Nitro-, Methoxy-, Äthoxygruppen u. dgl. substituierten
Benzolsulfonylchlorid verestert. Toluolsulfonylchlorid wird bevorzugt. Die Veresterung
erfolgt in Lösung unter Verwendung von Pyridin oder neutralen Lösungsmitteln, wie
Benzol, Toluol, Chloroform u. dgl. Das Chlorid der organischen Sulfonsäure wird
in Mengen von 1 bis 1,2 Mol pro Mol Steroid verwendet. Kleinere oder größere Mengen
sind ebenfalls brauchbar. Das Sulfonylchlorid wird gewöhnlich gelöst in einem Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, unter Rühren in
die z. B. auf - 20 bis -r 10° C gekühlte Reaktionsmischung eingetropft. Nachdem
alles zugegeben ist, wird die Mischung eine bis 48 Stunden auf - 20 bis + 10'
gehalten. Darauf wird das 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-sulfonat,
nach üblichen Methoden isoliert, z. B. indem man das Reaktionsgemisch in einem 1_Tberschuß
von Wasser gießt, mit einem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Benzol,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthylen, Methylenchlorid, Äther usw.,
extrahiert, die das Steroid enthaltende organische Phase trocknet, das Lösungsmittel
abdampft und den Rückstand nach Bedarf durch Umkristallisieren, Chromatograpbieren
od, dgl. reinigt. Für die nachfolgende Reaktion kann auch der rohe Sulfonsäureester
verwendet werden.
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Das 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-sulfonat
wird dann in Acetonlösung mit überschüssigem Alkalimetalljodid, in der Regel 2 bis
5 Mol Natrium-, Kalium- oder Lithiumjodid pro Mol Steroidverbindung behandelt. Darauf
wird unter Rühren 5 bis 60 Minuten erwärmt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt kann direkt für die nachfolgende Reduktion verwendet werden.
Man kann es aber auch durch Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, wie
Aceton, Äthanol, Methanol, Hexankohlenwasserstoffen, bekannt unter der Handelsbezeichnung
»Skellysolve B.< od. dgl., reinigen.
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Die Reduktion des rohen oder umkristallisierten Jodderivates wird
mit Zink und Essigsäure, Natrium- oder
Kaliumsulfit, Natrium- oder
Kaliumhydrosulfit, Natrium-oder Kaliumthiosulfat usw. durchgeführt. Vorzugsweise
verwendet man Essigsäure und Zink, wobei die Essigsäure gleichzeitig als Lösungsmittel
dient. Das 21-Jodderivat wird in der Essigsäure suspendiert, und nach 10minütigem
bis 1stündigem Rühren werden 2 bis 10 Mol Zink pro Mol Steroid zugesetzt. Man rührt
5 bis 60 Minuten weiter und filtriert vom überschüssigen Zink. Aus dem Filtrat isoliert
man das gebildete 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion in üblicher
Weise, z. B. durch Neutralisieren der Lösung mit einer Base, wie einer wäßrigen
Natrium- oder Kaliumbicarbonat-, Natrium-oder Kaliumhydroxydlösung, Ammoniak od.
dgl., oder durch Extrahieren der Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform,
Äther, Benzol, Toluol od. dgl., und Eindampfen der Extrakte zur Gewinnung des rohen
11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dions. Das rohe kristalline Material
kann nach bekannten Methoden, z. B. durch Umkristallisieren, nochmaliges Extrahieren
oder Chromatographieren, weiter gereinigt werden.
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Handelt es sich bei dem erhaltenen Produkt um ein 11-Oxy-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion,
so kann dieses durch Oxydation mit Chromsäure in homogenem oder heterogenem Medium
in entsprechende 11-Ketoverbindung übergeführt werden. Im homogenen Medium erfolgt
die Reaktion durch Auflösen des Steroids in Essigsäure und Zugabe der theoretisch
erforderlichen Menge Chromsäure. Gegebenenfalls verwendet man einen kleinen Überschuß
(10 bis 20°l0). Das in der handelsüblichen Essigsäure enthaltene Wasser kann für
die Oxydation ausreichen. Wird sehr reiner Eisessig verwendet, so kann man 5 bis
1011j, Wasser zusetzen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen zwischen 0
und 30°C, vorzugsweise zwischen 5 und 15° C, durchgeführt. Auch höhere oder niedrigere
Temperaturen sind geeignet. Je nach der Arbeitstemperatur innerhalb des bevorzugten
Temperaturbereichs beträgt die Reaktionszeit 2 bis 6 Stunden. Gewöhnlich arbeitet
man unter Rühren.
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Bei Verwendung eines heterogenen Mediums für die Oxydation wird das
Steroid in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol,
Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise Benzol, gelöst und unter ständigem Rühren mit
einer wäßrigen Schwefelsäurelösung von Natrium- oder Kaliumbichromat umgesetzt.
Die Menge des Alkalibichromats beträgt 0,5 bis 5 Mol Steroid. Größere oder kleinere
Mengen sind ebenfalls geeignet. Die Arbeitstemperatur liegt vorzugsweise zwischen
15 und 30°C, doch sind auch niedrigere und höhere Temperaturen anwendbar. Je nach
der Arbeitstemperatur nimmt die Reaktion 1 bis 12 Stunden in Anspruch. Nach ihrer
Beendigung wird die wäßrige Phase von der organischen Phase getrennt, letztere wiederholt
mit Alkalilösungen, wie wäßrigem Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt kann nach Bedarf durch Umkristallisieren aus Hexankohlenwasserstoffen,
Äthylacetat, Aceton, Methanol, Äthanol oder deren Gemischen oder durch Chromatographieren
gereinigt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 a) 21-Toluolsulfonat des 2-Methyl-4-pregnen-11 ß,17a,21-triol-3,20-dions
Eine Lösung von 3,4 g (0,00905 Mol) 2-Methyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
in 30 ccm Pyridin wird auf 0° C gekühlt und unter Rühren innerhalb 10 Minuten tropfenweise
mit einer Lösung von 2,0 g (0,0105 Mol) Toluolsulfonylchlorid in 25 ccm Methylenchlorid
versetzt. Darauf wird die Lösung 18 Stunden auf -E- 5°C gehalten. Dann wird in Wasser
gegossen und mit einer großen Menge Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden zur Entfernung des Pyridins mit kalter 5°/jger Salzsäure, dann mit
kalter 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach
dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird der Extrakt bei vermindertem Druck
eingeengt. Der Rückstand besteht aus 2-Methyl-4-pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dions-21-toluolsulfonat.
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In gleicher Weise lassen sich auch andere 11-Oxy- bzw. 11-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dione
und deren 9a-Halogenderivate in die entsprechenden 21-Toluolsulfonate, Methansulfonate,
Benzolsulfonate und ß-Naphthylsulfonate umwandeln. Die Alkylgruppe in diesen Verbindungen
kann dabei eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, i-Butyl-, Pentyl- oder
Hexylgruppe sein, und bei dem 9a-Halogensubstituenten kann es sich um ein Fluor-,
Chlor-, Brom- oder Jodatom handeln-.
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b) 2-Methyl-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion Das gemäß Beispiel 1
erhaltene rohe 21-Toluolsulfonat des 2-Methyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dions
wird in 100 ccm warmem Aceton gelöst und mit einer Lösung von 4 g Natriumjodid in
50 ccm Aceton versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Rückfluß und dampft dann unter
vermindertem Druck ein. Man erhält rohes 2-Methyl-21-j od-4-pregnen-11ß,17 a-diol-3,20-dion.
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Das Rohprodukt wird in 50 ccm Essigsäure suspendiert und 45 Minuten
gerührt. Dann gibt man 3 g Zinkstaub zu und rührt weitere 15 Minuten bei Zimmertemperatur
(etwa 22°C). Das Reaktionsgemisch wird dann vom überschüssigen Zink abfiltriert
und das Zink auf dem Filter mit 10 ccm Essigsäure und dann mit Methylenchlorid ausgewaschen.
Die erhaltenen Waschflüssigkeiten werden mit Wasser verdünnt und mit viel Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden darauf mit kalter 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen
kristallinen Niederschlag, der nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aceton reines
2-Methyl-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion ergibt. F = 260 bis 264°C; Analyse: Berechnet
für C,H320q .... C 73,30, H 8,95; gefunden ................. C 72,98,
H 9,02.
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Beispiel 2 2-Methyl-9 a-fluor-4-pregnen-11 ß,17 a-diol-3,20-dion In
gleicher Weise wie im Beispiel 1 wird in Aceton gelöstes 9a-Fluor-4-pregnen-1lB,17a,21-triol-3,20-dion-21-toluolsulfonat
mit Natriumjodid in das entsprechende 2-Methyl-9 a-fluor-21-j od-4-pregnen-11 ß,17
a-diol-3,20-dion umgewandelt, das bei Behandlung mit Zink und Essigsäure 2-Methyl-9a-fluor-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion
ergibt. F = 252 bis 254°C; [a]D = + 117°C (in Pyridin).
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In gleicher Weise lassen sich auch andere 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-sulfonate
der unter Beispiel 1 beschriebenen Art und deren 9a-Halogenverbindungen in die entsprechenden
11-Oxy-bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dione überführen, wobei die Umwandlung
der 21-Jodverbindungen auch in wasserhaltigem Dioxan mit einem Überschuß an Natrium-
oder Kaliumhydrosulfit, Natrium- oder Kaliumthiosulfat,
Natrium-
oder Kaliumsulfit u. dgl. erfolgen kann.