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Verfahren zur Darstellung von Jr-ungesättigten Ketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Bekanntlich erhält man aus Pregnanol-2oon-3 oder aus Pregnandion-3, 2o durch Monobromierung
4-Brompregnanol-2o-on-3, bzw. 4-Brompregnandion-3, 2o, aus welchen bei Abspaltung
von Halogenwasserstoff 44,s-Pregnanol-2o-on-3 bzw. 44, s-Pregnandio@n-3, 20 entstehen
(vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Band 67 [19341, S. 1901 bis
igo4). Die für diese Reaktion angewandten Ausgangsstoffe gehören sterisch der Koprosterinreihe
an, d. h. die Ringe A und B des- Sterinkernes sind in ihnen in cis-Stellung miteinander
verknüpft.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, d.aß man neue ungesättigte
Steroidketone, in denen die Doppelbindung sich nicht in 4 5-Stellung befindet, erhalten
kann, wenn man kerngesättigte Ketone der allgemeinen Konstitution
in welchen diej Runge A und B wie in D.ihydrocholesterin in trans-Stellung miteinander
verknüpft sind, der Halogenierung-und einer anschließenden Halogenwasserstoffabspaltung
unterwirft und eine etwa am Kohlenstoffatom 17 haftende Seitenkette in an sich bekannter
Weise abbaut. In der Formel steht R entweder für Sauerstoff oder für Alkyl neben
Wasserstoff oder einer Hydroxylgruppe oder für Wasserstoff neben einer Hydroxylgruppe.
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Eine Verknüpfung der Ringe A und B in trans-Stellung liegt z. B. im
Androsteron, trans-Androsteron und Cholestanon vor. In solchen Ketonen wird bei
der Halogenierung das Halogenatom vorzugsweise am KohlenstoffatOm, 2 eingeführt,
so daß bei der nachfolgenden Halogenwasserstoffabspaltung eine Doppelbindung vermutlich
zwischen den Kohlenstoffatomen i und 2 zu liegen kommt.
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Die Einführung des Halogens geschieht in bekannter Weise, wobei man
sich zweckmäßig des Broms -bedient. Um anschließend den Halogenwasserstoff abzuspalten,
erhitzt man das Halogenierungsprodukt mit bekannten halogenwasserstoffabspaltenden
Mitteln, zweckmäßig mit Alkalisalzen schwacher organischer Säuren, vorzugsweise
mit Kaliumacetat und Eisessiglösung.
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Ein Abbau der gegebenenfalls vorhandenen Seitenkette in 17-Stellung
am Cyclopentanophenanthrenkern der Sterinverbindungen _kann, falls gewünscht, in
einem beliebigen Stadium des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgenommen werden. Dieser
Abbau kann z. B. durch energische Oxydation mittels Chromsäure bewirkt werden (vgl.
hierzu u. a. R u z i ck a, Helvetica chim.ica acta, Bd: i-7 [19341, S. 1389); man
kann die Seitenkette
aber auch auf systematischem Wege, etwa mittels
des sog. Grignardabbaus, entfernen (vgl. hierzu z. B. Dalmer, Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft, Bd.68 [1935], S. 181d.).
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Beispiel i i g Cholestanon (Schmelzpunkt 128 bis 139=), wie es z.
B. aus Dihydrocholesterin durch geeignete Oxydation mit Chromsäureanhydrid erhalten
-,,werden kann (vgl. u. a. R u z i c k a, Helvetica chimica acta, Bd. 17 119341,
S. 14.11), wird in 40 ccm Eisessig gelöst, mit 4 Tropfen Brornwasserstoffeisessig
und -3,d4 ccm einer i,05 Mal Brom (bezogen auf i Mol Choiestanon) enthaltenden Brom-Eisessig-Lösung
versetzt. Die Reaktionslösung ist bei Zimmertemperatur nach io Minuten entfärbt.
Nach 12stündigem Stehen kristallisiert das 3-Broincliolestanon in schön ausgebildeten
weißen Nadeln direkt aus der Reaktionslösung.
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Nach dem Urnlösen aus Chloroformeisessig zeigt es einen Schmelzpunkt
von 169 bis i70° (unkorr.), Ausbeute 1,5 g.
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i g des 2-Bromcliolestanons vom Schmelzpunkt 169 bis 17o° wird darauf
in 30 ccm 3i'/oiger Kaliumacetat-Eisessig-Lösung suspendiert und 5 Stunden
bis 20o° im Bombenrohr erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser gefällt und
mit Äther aufgenommen. Die neutralen Anteile werden bei einem Druck von o,ooi min
destilliert. Bei ioo bis iio° sublimiert das lletero-41,2-Cholestenon-3, das nach
nochmaligem Umlösen aus verdünntem Aceton in schön gefiederten Blättchen vom Schmelzpunkt
i i i bis 11-2° (unkorr.) kristallisiert. Ausbeute 50 mg: [a]' = - 32,o8°
(in Alkohol t : Absorptionsmaximum bei 240m1(. Beispie12 50o eng Androstandion-3,
17 werden in io ccin Eisessig gelöst, mit io Tropfen Brömwasserstoffeisessig und
einer o,9 Mol Brom entsprechenden eienge Brom-Eisessig-Lösung versetzt. Es tritt
sogleich Entfärbung der Bromlösung ein; das Reaktionsprodukt wird mit Wasser gefällt,
abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Aus d.80 mg Rohkristallisat erhält
man nach mehrfachem Umlösen 123 mg an reinem 2-Bromandrostandion; es kristallisiert
in `adeln vom Schmelzpunkt 213 bis 314° unter Zersetzung (unkorr.).
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200 mg des bromierten Produktes werden mit 8 ccm einer .3i"/,i,-en
Kaliumacetat-Eisessig-Lösung 5 Stunden auf i80 bis 20o° im Bombenrohr erhitzt. \
ach dem Abkühlen werden die Reaktionsprodukte in Wasser gegossen und mit Äther ausgeschüttelt.
Die neutralen Anteile des Ätherextraktes werden mit wenig :Methanol verrieben und
einige Zeit sich selbst überlassen. In einer Ausbeute von io bis 15 °/o gewinnt
man dann in Form von Nadeln das a, /-ungesättigte Keton hetero-d 1,2-Androstendion;
es zeigt ein charakteristisches Absorptionsmaximum bei 240 MM.
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Das hetero-41,2-Androstendion kann auch durch Hochv akuurndestillation
der neutralere Anteile isoliert werden. Dabei destilliert zwischen 130 und
i40° bei einem Druck von o,ooi eng ein helles Ü1 über, das beim Umlösen aus verdünntem
Alkohol Kristalle liefert. lach Umkristallisieren aus verdünntein Aceton und verdünntem
Alkohol erhält man daraus das lietero-di,2 Aiidrostendion in gefiederten Nadeln
vom Schmelzpunkt 139 bis j 4o - (unkorr.), , [o,12" li 6,80
(in Alkohol).
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Das Oxim dieses Stoffes wird in folgender Weise erhalten: 16 mg hetero-A1,2-Androstendion
wurden mit einer alkoholischen Lösung von Hydroxylaminacetat (33 mg Hy.droxylaininhy
drochlorid -!- 5o m:g \ atriumacetat ) 3 Stunden. auf dem Wasserbade gekocht. Die
Lösung wurde .dann mit Wasser verdünnt und das kristallisierte Oxim aus verdünntem
Alkohol umgelöst. Es beginnt sich oberhalb 225 zu zersetzen, bei 352, ist die Zersetzung
vollkommen. Beispiel 3 46o mg Androstanol-17-011-3 werden in 30 ccin Eisessig
gelöst, mit io Tropfen Bromwasserstoffeisessi.g in einer Lösung voa o,9 Mol Brom
in Eisessig versetzt. Die Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel e und liefert
230 mg 2-Bromandrostanol-17-031-3 vom Schmelzpunkt i80 bis 18i° unter Zersetzung.
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Die Abspaltung ,des Bromwasserstoffs und die weitere Aufarbeitung
geschieht in derselben Weise wie in Beispiel e angegeben; man erhält so in etwa
der gleichen Ausbeute das hetero--1 1,2-Androstenol-(17)-on-(3) ebenfalls in Form
von Nadeln; dieses ungesättigte beton zeigt das chrakteristische Absorptionsmaximum
bei -2d40 in,u. Beispiel .f ..1.9j nig Androstanolacetat-17-0n-3 voll' Schmelzpunkt
15(5"', werden in 5o ccm Eisessig mit 3 Tropfen Brornwasserstoffeisessig und 5.i0
ccm einer Brom-Eisessig-Lösung versetzt. Die Reaktionslösung entfärbt sich bei 2o'
sofort. Das Produkt wird mit Wasser gefällt und aus Methanol umgelöst. Es verbleiben
282 mg a-Bromandrostanolacetat-17-on-3 in Nadeln vom Schmelzpunkt 177 bis i 78y
. Ausbeute 469, der Theorie.
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68o mg 2-Bromandrostanolacetat-17-011-3 werden in 22 ccm 2i°/oiger
Kaliumacetat-Eisessig-Lösung 5 Stunden im Bombenrohr bei
einer Badtemperatur
von 20o° erhitzt. Die gelbe Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und ausgeäthert.
Die Neutralbestandteile werden aus Acetonpetroläther oder aus wenig Alkohol teilweise
kristallisiert erhalten. In dem Kristallisat liegt ein Stoffgemisch vor, das keine
Absorption im Ultravioletten zeigt und nicht weiter untersucht wurde. Die Mutterlaugen
werden im Hochvakuum destilliert. Bei 16o° geht ein gelbes Ö1 über, das mit Hydroxylaminacetat
durch 3stündiges Kochen in Alkohol umgesetzt wird. Aus der Reaktionslösung kristallisieren
6 mg des Oxims von hetero-d 1,2-Androstenolacetat--17-on--3 vom Schmelzpunkt 213_biS
215' (unter Zersetzung). Beispiel 5 31,o tng 2-Bromandrostanolacetat-l7-on-3, hergestellt
gemäß Beispiel q., werden in 2o ccm-30%iger methylalkoholischerSalzsäure2q.Stunden
bei Zimmertemperatur zur Verseifung stehengelassen. Die Lösung wurde dann mit Wasser
verdünnt und ausgeäthert. Der kristalline Ätherrückstand wurde aus verdünntem Aceton
und verdünntem Alkohol umgelöst. Es resultieren 19 mg 2-Bromandrostanol-17-on-3
vom Schmelzpunkt 18z° unter Zersetzung. Die Mischschmelzpunktsprobe mit 2-Bromandrostanol-l7-on-3,
das durch direkte Bromierung von Androstanol-i7-on-3 in Eisessig dargestellt worden
war, ergab keine Depression. Ausbeute 680/0 der Theorie.
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:Ioo mg 2-Bromandrostanol-17-on-3 wurden in 1qccm21%iger Kaliumacetat-Eisessig
Lösung 5 Stunden im Bombenrohr auf 20o° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit
Wasser gefällt und in Äther aufgenommen. Die neutralen Anteile wurden unter o,oor
mm Druck destilliert. Es wurden zwei ölige Fraktionen .erhalten: i. Fraktion siedet
bei 13o bis i40°, 2. Fraktion siedet bei i40 bis 15o°.
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Die i. Fraktion wurde mit Hydroxylaminacetat in Alkohol 3 Stunden
zum Sieden erhitzt. Beim Anspritzen der Lösung mit Wasser entstand ein mit Kristallen
durchsetztes Öl, das mit wenig Äther gewaschen wurde. Die zurückbleibenden Kristalle
wurden aus verdünntem Alkohol umgelöst: 8 mg an Oxim des hetero-d 1,2-Androstenolacetat-l7-on-3
vom Schmelzpunkt 213 bis 215° unter Zersetzung.
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Die 2. Fraktion wurde aus Acetonpetroläther kristallin erhalten und
aus verdünntem Aceton umkristallisiert. So wurden io mg eines Stoffes vom Schmelzpunkt
2o8° in feinen Nadeln isoliert. Beispiel 6 4.6o mg 3-Oxobisnorallocholansäure wurden
in 30 ccm Eisessig gelöst, mit 1o Tropfen Bromwasserstoffeisessig und
0,70 ccm Bromeisessig (o,9 '.1Iol Brom bezogen auf die Allocholansäure) versetzt.
Die Aufarbeitung liefelte 27o mg .2-Brom-3-oxobisnorallocliolansäure, die aus Eisessig
in Nadeln vom Schmelzpunkt 23o° (unter Zersetzung) kristallisierte.
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2 00 mg der bromiert-n Säure wurden mit ;,'
, ccm einer 21°/oigen Katiumacetat-Eisessig-Lösung 5 Stunden auf 175 bis
185° erhitzt.
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ach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in Wasser gegossen und
mit Äther ausgeschüttelt. Die in wäßrigem Alkali löslichen Anteile des Ätherextraktes
wurden mit wenig Eisessig verrieben und 48 Stunden sich selbst überlassen; es wurden
i i mg eines Kristallisates gewonnen, das aus Eisessig umgelöst wurde: hetero-d
1.2-Oxobisnorallocholansäure, Schmelzpunkt 235° (unter Zersetzung), Absorptionsmaximum
bei 2.I0 mu. Beispiel 7 85o mg allo-Pregnandion (Schmelzpunkt 20o,5°, [a] 11 = +
126,9°) wurden in 32 ccm Eisessig gelöst, mit io Tropfen Bromwasserstoffeisessig
und 1,27 ccm einer i Mol Brom (bezogen auf allo-Pregnandion) enthaltenden Brom-Eisessig-Lösung
versetzt. Die Reaktionslösung entfärbte sich bei 2o°. sofort. Das gebromte allo-Pregnandion
wurde mit Wasser gefällt, aus Alkohol und aus verdünntem Aceton umgelöst; es kristallisiert
in .adeln vom Schmelzpunkt 19g° (unter Zersetzung). Ausbeute: 66o mg.
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i 5o mg des gebromten allo-Pregnandions wurden mit 5 ccm einer 21%igen
Lösung von Kaiiumacetat in Eisessig 5 Stunden auf 175 bis 185° - erhitzt. Das Reaktionsprodukt
Kurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert, die neutralen Anteile des Ätherextraktes
wurden bei einem Druck von o,ooi mm destilliert; bei 8o° sublimierte ein Teil der
Substanz in kristalliner Form. Nach dem Umlösen aus verdünntem Alkohol wurde er
in Blättchen vom Schmelzpunkt i40° (unkorr.) und einer Drehung [7]v =+68,6° (in
Alkohol) erhalten. Ausbeute 13 mg.
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Hetero-dl;a-ällo-Pregnendion zeigt die für x, ß-ungesättigte Ketone
charakteristische Absorption im Ultraviolett um 235 mß. ' Der Wert der erfindungsgemäß
hergestellten Stoffe ist darin zu sehen, daß sie, insbesondere z. B. das hetero-dl#2-Androstendion-3,17
und das hetero-dlx-Androstenol-l770n-3, überraschenderweise im Gegensatz zum Ausgangsmaterial
neben einer gewissen männlichen Wirksamkeit auch die Eigenschaften eines oestrogenen
Wirkstoffes besitzen und somit eine bisexuelle Prägungspotenz aufweisen.
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Die erhaltenen ungesättigten 3-Ketone sollen als hetero-d,-Ketone
bezeichnet werden, da ihre Konstitution nicht eindeutig feststeht.