DE736846C

DE736846C - Verfahren zur Herstellung von í¸-Androstendion

Info

Publication number: DE736846C
Application number: DESCH118996D
Authority: DE
Inventors: Dr Adolf Butenandt
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1939-08-03
Filing date: 1939-08-03
Publication date: 1943-06-30
Also published as: US2441560A; DK61322C; FR867697A

Description

Verfahren zur Herstellung von 41-Androstendion Es ist bekannt, daß die Behandlung der 3-Oxoderivate von Steroiden, in denen die Ringe A und B in trans-Stellung miteinander verknüpft sind (Formeltyp I), mit i Mol Brom bevorzugt zu den :z-Bromderivaten (II) dieser Ketone führt. Auf diese Weise wurden u. a. das 2-Bromcholestanon (IIa), die 2-Brom-3-Oxobisnorallocholansäure (IIb), das 2-Bromallopregnandion (II c) und das 2-Bromandrostandion (II d) dargestellt und charakterisiert.

a) R = - CS H1 7

b) R=-CH(CH3)#COOH

c) R=-CO-CH'

d) R = : 0

Es ist ferner bekannt, daß man bei Behandlung dieser Bromketone, z. B. mit Kaliumacetat in Eisessiglösung, a, ß-ungesättigte Ketone erhält, die als A, -ungesättigte Derivate von Steroiden vom Typus der nachstehenden Formel III angesprochen worden sind. a) R--C.H,7 b) R--COCH3 c) R - : O Es wurde nun gefunden, daß man A,-ungesättigte Steroidketone anderer Konstitution als der bekannten erhalten kann, wenn man die Abspaltung von Bromwasserstoff bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von höher siedenden Pyridinbasen, insbesondere Collidin, durchführt. Doch kann man auch bei der thermischen Zersetzung der durch Umsetzung mit Pyridin erhaltenen Pyridiniumsalze der 2-Bromketone die neuen A, -ungesättigten Steroidketone gewinnen. Im letzten Falle entstehen sie neben den ebenfalls gebildeten A.= ungesättigten Ketonen.
Man gelangt so ausgehend vom 2-Bromandrostandion durchKochen mitCollidin oder Erhitzen des Pyridiniumsalzes bis zur Zersetzung, zweckmäßig im Vakuum, zum A,-Androstendion vom Schmelzpunkt 138 bis i39°. Die gleiche Verbindung läßt sich auch gewinnen, wenn man 2-Bromcholestanon durch Kochen mit Collidin in A,_ Cholestenon vom Schmelzpunkt 95' überführt und nach an sich bekannten Abbaumethoden die Seitenkette in eine Ketogruppe umwandelt. Ebenso gelingt es, aus dem 2-Bromallopregnandion durch Kochen mit Collidin das A,- Allopregnendion zu erhalten, welches ebenfalls nach an sich bekannten Abbaumethoden das Ai Androstendion vom Schmelzpunkt 138 bis I39° liefert. In gleicher Weise kann man andere A,-ungesättigte Steroidketone herstellen und diese in A,- Androstendion überführen. Die letztere Verbindung ist von außerordentlicher physiologischer Bedeutung, denn sie erwies sich als hochwirksamer männlicher Prägungsstoff. 2 X 8o y bewirken im Test nach Butenandt undTscherningbeisubkutaner Injektion in öliger Lösung ein Flächenwachstum des Kapaunenkammes um etwa 2o°/,; bei direkter Aufpinselung der öligen Lösung auf den Hahnenkamm (Fußgänger-Technik) genügen etwa 5 X 0,5 ;l, um ein Flächenwachstum des Kammes um 3o% hervorzurufen. Während das A,- Androstendion bei subkutaner Injektion also etwa 1/3 der Wirksamkeit des Testosteron entfaltet, gehört es nach der Auswertung im Fußgänger-Test zu den bisher wirksamsten Verbindungen der Androsterongruppe.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. Beispiel i 2,68 g 2 - Bromcholestanon wurden mit 2o ccm Collidin auf dem Drahtnetz 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Lösung in verdünnte Salzsäure gegossen und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt, mit i\Tatriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Erkalten und konnte aus Aceton oder Alkohol umgelöst werden. Das so erhaltene A,- Cholestenon kristallisiert aus wäßrigem Aceton oder Alkohol in langen Nadeln vom Schmp. 95° (unkorr.) (onI'D : -E- 64,5' (in Alkohol). Absorption im Ultraviolett: @: max. - 23o my in C. Hä # O H), e = io 8oo. Das Reaktionsprodukt kann in bekannter Weise durch Abbau der Seitenkette in A,- AndrostendiOn-3,17 umgewandelt werden. Beispiel e 2,6 g 2-Bromallopregnandion wurden in 2o ccm getrocknetem Pyridin gelöst und i Stunde lang gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Pyridiniumsalz abfiltriert und aus AlkohollÄther umkristallisiert: 1,8 g vom Schmp. 286' (unter Zersetzung). Die Reaktionsmutterlauge wurde zur Trockne gebracht und der Rückstand nochmals wie oben mit Pyridin gekocht; auf diese Weise wurden weitere 40o mg Pyridiniumsalz erhalten.
Thermische Zersetzung: 9oo mg Pyridiniumsalz wurden unter Wasserstrahlpumpenvakuum (14 mm) destilliert; die Hauptmenge ging zwischen 27o bis 280' über. Das Destillat wurde in Alkohol gelöst und mit Wasser gefällt; der Niederschlag wurde filtriert. mit Wasser gewaschen und zweimal aus reinem Aceton umkristallisiert: i5o mg Rohprodukt vom Schmp. 175 bis iso'. Nach wiederholtem Umlösen aus Essigester und Alkohol wurden 17 mg Ai-Allopregnendion vom konstanten Schmp. 2o2 bis 2o4° (unkorr.) und aus den Mutterlaugen weitere 35 mg vom Schmp. 198 bis 2oo° (unkorr.) erhalten. 1 21 OGID : +. r26° (in Chloroform). Absorption im Ultraviolett: A, max. - 230 @mhu (in C2 H5 -OH); 8 = 10 500.
Das Reaktionsprodukt kann durch bekannte Abbaureaktion in A,- Androstendion umgewandelt werden. Beispiel 3 32o mg 2-Bromallopregnandion wurden 21/z Stunden am Rückfluß mit 4 ,ccm Collidin gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Colli.dinhydrobromid abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert: 130 mg A,- Allopregnendion vom Schmp. 192 bis 196°, das nach wiederholtem Umlösen bei toi bis 2030 (unkorr.) schmolz und keine Schmelzpunktsdepression mit dem durch thermische Zersetzung des Pyridiniumsalzes erhaltenen Produkt gab. Der Mischschmelzpunkt mit Aic Allopregnendionergab, seine Depression von etwa 3o°. Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann durch bekannte Abbaureaktion in Ai Androstendion umgewandelt werden. Beispiel 4 685 mg 2-Bromandrostandion-(3,17) wurden in 7 ccm Collidin 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Lösung in 2 n Salzsäure gegossen und. ausgeäthert. Die ätherische Lösung wurde mehrfach mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen; ihr Rückstand' bildete ein gelbes 01, das beim Verreiben mit wenig Aceton kristallisierte. Nach dem Umlösen aus Hexan und verdünntem Aceton wurden :204,2m9 A,- Androstendion-(3,17) vom Schmp. 138 bis i39° (unkorr.) erhalten. Ausbeute: 40°/o d. Th. [00D : -E- i48,5°. Absorptionsspektrum: A, max. = -## 23o mu in C2H50H, s = io 8oo. Dioximherstellung: 36M9 -Ai Androstendion-(3, i7) wurden mit Hydroxylaminacetat (dargestellt aus 8o mg Hydroxy laminchlorhydrat -1-- i 2o mg N atriumacetat) 2 Stunden in Äthanol auf dem Wasserbad erhitzt. Das Dioxim wurde aus der Reaktionslösung mit Wasser gefällt und aus verdünntem Äthanol umgelöst. 1.4,2 mg Ai-Androstendion-(3,i7)-dioxim vom Schmp. 258 bis 264° (unter Zersetzung).
Nach B u t e n a n d t und W o 1 f f, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Bd. 68 (1935), S.2o9i bis 2o99, erhält man durch Einwirkung von wasserfreiem Pyridin auf 2-Bromcholestanon ein Halogen und Stickstoff enthaltendes Produkt, das über 300° schmilzt. Es konnte also durch die Pyridinbehandlung eineAbspaltung vonHalogenwasserstoff unter Bildung einer Doppelbindung im Sterinkern nicht erzielt werden, wie das bei Verwendung von 4-Bromkoprostanon als Ausgangsmaterial möglich ist. Dagegen gelang die Abspaltung :des Halogenwasserstoffs aus 2-Bromcholestanon durch Verwendung von Kaliumacetat und Eisessig. Die so erhaltene Verbindung vom Schmelzpunkt i i i bis 112° ist jedoch nicht das wahre A1,2-Cholestenon-3.
Die wahren A1,2-ungesättigten Steroidketone-3 konnten nun erstmalig gewonnen werden, indem man erfindungsgemäß die höher siedenden Pyridinbasen, insbesondere Collidin, zur Abspaltung des Halogenwasserstoffs aus 2-Halogensteroidketonen zur Anwendung brachte.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von Al-Androsten.dion, dadurch gekennzeichnet, daß man aus 2-Halogensteroidketonen-3 durch Behandlung mit höher siedenden Pyridinbasen, insbesondere mit Collidin, Halogenwasserstoff abspaltet oder die Pyridiniumsalze der 2-Halogensteroidketone-3 thermisch zersetzt und bei Verwendung von eine Seitenkette aufweisenden Steroidketonen die erhaltenen A'-ungesättigten Steroidketone in 0,-Androstendion überführt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 2-Bromandrostandion-3,17 verwendet.