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Verfahren zur Herstellung von neuen 17α-Chloräthinyl-17ss-alkoxysteroiden
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Steroidverbindungen, nämlich von 17α-Chloräthinyl-17ss-alkoxyderivaten des Perhydrocyclopentenophenanthrens.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen haben biologisch und pharmakologisch wertvolle Eigenschaften und eignen sich als Zwischenprodukte für die Gewinnung von biologisch und pharmakologisch wirksamen Produkten. Sie können beispielsweise Steroidhormoneigenschaften und Antihormoneigenschaften aufweisen. Zu diesen Eigenschaften zählen östrogene, progestative und claudogene Eigenschaften (s. Petrow. J. Pharm. Pharmacol. [1960]. 12, 1704) sowie ovulationshemmende Eigen- schaften.
Es ist das Ziel der Erfindung, neue na-Chloräthinyl-178-alkoxysteroide der nachstehenden Formel I zu schaffen.
Die Erfindung sieht demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von 17α-Chloräthinyl-17ss-alkoxyste- roiden vor, die, abgesehen von Sübstituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, die allgemeine Formel
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haben, worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein entsprechendes Alkylhalogenid mit dem Alkalimetallderivat des entsprechenden 17α-Chloräthinyl-17ss-hydroxysteroids in einem wasserfreien und von Hydroxylgruppen freien Lösungsmittel umsetzt,
Das wasserfreie und von Hydroxylgruppen freie Lösungsmittel kann flüssiger Ammoniak oder Äther oder Tetrahydrofuran oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein.
Das Alkalimetallderivat des 17α-Chloräthinyl-17ss-hydroxysteroids, welches das Natriumderivat sein kann kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann beispielsweise das 17o :-Chlor- äthinyl-17ss-hydroxysteroid (hergestellt wie in der belgischen Patentschrift Nr. 606 935 beschrieben) in einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, gelöst und dann mit dem Amid eines Alkalimetalls, wie Natriumamid in z. B. flüssigem Ammoniak, behandelt werden.
Anderseits kann auch das Alkaliderivat eines 17a-ChIoräthinyl-17B-hy-
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droxysteroids verwendet werden, das durch Umsetzung des entsprechenden 17-Oxosteroids mit einem Chloracetylid eines Alkalimetalls gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 606 935 in situ hergestellt wird.
Wenn flüssiges Ammoniak als Lösungsmittel benutzt wird, kann das erfindungsgemässe Verfahren normalerweise bei einer Temperatur zwischen -800 C und der Rückflusstemperatur des Gemisches ausgeführt werden. In andern Fällen können Temperaturen zwischen 00 C und der Rückflusstemperatur angewendet werden. Das Alkylhalogenid wird gewöhnlich in molarer Menge angewendet, die ungefär gleich ist der theoretisch erforderlichen Menge oder diese überschreitet. Wenn Methyljodid als Alkylhalogenid eingesetzt wird, ist die Reaktion gewöhnlich in 1 - 3 h vollendet. In andern Fällen sind meistens längere Reaktionszeiten notwendig.
Die 17α-Chloräthinyl-17ss-alkoxysteroide der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit Wasser oder Eis behandelt werden oder es kann gewünschtenfalls eine Säure, wie Essigsäure, zugesetzt werden, worauf das Steroidprodukt durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, abgetrennt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die zusätzlich zu den Grup-
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bilden. Solche ungesättigte Bindungen stören das Verfahren gemäss der Erfindung im allgemeinen nicht.
Hydroxylgruppen in andern Stellungen als in C17'wie z. B. Hydroxylgruppen in den Stellungen Cl,
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nach an sich bekannten Methoden in die Tetrahydropyranylderivate umwandelt und nachfolgend wieder regeneriert. In vielen Fällen kann jedoch ein befriedigendes Produkt ohne einen derartigen Schutz erzielt werden. So gibt beispielsweise 17a-Chloräthinyl-androst-5-en-36, 178-diol, das mit ungefähr äquimolekularen Mengen von Natriumamid und dann Methyljodid behandelt worden ist, direkt eine befriedigende Ausbeute an 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-androst-5-en-3ss-ol. Phenolische Gruppen in den Ringen A und B brauchen im allgemeinen einen Schutz und eine darauffolgende Regenerierung.
Acylgruppen können im Verlaufe der Herstellung des Alkaliderivates des Steroids hydrolysiert werden und in solchen Fällen muss man einen genügenden Überschuss der Alkaliverbindung anwenden, weil die Acylgruppe eine anschliessende Regenerierung erforderlich macht.
Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Vinyl-
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C.dungsgemässe Verfahren nicht.
Oxogruppen, insbesondere Oxogruppen in den Stellungen C3, C4, C6 oder C11, sind für die Reaktion zwischen dem Alkylhalogenid und dem Alkalimetallderivat des 17α-Chloräthinyl-17ss-hydroxysteroids im allgemeinen nicht störend. Leicht enolisierbare Oxogruppen, wie z. B. die in den 3-Oxo-#4-, 3-Oxo- -4-hydroxy-#4- oder 3,6-Dioxo-#4-Systemen können einen Schutz und eine anschliessende Regenerierung erforderlich machen ; dieser Schutz kann nach bekannten Methoden erzielt werden, z. B. durch Enol- äther-, Ketal-oder Enaminbildung.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung von Derivaten des Androstans anwendbar, die durch die allgemeinen Formeln TI - vn dargestellt sind, und auf Derivate des Östrans, die durch die allgemeinen Formeln VTII - X1I versinnbildlicht sind.
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In diesen Formeln bedeutet R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R'ist Wasserstoff oder-OX (X ist ein niedriger Alkyl-, Cycloalkyl- oder Benzylrest), R" ist Wasserstoff oder der Methylrest, R"'bedeutet
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CH, CHR ist Wasserstoff oder ein niedriger Alkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylrest, Rv ist der Methylrest, Wasserstoff oder Chlor.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung von Substanzen anwendbar, die durch die Formeln XI und XII (R =-*CH) dargestellt sind. Bei einer typischen Herstellungsweise des
Produktes der Formel XII (R= -CH3) wird 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (vgl. belgische Patentschrift Nr. 606 935), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak zugesetzt und das Gemisch 1 h bei etwa-800 C gerührt. Sodann wird eine Lösung von Methyljodid in Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch weitere 6 h gerührt, worauf es auf Eis gegossen wird. Durch Filtrieren nach dem Schmelzen des Eises erhält man 17cc-Chloräthinyl- -3, 17ss-dimethoxy-östra-2,5-(10)-dien (IX; R =-CH, R"= H).
Diese Verbindung kann mit Oxalsäure in wässerigem Methanol bei Raumtemperatur unter Bildung des 3-Oxo-A ( )-steroids (XI ; R =-CH) behandelt werden. Zur Umwandlung der Verbindung XII in die Verbindung XI wird die erstgenannte Substanz mit Brom in Pyridin nach der Methode von M. Perelman und Mitarb. P J. Amer. Chem. Soc. [1960], 82, 2402. unter Bildung des 3-Oxo-4, 9(10)-diens (XI; R= -CH3) behandelt.
17α-Chloräthinyl - 17ss - methoxy - östra - 5(10) - en-3-on, 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-19-nor- androst-4-en-3-on und 17α-Chloräthinyl - 17 - methoxy-östra-4, 9 (10)-dien-3-on besitzen wertvolle claudogene, ovulationshemmende und progestative Eigenschaften. 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-östra- - 1. 3,5 (10)-trien-3-ol ist im Hinblick auf seine östrogenen und claudogenen Eigenschaften von Bedeutung, beispielsweise auf dem Gebiet der Veterinärmedizin.
Die 3-Alkylenoläther von 17ct-Chloräthinyl- -17ss-methoxy-androst-4-en-3-on, 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-4-methyl-androst-4-en-3-on und 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-6-methyl-androst-4-en-3-on sind wegen ihrer progesialiven und ovulationshemmenden Eigenschaften wertvoll. Was die claudogene Aktivität anlangt, so verhindert 17α-Chlor- äthinyl-3, 17B-dimethoxy-ösrra-1, 3,5 (10)-trien bei weiblichen Mäusen die Einbettung bzw. das Festsetzen des befruchteten Eies, wodurch die Entwicklung der Trächtigkeit verhindert werden kann, wenn die Substanz zwischen dem Tag der Paarung und dem Zeitpunkt der Einbettung verabfolgt wird. Die genannte Substanz besitzt in dieser Hinsicht ungefähr 1/3 der Wirksamkeit von Stilböstrol.
Weiters kann auch eine Unterbrechung der Trächtigkeit wie bei Stilböstrol hervorgerufen werden, wenn die Substanz nach der Einbettung in höheren Dosierungen verabfolgt wird.
17α - Choräthinyl -3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien besitzt auch östrogene Eigenschaften.
Gemäss einer Versuchsreihe, bei der die Zunahme des Gebärmuttergewichtes von unreifen Ratten bestimmt wurde, hat die Substanz ungefähr 1/80 der Wirksamkeit von Stilböstrol.
Nachfolgend wird an Hand von Ausführungsbeispielen gezeigt, wie die Erfindung ausgeführt werden kann.
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Beispiel 1: 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-androst-5-en-3ss-ol-3-acetat,
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0, 22 g Natriummetall und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu 75 ml flüssigem Ammoniak bei-80 bis -600 C zugesetzt und das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 3, 36 g 17α-Chloräthinyl-androst-5-en-3ss,17ss-diol (s. belgische Patentschrift Nr. 606935) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt.
Sodann werden 0. 60 ml Methyljodid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt, das Rühren bei -80 bis -600 C während weiterer 3 h fortgesetzt und dann die Mischung auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird ein geringer Überschuss an Essigsäure zugesetzt und der Niederschlag von 17α-Chloräthinyl-17ss-emthoxy- - androst-5-en-3B-ol gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Methanol in Form farbloser
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(20 ml) und 20 ml Essigsäureanhydrid 1 h auf dem Wasserbad erhitzt. Beim Eingiessen in Wasser erhält man einen Feststoff, welcher beim Umkristallisieren aus wässerigem Methanol 17ct-Chloräthinyl-
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17B-methoxy-androst-5-en-3B-ol-3-acetat1029, 901 und 837 cm-1.
Diese Verbindung besitzt claudogene Aktivität.
Beispiel 2: 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1, 3, 5 (10) -trien,
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0, 22 g Natriummetall und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden bei -80 bis -600C zu 75 ml flüssigem Ammoniak hinzugefügt ; das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 3. 31g 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-1, 3,5 (10) -trien-178 -01 (s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt.
Dann werden 0,60 ml Methyljodid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugefügt, weitere 3 h bei -80 bis -60 C gerührt und die Mischung auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird ein geringer Überschuss an Essigsäure zugesetzt, der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographie in Benzol auf Tonerde mit nachfolgender Umkristalli-
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und 779 cm-l.
Diese Verbindung hat östrogene und claudogene Wirksamkeit.
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3 : 17m-Chlorättünyl-3, 17ss-dimethoxy-östra-1.4, 05 g Natrium und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu 300 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt ; das Gemisch wird unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Gemisch wird dann auf-60 C abgekühlt und eine Lösung von 8. 5 g trans-Dichloräthylen in 25 ml wasserfreiem Äther im
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30 min lang gerührt. Sodann wird eine Suspension von 5, 0 g Östron-3-methyläther in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran im Verlaufe von 15 min zugesetzt und das Gemisch unter Rückflusskühlung 3 h lang gerührt und dann auf-600 C abgekühlt.
Hierauf wird eine Lösung von 12. 75 g Methyljodid in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, das Gemisch weitere 3 h gerührt und dann auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographie in Benzol auf Tonerde mit nachfolgender Umkristallisation aus Methanol ergibt 17a- -Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1. 3, 5 (10)-trien, das mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist..
Beispiel 4; 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-2, 5 (10)-dien,
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(III)-nitratZu einer Suspension von 2,0 g 17α-Chloräthinyl-3, 17ss-dimethoxy-östra-2, 5 (10)-dien in 250 ml Methanol bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 4,0 g Oxalsäure und in 40 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch 45 min gerührt. Sodann wird Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Die Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie auf mit Äthyl-
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in Dioxan A. R.).
Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Wirksamkeit.
17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-östra-4, 9 (10)-dien-3-on,
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Zu 10 ml wasserfreiem Pyridin, das mit Eis gekühlt wird, setzt man unter Rühren tropfenweise 0,3 ml Brom zu. Eine Lösung von 2,0 g 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-östra-5(10)-en-3-on in 10 ml wasserfreiem Pyridin wird auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird 10 min gerührt, das Kühlbad entfernt, das Gemisch weitere 10 min gerührt und dann in kaltes Wasser gegossen. Der entstehende Niederschlag wird abgeschieden und in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgestreift.
Die Reinigung der entstehenden gummiartigen Masse auf dem üblichen Weg durch Chromatographie auf Tonerde und Eluieren mit Benzol ergibt 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-
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Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Wirksamkeit.
Beispiel 5: 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-19-nor-androsta-3, 5-dien,
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0, 67 g Natrium und eine Spur Eisen (1II) -niuat werden bei-80 bis-600C zu 100 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt und das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 3, 7 g 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien-17ss-ol(s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Sodann werden 1, 85 ml Methyljodid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt, weitere 3 h gerührt und das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, gewaschen und getrocknet.
Die Reinigung aus Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, ergibt 17a-Chlor- äthinyl-3, 178-dimethoxy-19-nor-androsta-3, 5-dien als farblose Nadeln, die durch ihre Infrarot- und
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geken17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-19-nor-androst-4-en-3-on,
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140 ml 3n-wässerige Salzsäure wird zu 3, 0 g 17α-Chloräthinyl-3, 17ss-dimethoxy-19-nor-androsta- - 3, 5-dien in 280 ml Methanol gegeben und in kaltes Wasser gegossen. Diese Mischung wird mit Äther extrahiert. die ätherische Lösung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und abgetrieben.
Die Reinigung durch Chromatographie auf Tonerde, Elution mit Benzol und Umkristallisation aus Methanol ergibt 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-
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C ; M17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-19-nor-androst-4-en-3ss-ol
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Zu einer gerührten Lösung von 2,6 g 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-19-nor-androst-4-en-3-on in 100 ml Methanol, das 0, 1 ml Wasser enthält, wird portionenweise im Laufe von 3 h Natriumhydrid (1, 25 g) zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der verbleibende Gummi durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt.
Beim Eluieren mit Benzol und Umkristallisieren aus Hexan erhält man 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-19-nor-androst-4-en-3ss-ol in Form von'
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Nadeln vom F.-60 C gekühlt und eine Lösung von 4. 8 g trans-Dichloräthylen in 25 ml wasserfreiem Äther im Verlauf von 15 min zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch unter Rückflusskühlung 30 min lang gerührt. Sodann wird eine Lösung von 2, 8 g Östra-1, 3, 5 (10)-trien-17-on (Caspi, Cullen und Grover, Journ. Chem. Soc. [1963]. 212) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 15 min zugefügt und das Gemisch 3 hunter Rückflusskühlung gehalten und dann auf-600 C abgekühlt.
Anschliessend wird eine Lösung von 7,15 g Methyljodid in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch weitere 3 h gerührt und dann auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen, und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographie in Hexan auf Tonerde mit
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3, 5 (10)-trienBeispiel 7 : 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-androst-4-en-3on,
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52. 8 g Methyljodid in 100 ml wasserfreiem Äther wird langsam einer unter Rühren gehaltenen Suspension von S, 43 g Lithium in 200 ml Äther zugesetzt. Das Gemisch wird kurze Zeit unter Rückflusskühlung erwärmt und dann auf 0 C gekühlt. Durch die Apparatur wird Stickstoff geleitet und 16 ml trans-Dichloräthylen in 50 ml Äther tropfenweise hinzugefügt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 11/2 h
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und[1938]. 71, 1766) in 100 ml Toluol im Verlauf von 15 min zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückflusskühlung 3 h lang gerührt, auf-600 C gekühlt und mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) behandelt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, danach die Substanz durch Extraktion mit Äther isoliert und aus Äthanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristalli-
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(X-Chloräthinyl-3-äthoxy-androsta-3, 5-dien-17B-oläthinyl-3-äthoxy-androsta-3,5-dien-17ss-ol in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 11/2 h gerührt. Dann werden 6,5 ml Methyljodid in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam zugefügt und das Gemisch 3 h gerührt und auf Eis gegossen.
Der entstehende Niederschlag wird gesammelt und in 400 ml Methanol gelöst. Sodann werden 1, 5 g p-Toluolsulfonsäure und 15 ml Wasser zugesetzt und die Lösung 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser ge-
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waschen, getrocknet (über Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Methanol farblose Kristalle von 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-androst-4-en-
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Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Wirksamkeit.
Beispiel 8 : 17α-Chloräthinyl-17ss-äthoxy-3-methoxy-östra-1, 3,5 (10)-trien,
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l, 36 g Natriummetall und eine Spur Eisen (In)-nitrat werden zu 150 ml flüssigem Ammoniak gegeben und das Gemisch bei -80 bis -60 C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von 4, 03 g 17a-Chloräthinyl-2-methoxy-ostra-l, 3, 5 (10)-trien-17ss-ol in 60 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugesetzt, das Gemisch 2 h lang gerührt, mit 7, 19 g Äthyljodid in 15 ml Tetrahydrofuran behandelt, weitere 13 h gerührt und auf Eis gegossen.
Das erhaltene Produkt wird mit Äther extrahiert und
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SOflüssigem Ammoniak zugesetzt ; das Ammoniak war über Natrium'destilliert worden, um Spuren von Feuchtigkeit und Eisen zu entfernen. 50 g Natrium werden portionenweise während 30 min zugesetzt und das Gemisch bei seiner Rückflusstemperatur während 4,5 h gerührt. Überschüssiges Natrium wird durch Zugabe von 300 ml Methanol zerstört und das Ammoniak abdampfen gelassen. Sodann werden 600 ml Wasser zugesetzt und das Lösungsmittel in einer Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck und unter gelindem Erwärmen auf nicht mehr als 40 C entfernt. Das ausgefällte 3n-Propoxy-östra-2,5(10)-dien- - 178-öl wird gesammelt, getrocknet und in der nächsten Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung benutzt ; F.-= 90-940 C.
Aus einer Lösung von 14,7 g 3n-Propoxy-östra-2, 5 (10)-dien-17ss-ol in 600 ml Toluol und 150 ml Cyclohexanon werden etwa 50 ml Lösungsmittel abdestilliert. Sodann werden 15,15 g Aluminiumiso- propoxyd in 200 ml wasserfreiem Toluol zugesetzt und die Lösung wird 2 h unter Rückflusskühlung in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, gekühlt und mit 200 ml gesättigter Rochellesalzlösung behandelt.-Das Lö- sungsmittel wird durch Wasserdampfdestillation unter Stickstoffatmosphäre abgetrieben und der verblei-
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thium in 5 ml Äther unter Stickstoffatmosphäre langsam mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass der Äther ständig im Rückfluss gehalten wird.
Das Gemisch wird weitere 15 min unter Rückflusskühlung erwärmt, dann in Eis gekühlt und mit 6,15 g trans-Dichloräthylen während 15 min behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 11/2h gerührt, eine Lösung von 4, 0 g 3n-Propoxy-östra-2, 5 (10)-dien- - 17-on in 75 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, das entstehende Gemisch gerührt und 3 h lang unter Rückflusskühlung gelinde erwärmt, gekühlt und vorsichtig mit 10 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt. Die Extraktion mit Äther, wobei die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, mit Holzkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft wird, ergibt eine
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5 (10)-dien-17ss-ol ergibt ;1051, 1019. 971. 790 cm-l.
0, 25 g Natrium und eine Spur Eisen (III)-niirat werden zu 75 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt und die Lösung wird bei -600 C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 2,0 g 17α-Chloräthinyl- -3n-propoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol in 30ml Tetrahydrofuran werden zugesetzt, das Gemisch 1 1/2 h gerührt und dann mit einer Lösung von 0, 65 ml Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt, weitere 3 h gerührt und dann auf Eis gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt und aus einer Methanol/Petrol-
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Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Aktivität. Beispiel 10: 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1, 3, 5 (10), 8, 14-pentaen,
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11, 4 g Methyljodid in 20 ml wasserfreiem Äther werden langsam zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 1. 11 g Lithium in 20 ml wasserfreiem Äther zugesetzt, wobei unter Stickstoffatmosphäre und mit Rückflusskühlung gearbeitet wird. Die Lösung wird kurze Zeit gelinde erwärmt, dann in Eis gekühlt und während 20 min mit trans-Dichloräthylen (4 g) in 10 ml Äther behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 1/2 h gerührt, wobei 2. 8 g 3-Methoxy-östra-1,3,5(10).8. 14-pentaen-17-on
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356) in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam zugesetzt werden.
Das Gemisch wird 3h unter Rühren auf Rückfluss gehalten und dann auf -600C gekühlt. Es werden 7, 5 ml gesättigte wässerige Ammonium- chloridlösung zugesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Produkt durch Ex-
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2215 cm-1; #max. = 313 mg (e = 34320).
0, 29 g metallisches Natrium und eine Spur Eisen (llI) -nitrat werden zu 50 ml flüssigem Ammoniak zugegeben und das Gemisch bei -80 bis -60 C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 1, 7 g
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3, 5 (10), 8, 14-pentaen-17ss-olBeispiel 11: 17α-Chloräthinyl-3-äthoxy-17ss-methoxy-östra-1, 3, 5 (10) -trien,
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Eine Lösung von 19,4 g Methyljodid in 30 ml Äther wird einer Suspension von 1. 94 g Lithium in 25 ml Äther unter Stickstoffatmosphäre mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass der Äther ständig unter Rückfluss gehalten, dann in Eis abgekühlt, mit 6,9 g trans-Dichloräthylen in 15 ml Äther während 15 min behandelt und 1 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt wird.
Sodann werden 5,0 g Östron-3-äthyl- äther (Courrier. Velluz, Alloiteau und Rousseau, Compt. Rend. Soc. Biol. [1945], 139. 128) in 125 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. das Gemisch gerührt und 3 h gelinde unter Rückflusskühlung erwärmt ; dann gekühlt und vorsichtig mit 15 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wo-
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Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt. 2,55 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zugesetzt, das Rühren bei -80 bis -60 C während weiterer 3 h fortgesetzt und dann die Mischung auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuss zugegeben und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographie in Benzol auf Aluminiumoxyd und darauffolgendes Umkri-
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1057 cm-
Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Wirksamkeit.
Beispiel 12: 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-3n-propoxy-östra-1, 3,5 (10)-trien,
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4, 05 g metallisches Natrium und etwas Eisen (Ill) -nitrat werden zu 300 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt und das Gemisch wird bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Bei-600 C werden 8, 5 g trans-Dichloräthylen in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam zugesett, das Kühlbad entfernt und
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das Gemisch 30 min lang unter Rückflusskühlung gerührt. Sodann wird eine Lösung von 4. 0g Östran-3n-pro- pyläther (s. USA-PatentschriftNr. 2, 855, 412) in wasserfreiem Tecrahydrofuran langsam zugefügt, das Gemisch gerührt und 3 h lang unter Rückflusskühlung belassen.
Dann werden 20 g Ammoniumchlorid in Portionen zugesetzt und das Ammoniak abdampfen gelassen. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert. Der erhaltene Gummi verfestigt sich beim Verreiben mit Hexan. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhält man 17a-Chlor-
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3, 5 (10)-trien-178-ol als farblose Nadeln vom F.=-9, 00 (c = 0, 816 in Dioxan A. R.).
0, 2 g metallisches Natrium und eine Spur Eisen (li)-nitrat werden zu 75 ml flüssigem Ammoniak bei -80 bis -600 C hinzugesetzt und das Gemisch bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von 3, 0 g 17α-Chloräthinyl-3n-propoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt. Dann werden 0, 55 ml Methyljodid in 50 ml wasser freiem Tetrahydrofuran zugefügt. das Rühren bei -80 bis -60 C während weiterer 3 h fortgesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuss zugegeben und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Reinigung durch Chromatographie in Benzol auf Aluminiumoxyd mit darauffolgender Umkristallisation aus Methanol ergibt 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-3n-propoxy-östra-1,3,5(10)-trien in Form farb-
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Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Aktivität. Beispiel 13 : 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-4-methyl-östra-1,3,5(10)-trien,
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0, 50 g Natriummetall und eine Spur Eisen (111)-nitrat werden bei -80 bis -60oC zu 75 ml flüssigem Ammoniak zugegeben und das Gemisch bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von 4, 15 g 17α-Chloräthinyl-4-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol (Burgess und Mitarb., Journ. Chem. Soc. [1962], 4995) in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt.
Dann werden 1, 3 ml Methyljodid in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt, das Rühren während weiterer 3 h bei -80 bis -60oC fortgesetZt und das Gemisch auf Eis gegossen. Sobald das Eis geschmolzen ist, wird ein geringer Überschuss an Essigsäure zugesetzt und der gesammelte Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographieren in Benzol auf
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20C ; Eal 30 =-27, 10 (c ;12, 45 g Methyljodid in 20 ml wasserfreiem Äther werden langsam einer gerührten Suspension von l, 21 g Lithium in 20 ml wasserfreiem Äther unter Stickstoffatmosphäre und unter Rückflusskühlung zugefügt.
Die Lösung wird während kurzer Zeit gelinde erwärmt, dann in Eis gekühlt und 20 min lang mit 4. 36 g trans-Dichloräthylen in 10 ml Äther behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 1/2 h gerührt und (¯)-8-Dehydroöstron-methyläther (Hughes und Smith, Chem. and lnd. [1960], 1022) (3, 08 g) in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden langsam zugesetzt. Das Gemisch wird 3 h lang unter Rückflusskühlung erhitztund dann auf -600C gekühlt. Hierauf werden 7, 5 ml gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und die Substanz durch Extraktion mit Äther und Reinigung aus wässerigem Methanol unter Bildung von festem 17a-Chloräthinyl-
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0,28 g metallisches Natrium und etwas Eisen (III)-nitrat werden zu 50 ml flüssigem'Ammoniak zugesetzt und das Gemisch bei -80 bis -600 C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 1, 64 g 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-1, 3, 5(10), 8-tetraen-17ss-ol.in 50 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt, dann mit 0. 76 ml Methyljodid in 5 ml Tetrahydrofuran behandelt, weitere 3 h gerührt und auf Eis gegossen. Durch Extraktion mit Äther und Reinigung über Me-
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17ss-dimefhoxy-ostra-l,= 2215 cm' ; X = 278 m .
Beispiel 15: 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1, 3,5 (10), 6. 8-pentaen.
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8, 2 g Methyljodid in 15 ml wasserfreiem Äther werden langsam einer gerührten Suspension von 0,8 g Lithium in 15 ml wasserfreiem Äther unter Rückflusskühlung und in Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Lösung wird kurze Zeit gelinde erwärmt, dann in Eis abgekühlt und mit 2,86 g trans-Dichloräthylen in 10 ml Äther behandelt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 1/2 h gerührt und 2,0 g Equilenin- -3-methyläther (Cohen, Cook, Hewitt und Girard, Journ. Chem. Soc. [1934], 653) werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 3 h lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann auf -60 C abgekühlt.
Nun werden 7, 5 ml gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung zugeserzt, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Produkt durch Extraktion mit Äther und Reinigung über Methanol unter Bildung von festem 17α-Chloräthinyl-3-methoxy- -östra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17ss-ol isoliert; γCCl4= 3620,2220 cm-l ; Àmax = 228, 278,324, max.
339 m ; L.
0, 24 g metallisches Natrium und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu 40 ml flüssigem Ammoniak zugegeben und das Gemisch wird bei -80 bis -600G bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt.
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40. 18 g Natriummetall und etwas Eisen (III)-nitrat werden zu 60ml flüssigem Ammoniak bei -80 bis - 60 C zugesetzt und das Gemisch bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 2,8 g 17a-Chlor-
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Gemisch auf Eis ausgegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuss zugesetzt und der Niederschlag gesammelt, gewaschen und getrocknet.
Die Reinigung über wässerigem Methanol führt zu 17α-Chloräthinyl-2-chlor-4-methyl-17ss-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien als farblosen
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-1- 600 C zugesetzt und das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. 3,0 g 17a-Chlor- äthinyl-6-methyl-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien-17ss-ol (s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wird 1 h gerührt.
1, 37 ml Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zugesetzt, bei -80 bis -600 C 3 h weiter gerührt und das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, gewaschen und unter Benutzung von wässerigem Methanol, das einige Tropfen Pyridin enthält, gereinigt, wodurch man 17a-Chloräthinyl-6-methyl-3, 170-dimethoxy-19-nor-androsta-3, 5-dien
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5,2 g Mechyljodidlösung in 10 ml wasserfreiem Äther werden langsam einer gerührten Suspension von 0,50 g Lithium in 25 ml wasserfreiem Äther zugesetzt, das Gemisch kurz unter Rückflusskühlung erwärmt und dann auf OOC gekühlt.
Durch die Apparatur wird Stickstoff geleitet und eine Lösung von 1. 83 g trans-Dichloräthylen in 10 ml Äther im Verlaufe von 30 min zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und während 1 1/2 h weiter gerührt. Eine Lösung von 1, 51 g 3, 3- -Äthylendioxy-4-methyl-androst-4-en-17-on (s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) in 40 ml wasserfreiem Toluol wird zugesetzt und das Gemisch 2h unter Rückflusskühlung gerührt, auf -600 C gekühlt, mit 5 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Durch Extraktion mit Äther, wobei die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft wird, erhält man einen Rückstand von 17α-Chloräthinyl-3, 3-äthylendioxy-4-me- thyl-androst-4-en-17ss-ol, der als solcher für die nächste Verfahrensstufe geeignet ist.
0, 30 g metallisches Natrium und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (50 ml) zugesetzt und das Gemisch bei-80 bis-60 C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Der Rückstand von 17a-Chloräthinyl-3, 3-äthylendioxy-4-methyl-androst-4-en-178-ol, gelöst in 40 ml wasserfreiem Terrahydrofuran, wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt. Sodann werden 0, 82 ml Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, das Rühren bei -80 bis -600 C weitere 2 h fortgesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen.
Sobald das Eis geschmolzen ist, wird der Niederschlag gesammelt. gewaschen und aus wässerigem Methanol (mit einem Gehalt einiger Tropfen Pyridin) gereinigt, wodurch man 17cx-Chloräthinyl-3, 3-äthylendioxy-3-methyl-17ss-methoxy-androst-4-en als Feststoff er- hält ; y = 2215 cm max.
Ein Gemisch von 0. 5 g 17α-Chloräthinyl-3,3-äthylendioxy-4-methyl-17ss-methoxy-androst-4-en, 100 ml Methanol und einer Lösung von 1, 1 g Oxalsäure in 12 ml Wasser wird unter Rückflusskühlung 1 h lang erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Äther, Waschen mit Natriumbicar- bonatlösung und Wasser. Trocknen und Abstreifen des Äthers erhält man einen Rückstand, der beim Reinigen über Methanol 17α-Chloräthinyl-4-methyl-17ss-methoxy-androst-4-en-3-on als farblosenfeststoff
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XPATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von neuen 17α-Chloräthinyl-17ss-alkoxysteroiden, die, abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, die allgemeine Formel :
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haben, worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,. dadurch gekenn- zeichnet, dass man das entsprechende 17α-Chloräthinyl-17ss-hydroxysteroid in einem wasserfreien und von Hydroxylgruppen freien Lösungsmittel löst, dann mit einem Amid eines Alkalimetalls in flüs- sigem Ammoniak behandelt und das entstehendeAlkalimetallderivat des 17α-Chloräthinyl-17ss-hydroxy- steroids mit einem dem Rest R entsprechenden Alkylhalogenid in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel umsetzt.