DE1210818B - Verfahren zur Herstellung von 1, 1-AEthylen-17alpha-alkyl-delta 2-5alpha-androsten-17beta-olen und deren 17-Estern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1, 1-AEthylen-17alpha-alkyl-delta 2-5alpha-androsten-17beta-olen und deren 17-Estern

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DE1210818B
DE1210818B DESCH34562A DESC034562A DE1210818B DE 1210818 B DE1210818 B DE 1210818B DE SCH34562 A DESCH34562 A DE SCH34562A DE SC034562 A DESC034562 A DE SC034562A DE 1210818 B DE1210818 B DE 1210818B
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Dr Friedmund Neumann
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Schering AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο - 25/04
Sch34562IVb/12o
1. Februar 1964
17. Februar 1966
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l,l-Äthylen-17a-alkyl-^2-5a-androsten-HjS-olen und deren Estern der allgemeinen Formel
OR1
worin R1 Wasserstoff oder einen Acylrest und R2 einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder Vinylrest, bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sieh bekannter Weise in 1,1-Äthylenzl2-5a-androsten-17-on entweder durch Grignardierung eine 17a-ständige Alkylgruppe einführt oder Verfahren zur Herstellung von 1,1-Äthylen-17a-alkyl-z/2-5a-androsten-17/S-olen und deren
17-Estern
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Hans Müller,
Dr. Friedmund Neumann, Berlin;
Dr. Rudolf Wiechert,. Berlin-Wannsee
eine analog eingeführte 17a-Äthinylgruppe anschließend zur Vinyl- oder zur Äthylgruppe reduziert:
H2C — CH2
H2C — CH2
CH = CH2
Hieran schließt sich dann je nach der gewünschten Bedeutung von R1 gegebenenfalls noch eine Veresterung der primär entstandenen. Steroidalkohole mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat derselben an. Unter Säuren sollen hierbei alle in der Steroidchemie zur Veresterung von Steroidalkoholen gebräuchlichen Säuren verstanden werden.
Das als Ausgangsstoff des erfindungsgemäßen
Verfahrens dienende in der Literatur bisher nicht beschriebene 1,1 -Äthylen-zl 2-5a-androsten-17-on kann
nach an sich bekannten Methoden aus 1-Methyl-
609 508/316
z.B. nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
CH;
OH
CH2
HO · CH2 · CH2 · OH
P-TsOH 1 [-0
OH
J · CH2 · J
Zn, Cu
Py, Ac2O
OH
OAc
CH3OH
H2SO4
NaBH4
F. 168 bis 169°C HO
OH
F. 136 bis 137°C OAc
3a- + 3/3-Epimeren-Gemisch
OAc OAc'
Pv, p-TsCl,
Tos —O
CH3OH, K2CO3,
BzI, Al2O3
F. 146,5 bis 147°C OH
CrO3
F. 83 bis 86°C
F. 107 bis 1090C
Für die Herstellung des Ausgangsstoffes wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen 1,1-Äthylen-17a-alkyl-zl2-5a-androsten-17/3-ole und ihre 17-Ester sind wertvolle Pharmazeutika.
So ist das l,l-Äthylen-17a-methyl-zl2-5a-androsten-17/S-ol ein peroral stark wirksames Anabolikum ohne nennenswerte androgene Nebenwirkungen. Seine perorale anabole und androgene Wirksamkeit wurde nach Standardmethoden an der kastrierten männlichen Ratte im Levator-ani-Test und im Samenblasen-Test mit den entsprechenden Wirkungen des als Standardsubstanz gebräuchlichen 17a-Methyltestosterons und einigen bekannten Anabolikaverglichen.
Levator- Samen 25 49
Substanz: 12 · 3 mg ρ. ο. ani blase 40 88
Gewicht in mg/100 g
Ratte 26 28
17a-Methyltestosteron
4-Hydroxy-17ct-methyltestosteron 34 34
17a-Methyl-pyrazolo-[3,2-c]-
5a-androstan-17^-ol .-.
l,l-Äthylen-17a-methyl-
Zl2-5a-androsten-17^-ol
Aus der vorstehenden Tabelle geht eindeutig hervor, daß die neue Substanz nicht nur gegenüber dem 17a-Methyltestosteron den Vorteil einer wesentlich verstärkten anabolen Wirksamkeit und einer herabgesetzten androgenen Wirkung besitzt, sondern auch gegen als gut bekannte und bewährte Anabolika eine bessere Dissoziation dieser Wirkungen oder eine absolute Wirkungssteigerung zeigt.
Außer der genannten anabolen Wirksamkeit besitzen die erfindungsgemäßen l,l-Äthylen-17a-alkyl-/l2-5a-androsten-17/S-ole und ihre 17-Ester starke ovulationshemmende Wirksamkeit. Verglichen mit bekannten Ovulationshemmern wie dem 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron und seinem 17-Acetat zeigte sich das l,l-Äthylen-17a-methyl-,d2-5a-androsten-17jS-ol bei peroraler Verabreichung an normale Rattenweibchen dreimal stärker. Für diese Bestimmung wurde die stattgefundene oder unterbliebene Ovulation durch Tubeninspektion ermittelt. In der nachfolgenden Tabelle wird diejenige Dosis (WD50) angegeben, nach deren peroraler Applikation bei 50% der Tiere eine Ovulation unterbleibt.
Substanz WD50 P- O.
mg/Tier/Tag
(4 Tage lang)
Ha-Äthinyl-W-nor-testosteron ....
17a-Äthinyl-19-nor-testosteron-
17-acetat 		3
3
l,l-Äthylen-17a-methyl-
zJ2-5a-androsten-17/?-ol 		1
Beispiel 1
Zur gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 4,49 g Magnesiumspänen in 50 ml absolutem Äther und 11,6 ml Methyljodid in 32,4 ml absolutem Äther, werden 4,1 g l,l-Äthylen-/l2-5a-androsten-17-on (IX) in 148 ml absolutem Benzol zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird unter Außenkühlung mit Eis vorsichtig konzentrierte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, es wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit Tetrachlorkohlenstoff—Methylenchlorid (1:1 und 1 : 3) erhält man 3,36 g 1,1-Äthylen-17a-methyl-zl2-5a-androsten-17lö-ol mit dem Schmelzpunkt F. 125 bis 1260C.
Beispiel 2
Das gekühlte Grignardreagenz aus 6,08 g Magnesiumspänen in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran und 19 ml Äthylbromid in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu 90 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben, durch das vorher 20 Minuten Acetylen durchgeleitet worden ist. Dabei steigt die Temperatur auf 45 0C an. Es wird weiter Acetylen eingeleitet, bis die Temperatur wieder fällt. Dann werden 3 g l,l-Äthylen-z!2-5a-androsten-17-on (IX) in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Während des Zutropfens wird immer noch Acetylen eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und unter Rühren 21 Stunden im 7O0C heißen ölbad erhitzt.
Nach Abkühlung auf 50C wird konzentrierte wäßrige Ammoniumchloridlösung langsam zugesetzt, bis keine Reaktion mehr eintritt. Nun wird mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand über Silicagel chromatographiert.
Durch Eluieren mit Tetrachlorkohlenstoff—Methylenchlorid (2 : 1) erhält man 1,31 g 1,1-Äthylen-17a-äthinyl- A2 - 5a - androsten - Yl β - öl als öl; [a]f = +60° (CHCl3; c = 1).
B ei sρ iel 3
325 mg nach Beispiel 2 hergestelltes 1,1-Äthylen-17a-äthinyl-^2-5a-androsten-17jS-ol werden in 30 ml Pyridin gelöst und unter Zusatz von 60 mg 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator bis zur Aufnahme von 1 mMol Wasserstoff hydriert. Es wird dann vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase wird mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 240 mg l,l-Äthylen-17a-vinyl-z)2-5a-androsten-17jS-ol, F. 78 bis 81,50C.
Beispiel 4
Zur gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 3,94 g Magnesiumspänen in 44 ml absolutem Äther und 10,2 ml Äthyljodid in 28,4 ml absolutem Äther, werden 3,46 g l,l-Äthylen-zl2-5a-androsten-17-on (IX) in 130 ml absolutem Benzol zugetropft und 7 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird unter Außenkühlung mit Eis zuerst konzentrierte wäßrige Ammoniumchloridlösung und dann verdünnte Chlorwasserstoffsäure bis zur schwach sauren Reaktion zugesetzt.
Die organische Phase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der vereinigten organischen Phasen wird der Rückstand über Silicagel mit Tetrachlorkohlenstoff—Methylenchlorid (2 : 1) chromatographiert. Man erhält 1,05 g U-Äthylen-na-äthyl-^-Sa-androsten-n/S-ol, F. 117 bis 118,5 0C.
Beispiel 5
Ig nach Beispiel 1 hergestelltes 1,1-Äthylen-17a-methyl-zl2-5a-androsten-17/S-ol, 5 ml Pyridin (absolut) und 5 ml Essigsäurean'hydrid werden 4 Stunden auf 130 bis 140° C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in eiskalte Kochsalzlösung eingerührt, abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Der dunkelbraune Niederschlag wird aus Isopropyläther über Kohle zweimal umkristailisiert. Man erhält 630 mg l,l-Äthylen-17a-methyl-zl2-5a-an-

Claims (1)

  1. 8
    drosten-HjS-ol-n-acetat mit dem Schmelzpunkt worin R1 Wasserstoff oder einen Acylrest und
    F. 130,5 bis 131,5° C als farblose Kristalle. R2 einen gesättigten oder ungesättigten niederen
    Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Äthyl-,
    Patentanspruch: Äthinyl- oder Vinylrest, bedeutet, dadurch
    Verfahren zur Herstellung von 1,1-Äthylen- 5 gekennzeichnet, daß man in an sich
    17a-alkyl-zl2-5a-androsten-17/9-olen und deren bekannter Weise in l,l-Äthylen-zl2-5a-androsten-
    17-Estern der allgemeinen Formel 17-on entweder durch Grignardierung eine
    OR1. 17a-ständige Alkylgruppe einführt oder eine
    ι analog eingeführte 17a-Äthinylgruppe anschlie-
    ^--R2 10 ßend zur Vinyl- oder zur Äthylgruppe reduziert
    und je nach der gewünschten Bedeutung von R1 gegebenenfalls anschließend noch eine Veresterung der primär gebildeten Steroidalkohole mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat der betreffenden Säure vornimmt.
    508/316 2.66 © Bundesdruckerei Berlin
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