CH485691A - Verfahren zur Herstellung von neuen 17a-Chloräthinyl-17B-alkoxy-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 17a-Chloräthinyl-17B-alkoxy-steroidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 17a-Chloräthinyl-17ss-alhoxy-steroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von 17a-Chloräthinyl- -17ss-alkoxy-steroiden, welche biologisch und pharmako logisch wertvolle Eigenschaften aufweisen und sich als Zwischenprodukte für die Gewinnung von biologisch und pharmakologisch wirksamen Produkten eignen. Sie können beispielsweise Steroidhormoneigenschaften und Antihormoneigenschaften aufweisen.
Zu diesen Eigen schaften zählen östrogene, progestative und claudogene Eigenschaften [siehe Petrow. J. Pharm. Pharmacol. (1960) 12, 1704] sowie ovulationshemmende Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Her stellung von 17a-Chloräthinyl-17ss-alkoxysteroiden, die abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindun gen in den Ringen A, B, C und D die. allgemeine For mel 1
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haben, worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen bedeutet, welches Verfahren dadurch gekenn zeichnet ist,
dass man das entsprechende 17-Oxo-steroid mit dem Chloracetylid eines Alkalimetalls umsetzt und das erhaltene Alkalimetall-Derivat des entsprechenden 17a-Chloräthinyl-17ss-hydroxy-steroid mit einem Alkyl- halogenid mit höchstens 5 C-Atomen in einem wasser freien und von Hydroxylgruppen freien Lösungsmittel zur Reaktion bringt.
Das wasserfreie und von Hydroxylgruppen freie Lö sungsmittel kann flüssiger Ammoniak oder Äther oder Tetrahydrofuran oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein.
Das Alkalimetallderivat des 17a-Chloräthinyl-l7ss- -hydroxy-steroids, z. B. das Natriumderivat, wird, wie ge sagt, durch Umsetzung des entsprechenden 17-Oxoste- roids mit dem Chloracetylid eines Alkalimetalles (vgl. bel gische Patentschrift Nr. 606 935) erhalten. Anstelle des Chloracetylids kann auch das cis- bzw. trans-Dichlor- äthylen verwendet werden, das sich unter den Reaktions bedingungen in ersteres umwandelt.
Wenn flüssiger Ammoniak als hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel benützt wird, kann das erfindungsgemässe Verfahren normalerweise bei einer Temperatur zwischen -80 C und der Rückflusstemperatur des Gemisches ausgeführt werden. In anderen Fällen können Tempera turen zwischen 0 C und der Rückflusstemperatur ange wendet werden. Das Alkylhalogenid wird gewöhnlich in molarer Menge angewendet, die ungefähr gleich ist der theoretisch erforderlichen Menge oder diese überschrei tet.
Wenn Methyljodid als Alkylhalogenid eingesetzt wird, ist die Reaktion gewöhnlich in 1 bis 3 Stunden voll endet. In anderen Fällen sind meistens längere Reak tionszeiten notwendig.
Die erfindungsgemäss erhaltenen 17a-Chloräthinyl- -17ss-alkoxy-steroide der Formel 1 können aus dem Re aktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden iso liert werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit Wasser oder Eis behandelt werden oder es kann gewünschtenfalls eine Säure, wie Essigsäure, zugesetzt werden, worauf das Steroidprodukt durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, abgetrennt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die, wie gesagt, zusätzlich zu den Gruppen in Stellung C,; verschiedene Substituenten und ungesättigte Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten. So kann das Verfahren auf Steroide angewen det werden, die ungesättigte Bindungen in den Stellun gen G, C,;, C,, C, ;), C",) und C1,(,.,) enthalten, sowie Kombinationen von solchen ungesättigten Bindungen aufweisen, wie z.
B. in den Stellungen A= und L15(' ) oder A3 und O5 oder auch Kombinationen von 3 oder mehr ungesättigten Bindungen, die miteinander ein aro matisches Ringsystem bilden. Solche ungesättigte Bin dungen stören das Verfahren gemäss der Erfindung im allgemeinen nicht.
Hydroxylgruppen in anderen Stellungen als in Cl;, wie z. B. Hydroxylgruppen in den Stellungen Cl, Gz, C3, C.,, C;, C,; und C,1 können gewünschtenfalls dadurch geschützt werden, dass man sie vorher nach an sich be kannten Methoden in die Tetrahydropyranylderivate um wandelt und nachfolgend wieder regeneriert. In vielen Fällen kann jedoch ein befriedigendes Produkt ohne einen derartigen Schutz erzielt werden.
So gibt beispiels weise 17a-Chloräthinyl-androst-5-en-3p,17p-diol, das mit ungefähr äquimolekularen Mengen von Natriumamid und dann Methyljodid behandelt worden ist, direkt eine befriedigende Ausbeute an 17a-Chloräthinyl-17p-meth- oxy-androst-5-en-3@-ol. Phenolische Gruppen in den Ringen A und B brauchen im allgemeinen einen Schutz und eine darauffolgende Regenerierung.
Acylgruppen können im Verlaufe der Herstellung des Alkaliderivats des Steroids hydrolysiert werden und in solchen Fällen muss man einen genügenden über schuss der Alkaliverbindung anwenden, weil die Acyl- gruppe eine anschliessende Regenerierung erforderlich macht.
Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B, Methyl-, Vinyl- und Pro- pinylgruppen und insbesondere Methylgruppen in den Stellungen C._, C., oder Q, stören das erfindungsgemässe Verfahren nicht.
Oxogruppen, insbesondere Oxogruppen in den Stel lungen C3> C.,, C,; oder C,1, sind für die Reaktion zwi schen dem Alkylhalogenid und dem Alkalimetallderivat des 17a-Chloräthinyl-17@-hydroxy-steroids im allgemei nen nicht störend. Leicht enolisierbare Oxogruppen, wie z.
B. die Oxogruppen in den 3-0x0-,4-, 3-Oxo-4-hy- droxy-A/4- oder 3,6-Dioxo--A\-steroiden können einen Schutz und eine anschliessende Regenerierung erforder lich machen; dieser Schutz kann nach bekannten Metho den erzielt werden, z. B. durch Enoläther-, Ketal- oder Enaminbildung.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insbeson dere auf die@Herstellung von Derivaten des Androstans anwendbar, die durch die allgemeinen Formeln (II) bis (VII) dargestellt sind, und auf Derivate des Östrans, gemäss der allgemeinen Formeln (VIII) bis XII)
EMI0002.0064
EMI0003.0001
In diesen Formeln bedeutet R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R' ist Wasserstoff oder 0X (X ist ein niedriger Alkyl-,
Cycloalkyl- oder Benzylrest), R" ist Wasserstoff oder der Methylrest, R"' bedeutet
EMI0003.0009
R1 ist Wasserstoff oder ein niedriger Alkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylrest, R ist der Methyl- rest, Wasserstoff oder Chlor.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insbeson dere auf die Herstellung von Substanzen anwendbar, die durch die Formeln XI und XII (R = CH3) dargestellt sind. Bei einer typischen Herstellungsweise des Produk tes der Formel XII (R =<B>CH,)</B> wird 17a-Chloräthinyl-3- -methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (vgl. belgische Patent schrift Nr. 606 935), gelöst in wasserfreiem Tetrahydro- furan, einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei un gefähr -80 C gerührt.
Sodann wird eine Lösung von Methyljodid in Tetrahydrofuran zugesetzt und das Ge misch weitere 6 Stunden gerührt, worauf es auf Eis ge gossen wird. Durch Filtrieren nach dem Schmelzen des Eises erhält man 17a-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy- -östra-2,5-(10)-dien (IX; R = CH,3, R" = H). Diese Ver bindung kann mit Oxalsäure in wässrigem Methanol bei Raumtemperatur unter Bildung des 3-Oxo-J5(Io)_steroids (XII; R = CHs) behandelt werden.
Zur Umwandlung der Verbindung XII in die Verbindung XI wird die erst genannte Substanz mit Brom in Pyridin nach der Me thode von M. Perelman und Mitarbeitern [J. Amer. Chem. Soc. (1960) 82, 2402] unter Bildung des 3-Oxo- -4,9(10)-diens (XI; R =<B>CH,)</B> behandelt.
17a - Chloräthinyl - 17ss - methoxy - östra-5 (10)-en-3-on, 17.a-Chloräthinyl- 17ss-methoxy-19-nor-androst-4-en-3-on und 17a-Chloräthinyl -17ss - methoxy-östra-4,9(10)-dien-3- -on besitzen wertvolle claudogene, ovluationshemmende und progestative Eigenschaften.
17a-Chloräthinyl-17ss- -methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-3-ol ist im Hinblick auf seine östrogenen und claudogenen Eigenschaften von Bedeutung, beispielsweise auf dem Gebiet der Veterinär medizin.
Die 3-Alkyl-enoläther von 17a-Chloräthinyl- -I7(3 - methoxy-androst-4-en-3-on, 17a - Chloräthinyl-17ss- -methoxy-4-methyl-androst-4-en-3-on und 17a-Chlor- äthinyl-17ss-methoxy-6-methyl-androst-4-en-3-on sind we gen ihrer progestativen und ovulationshemmenden Eigen schaften wertvoll.
Was die claudogene Aktivität anbe langt, so verhindert 17a-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy- -östra-1,3,5(10)-trien bei weiblichen Mäusen die Einbet tung bzw. das Festsetzen des befruchteten Eies, wodurch die Entwicklung der Trächtigkeit verhindert werden kann, wenn die Substanz zwischen dem Tage der Paarung und dem Zeitpunkt der Einbettung verabfolgt wird.
Die genannte Substanz besitzt in dieser Hinsicht ungefähr V3 der Wirksamkeit von Stilböstrol. Weiter kann auch eine Unterbrechung der Trächtigkeit wie bei Stilböstrol hervorgerufen werden, wenn die Substanz in höheren Dosierungen verabfolgt wird.
17a -Chloräthinyl - 3,l7(3 - dimethoxy - östra -1,3,5 (10)- trien besitzt auch östrogene Eigenschaften. Gemäss einer Versuchsreihe, bei der die Zunahme des Gebärmutter gewichtes von unreifen Ratten bestimmt wurde, hat die Substanz ungefähr 1/", der Wirksamkeit von Stilböstrol.
Die erhaltenen Steroide können gewünschtenfalls in andere Produkte übergeführt werden, z. B. durch Um wandlung der Äthergruppe in 3-Stellung in die Oxa- gruppe. Ferner kann hierauf eine weitere Doppelbindung eingeführt werden, wobei man z. B. 17cc-Chloräthinyl- -173-methoxy-östra-4.9(ID)-dien-3-on erhält, das eben falls progestative, ovulationshemmende und claudogene Wirkung zeigt.
<I>Beispiel l</I> Natrium (4,05 g) und eine Spur Eisen-(III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (300 ml) zugesetzt; das Gemisch wird unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Gemisch wird dann auf -60 C abgekühlt und eine Lösung von trans-Dichlor- äthylen (8,5 g) in wasserfreiem Äther (25 ml) im Ver laufe von 15 Minuten zugesetzt. Das Kühlbad wird ent fernt und die Mischung unter Rückflusskühlung 30 Mi nuten lang gerührt.
Sodann wird eine Suspension von Östron-3-methyläther (5,0 g) in wasserfreiem Tetrahydro- furan (75 ml) im Verlaufe von 15 Minuten zugesetzt und das Gemisch unter Rückflusskühlung 3 Stunden lang gerührt und dann auf - 60 C abgekühlt. Hierauf wird eine Lösung von Methyljodid (12,75 g) in Tetrahydro- furan (20 ml) zugesetzt, das Gemisch weitere 3 Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen. Nach dem Schmel zen des Eises wird der Niederschlag abfiltriert, mit Was ser gewaschen und getrocknet.
Die Reinigung des Pro duktes durch Chromatographie in Benzol auf Tonerde mit nachfolgender Umkristallisation aus Methanol ergibt 17.7-Chloräthinyl-3,17(3-dimethoxy-östra-1,3,5(I0)-trien. <I>Beispiel 2</I> Natrium (2,25 g) und eine Spur Eisen(III)-nitrat wer den zu flüssigem Ammoniak (200m1) hinzugesetzt und das Gemisch unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Gemisch wird auf - 60 C gekühlt und eine Lösung von trans-Dichlor- äthylen (4,8 g) in wasserfreiem Äther (25 ml) im Ver laufe von 15 Minuten zugesetzt. Das Kühlbad wird ent fernt und das Gemisch unter Rückflusskühlung 30 Minu ten lang gerührt.
Sodann wird eine Lösung von östra- -1,3,5(10)-trien-17-on [Caspi, Ollen und Grover, Journ. Chem. Soc. (1963) 212] (2,8g) in wasserfreiem Tetra- hydrofuran (50m1) innerhalb 15 Minuten zugefügt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückflusskühlung gehalten und dann auf - 60 C abgekühlt.
Anschliessend wird eine Lösung von Methyljodid (7,15g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) zugesetzt und das Gemisch wei tere 3 Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag abfil- triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Reini gung durch Chromatographie in Hexan auf Tonerde mit nachfolgender Umkristallisation aus Hexan ergibt 17a- -Chloräthinyl-17ss-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien in Form von farblosen Nadeln; F = 110,5 bis<B>1110</B> C; [a]=' D = -33,7 (c = 1,10 in Chloroform); a ' = 2220, 1490, 1095, 740 cm-'.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 17a-Chloräthinyl-17ss- -alkoxy-steroiden, die, abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, die Formel EMI0004.0087 haben, worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet,dass man das entsprechende 17-Oxo-steroid mit dem Chloracetylid eines Alkalimetalles umsetzt und das erhaltene Alkali metallderivat des entsprechenden 17x-Chloräthinyl-17ss- -hydroxy-steroids mit einem Alkylhalogenid mit höch stens 5 C-Atomen in einem wasserfreien und von Hy- droxylgruppen freien Lösungsmittel zur Reaktion bringt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 17.x - Chloräthinyl - 3,17ss -dimethoxy - östra-1,3,5(10)-trien oder 17x-Chloräthinyl-17ss-methoxy-1,3,5(10)-östratrien direkt durch aufeinanderfolgende Umsetzung des 17-Ke- tons mit dem Alkalimetallderivat von Chloräthin und dem Alkylhalogenid ohne Abtrennung der Zwischen produkte.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB32638/62A GB1048255A (en) | 1962-08-24 | 1962-08-24 | 17ª-chlorethynyl-17ª-alkoxy steroids and process for the preparation thereof |
| CH1037263A CH485690A (de) | 1962-08-24 | 1963-08-22 | Verfahren zur Herstellung von neuen 17a-Chloräthinyl-17B-alkoxy-steroiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH485691A true CH485691A (de) | 1970-02-15 |
Family
ID=25706564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1590869A CH485691A (de) | 1962-08-24 | 1963-08-22 | Verfahren zur Herstellung von neuen 17a-Chloräthinyl-17B-alkoxy-steroiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH485691A (de) |
-
1963
- 1963-08-22 CH CH1590869A patent/CH485691A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |