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Verfahren zur Herstellung von 17ss-Hydroxy-17α-alkinylsteroiden
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worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Gemäss der Erfindung können z. B. die neuen Verbindungen :
17a- (propin-1-yl)-androst-5-en-3ss,17ss-diol
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erhalten werden.
Die oben angegebenen Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung des 21-Methyl-, 21-Äthyl-und 21-Propyläthisterons von Wert, welche nach oraler Verabreichung gestagene Wirkungen zeigen. 6α-Methyl-17α-(propin-1-yl)-androst-5-en-3ss,17ssdiol ist als Zwischenprodukt bei der Herstellung des 6α,21-Dimethyläthisterons, eines starken oral wirksamen gestagenen Mittels, von Bedeutung.
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 17 B- Hydroxy-1 7cx-alkinylsteroide der Androstanund 3, 5-Cycloandrostanreihen der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, besteht darin, dass man das entsprechende 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel II :
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Kolben gesetzt und unter Rühren wird eine Lösung von 4,3 g 6ss-Hydroxy-3,5-cycloandrostan-17-on in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Lösung wird unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Dann wird der Komplex mit einer Lösung von 50 g Ammonchlorid in 200 ml Wasser zersetzt, worauf das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert wird. Nach Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck fällt ein Gummi an, der nach Zugabe von Hexan kristallisiert.
Durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan wird 17a- (Propin-1-yl) -3, 5-cycloandrostan-6B, 17B-diol in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 199-2010C
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Aus 3, 65 g Magnesium, 16, 3 g Äthylbromid und 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einem Dreihalskolben, der mit Tropftrichter, Rührer und Rückflusskühler ausgestattet ist, in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid hergestellt. Die Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen.
Der Rückflusskühler wird durch einen mit Aceton und festem CO gekühlten Kühler ersetzt und der Tropftrichter wird unter Verwendung von 50 ml auf -600C abgekühltem Tetrahydrofuran gekühlt. 9, 2 g 1-Butin werden in einen auf -600C gekühlten Kolben eingewogen und bei dieser Temperatur in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird in den Tropftrichter eingefüllt und unter Rühren rasch zur Grignardlösung gegeben. Das Äthan wird entfernt und das Rühren wird weitere 30 Minuten fortgesetzt. Der Rückflusskühler wird wieder auf den Kolben aufgesetzt und eine Lösung von 4,3 g 6ss-Hydroxy-3, 5-cycloandrostan-17-on in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt.
Nach Zersetzung des Komplexes mit einer Lösung von 50 g Ammonchlorid in 200 ml Wasser und Isolierung des Reaktionsproduktes mit Äther wird ein Gummi erhalten, der aus Aceton/Hexan in Prismen mit dem Schmelzpunkt 166-1690C kristalli-
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erhalten.
Beispiel 7 : 17oc- (Pentin-l-yl)-3, 5-cycloandrostan-6ss, 17ss-diol
Eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid wird aus 3, 65 g Magnesium, 16, 3 g Äthylbromid und 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt, 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. 13,6 g 1-Pentin in 50 ml Tetrahydrofuran werden langsam unter Rühren zugesetzt. Es entwickelt sich Äthan und es wird 30 Minuten gerührt. 4, 3 g 6ss-Hydroxy-3,5-cycloandrostan-3-on in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren zugetropft und die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Komplex wird mit 50 g Ammonchlorid in 200 ml Wasser zersetzt und das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird ein Gummi erhalten.
Durch Perkolieren der benzolischen Lösung des gummiartigen Produktes durch eine kurze, 10 g Aluminiumoxyd enthaltende Säule und Entfernen des Lösungsmittels, wird ein Rückstand erhalten, der aus Benzol/Leichtpetroleum (Siedeintervall 60-80 C) in Form von Nadelbüscheln mit dem Schmelzpunkt 140-144 C kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol entsteht 17ct- (Pentin-1-yl)-
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3, 5-Beispiel 8: 6-Methyl-17α-(propin-1-yl)-androst-5-en-3ss,17ss-diol
Es wird nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren gearbeitet, mit der Abänderung, dass 6-Methyl-dehydroisoandrosteronacetat an Stelle von Dehydroandrosteron verwendet wird. Das Reaktionsprodukt
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(propin-l-yl)-androst-5-en-3ss, 17ss-diol(c=0, 5).
Beispiel 9:17ss-Hydroxy-17α-(propin-1-yl)-androst-4-en-3-on a) Unter Verwendung von 8 g 1-Propin wird eine Lösung eines Grignardreagens nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Zu diesem Reagens werden 4 g des 3-Enoläthyläthers des Androst- - 4-en-3, 17-dions in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Komplex wird mit einer Lösung von 50 g Ammonchlorid in 200 ml Wasser zersetzt und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Dessen Lösung in Äther (100 ml) wird mit 5 ml konz.
Salzsäure 2 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt, worauf das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert wird. 17ss-Hydroxy-17α-(propin-1-yl)-androst-4-en-3-on bildet Nadeln mit dem Schmelzpunkt 151-1520C M = +11 (c = 0, 53, in Äthanol). b) Unter Verwendung von 4 g 1-Propin wird eine Lösung eines Grignardreagens hergestellt, wobei das in Beispiel 1 angewendete Verfahren verwendet wird. Zu diesem Reagens werden 2 g des 3,3-Äthylendioxyderivates des Androst-4-en-3, 17-dions in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung wird
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2 Stunden unter. Rückfluss erhitzt.
Die gekühlte Mischung wird mit einer Lösung von 25 g Ammonchlorid in 100 ml Wasser behandelt, das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und mit 25 ml 95% figer Essigsaure 18 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Die Isolierung des Reaktionsproduktes wird mit Äther orgenommen, worauf aus Aceton/Hexan umkristallisiert wird. Das dabei erhaltene Produkt mit dem Schmelzpunkt von isiocwarmit einer Probe des nach dem Verfahren a) hergestellten Produktes identisch.
Beispiel 10:17ss-Hydroxy-6α-methyl-17α-(prooin-1-yl)-androst-4-en-3-on
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird unter Verwendung \on 8 g 1-Propin eine Lösung eines Grignardreagens hergestellt. Zu dieser Lösung werden 4 g 3,3-Äthylendioxy-6α-methyl-androst-4-en- -3,17-dion in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt ; nach Zersetzung des Komplexes mit wässerigem Ammonchlorid wird die Verbindung mit Äther isoliert und mit 50 ml 90%iger Essigsäure 30 Minuten bei 1000C behandelt.
Das durch Eingiessen der Mischung in Wasser erhaltene Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und aus wasserigem Methanol umkristallisiert.
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(propbeispiel 11:17α-(Butin-1-yl)-17ss-hydroxy-5α-methylandrost-4-en-3-on
Kach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 wird ein Grignardreagens hergestellt, wobei 12 g 1-Butin verwendet werden. Zu diesem Reagens werden 6 g des 3,3-Äthylendioxyderivates des 5α-Methylandrost- -4-en-3, 17-dions in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung wird unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird, wie in dem vorangehenden Beispiel beschrieben, mit 90% figer Essigsäure 30 Minuten bei 1000C behandelt, worauf die entstehende Verbindung isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird. 17ct- (Butin-1-yl)-17ss-hydroxy-6α-methylandrost-4-en-3-on scheidet
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form) ab.
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