<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von 3-Ketosteroiden
Es wurde gefunden, dass man bei der Umsetzung bestimmter Steroide der Pregnanreihe mit ss-Hydroxyäthylamin Schiff'sche Basen mit gegenüber den Ausgangsverbindungen besserer physiologischer Wirk- samkeit bei oraler Applikation erhält.
Die Erfindung besteht somit darin, dass man 3, 20-Diketo-Verbindungen der Pregnanreihe mit ss-Hydroxyäthylamin zu den entsprechenden, in 3-Stellung eine ss-Hydroxyäthyliminogruppe aufweisenden Schiff'schen Basen umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin R = Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor,
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
Bei der Umsetzung der genannten Ketosteroide mit ss-Hydroxyäthylamin dient vielfach das Amin gleichzeitig auch als Lösungsmittel. In andern Fällen kann man Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Äthanol, Butanol, Dioxan usw., oder auch ein Gemisch mehrerer dieser Lösungsmittel anwenden. Da sich bei der Umsetzung Wasser bildet, ist es manchmal günstig, ein Lösungsmittelpaar zu wählen, dessen eine Komponente das Keto-pregnan-derivat und das ss-Hydroxyäthylamin leicht löst, während die andere Komponente mit dem Wasser ein azeotrop siedendes Gemisch bildet, das während oder nach der Umsetzung abdestilliert wird.
Beim Arbeiten in Lösungsmitteln genügt bereits ein geringer Überschuss an ss-Hydroxyäthylamin über die im Molverhältnis erforderliche Menge.
Um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen, erwärmt man zweckmässig auf Temperaturen zwischen 50 und 120 C. Arbeitet man in überschüssigem Amin, so kristallisieren die Schiffschen Basen meist schon in der Wärme oder nach dem Verdünnen mit Wasser aus. Andernfalls kann man sie nach dem Verdünnen mit Wasser in üblicher Weise durch Extraktion aus der wässerigen Phase isolieren.
Bei der Verwendung von Lösungsmitteln gewinnt man die Schiff'schen Basen vorteilhaft durch Kristallisation nach dem Einengen der Reaktionslösung oder durch vollständiges Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
Erfindungsgemäss erhält man durch Umsetzung der als Ausgangssubstanzen verwendeten Pregnanderivate mit ss-Hydroxyäthylamin die Schiff'schen Basen der entsprechenden Steroide, bei denen das Sauerstoffatom in 3-Stellung durch den ss-Hydroxyäthyliminorest ersetzt ist. Die Ketogruppe in 20-Stellung wird nicht angegriffen, da sie durch den 17-0-Acylrest sterisch gehindert ist.
Die neuen Verbindungen besitzen bei oraler Applikation eine etwa gleich starke progestative Wirkung wie die Ausgangsverbindungen, zeigen jedoch bei hoher Dosierung in ihrer gestagenen Aktivität keine übernormal starken Reaktionen, worin eine grössere Sicherheit im klinischen Bereich gesehen wird.
Die nach der Erfindung erhaltenen neuen, eine ss-Hydroxyäthyliminogruppe enthaltenden Pregnanderivate können in der Humanmedizin eingesetzt werden und lassen sich zu allen für orale Applikation geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Pillen, Tabletten, Dragees, Sirupen, Elixieren, Lösungen usw., verarbeiten.
Beispiel 1 : 5 g 6-Chlor-6-dehydro-17a-acetoxy-progesteron werden in 100 cm3 Äthanol und 100 cm3 Chloroform gelöst. Man gibt 850 mg ss-Hydroxyäthylamin und 50 cm3 Benzol zu und destilliert
EMI2.2
Benzol versetzt. Die Lösung wird langsam eingeengt, zum Schluss unter vermindertem Druck. Der Rückstand gibt bei der Umkristallisation aus Essigester 9, 8 g 3-(ss-Hydroxyäthyl)-imino-6-chlor-4, 6-pregna-
EMI2.3
Cct] -22, 5 (Chloroform) ; Xmax 277-278 mBeispiel 3 : Analog Beispiel 1 erhält man aus 6-Chlor-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion- - 17a-ol-17-acetat das 3- (ss-Hydroxyäthyl)-imino-6-chlor-16α-methyl-4,6-pregnadien-17α-ol-20-on- -17-acetat.
Beispiel 4 : Analog Beispiel 1 wird das 3-(ss-Hydroxyäthyl)-imino-6-methyl-4,6-pregnadien- -17α-ol-20-on-17-acetat aus 6-Methyl-6-dehydro-17α-acetoxy-progesteron hergestellt.
An Stelle des Acetats kann auch das Undecylenat verwendet werden.
Beispiel 5 : 10 g 6-Methyl-16-methylen-1,4,6-pregnatrien-17α-ol-3,20-dion-17-acetat werden unter Rühren 1 h bei 800C mit 100 ml ss-Hydroxyäthylamin erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann mit 1250 ml Chloroform versetzt. Die Mischung wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die
EMI2.4
stellt.
B e i s p i e l 7: 7,5 g 1α,2α-Cyclomethylen-6-chlor-4,6-pregnadien-17α-ol-3, 20-dion-17-acetat werden in 40 ml Chloroform und 40 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 1250 mg ss-Hydroxyäthylamin in 40 ml Benzol versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad erhitzt und die Lösungsmittel gegen Ende unter vermindertem Druck abgezogen.Das 1α,2α-Cyclomethylen-3-(ss-hy- droxyläthyl)-imino-6-chlor-4,6-pregnadien-17α-ol-20-on-17-acetat fällt aus und wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt.
B e i s p i e l 8: Analog Beispiel 7 wird das 1α,2α-Cyclomethylen-3-(ss-hydroxyäthyl)-imino-16-me- thylen-4, 6-pregnadien-17a-ol-20"on-17-acetat aus 1α,2α-Cyclomethylen-16-methylen-4, 6-pregna- dien-17α-ol-3,20-dion-17-acetat hergestellt,
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
In analogerweise kann die entsprechende 6, 16ss-Dimethylverbindung aus 6, 16ss-Dimethyl-4, 6-pre- gnadien-17 a-ol-20-on -17 -acetat erhalten werden.
Beispiel 10 : 5 g 6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-17α-ol-3,20-dion-17-acetat werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff und 100 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung gibt man 850 ml ss-Hydroxy- äthylamin in 50 ml Benzol. Anschliessend wird die Lösung etwa 1 h auf dem Dampfbad erhitzt, wobei
EMI3.2
kristallisiert.
An Stelle des 17-Acetats können in analoger Weise die folgenden 17-Acylate hergestellt werden : Butyrat, Capronat, Önanthat, Caprylat, Caprinat, Undecylenat.