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Verfahren zur Herstellung neuer Schiffscher Basen Zusatz zum Patent
: 1 143 810 Das Hauptpatent 1 143 810 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
neuen, per os therapeutisch wirksamen Schiffschen Basen von Ketosteroiden der Androstan-und
19-nor-Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Keto-, 17-Keto-oder
3, 17-Diketo-androstan- oder-19-nor-androstan-derivat der allgemeinen Formel
in der Ri = H oder CH3 ; R2 = H oder OH ; R3 = H, H ; aH, ßOH oder =O ; R4 = H oder
F ; Rus = H, H ; H, CH3 (a oder ß) oder =CH, ; X = =O oder H, OH ; Y = H, H ; α
H, ß OH ; α H, ß O - Acyl ; a Alkyl, ß OH ; a Vinyl, ß OH oder =O, mit der
Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten X und X = O bedeutet, oder dessen
1-, 4-oder 5-Dehydro-oder 1, 4-bis- bzw. 4, 6-bis-Dehydro-derivat mit ß-Hydroxyäthylamin,
zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, in an sich bekannter Weise umsetzt.
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Es wurde nun gefunden, daß auch die bei der Umsetzung bestimmter
Steroide der Pregnanreihe mit ß-Hydroxyäthylamin gebildeten Schiffschen Basen eine
gegenüber den Ausgangsverbindungen vorteilhaftere physiologische Wirksamkeit bei
oraler Applikation besitzen.
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Die Erfindung betrifft somit die weitere Ausbildung des Verfahrens
zur Herstellung neuer, per os therapeutisch wirksamer Schiffscher Basen durch Umsetzung
von 3-Ketosteroiden mit ß-HydroxyAthylamin nach dem Hauptpatent 1 143 810, darin
bestehend, daß man an Stelle der im Hauptpatent als Ausgangssubstanzen verwendeten
Steroide ein 3, 20-Diketosteroid der Pregnanreihe, das der allgemeinen Formel
| CH3 |
| OAcyl |
| /\/\ R2 |
| I |
| /\''/\/ |
| R1 |
worin R, = H, F, Cl oder CH3 und R2 = H, H ; H, CH3 (α oder ß) oder = CH2
bedeutet und in 1 (2)-Stellung eine Doppelbindung vorhanden sein kann, entspricht,
verwendet.
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Bei der Umsetzung der genannten 3, 20-Diketosteroide mit jS-Hydroxyäthylamin
dient vielfach das Amin gleichzeitig auch als Lösungsmittel. In anderen Fällen kann
man Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Äthanol, Butanol, Dioxan oder auch ein
Gemisch mehrerer dieser Lösungsmittel anwenden.
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Da sich bei der Umsetzung Wasser bildet, ist es manchmal günstig,
ein Lösungsmittelpaar zu wählen, dessen eine Komponente das 3, 20-Diketo-Ausgangssteroid
und das ß-Hydroxyãthylamin leicht löst,
während die andere Komponente
mit dem Wasser ein azeotrop siedendes Gemisch bildet, das während oder nach der
Umsetzung abdestilliert wird. Beim Arbeiten in Lösungsmitteln genügt bereits ein
geringer Überschuß an ß-Hydroxyäthylamin über die im Molverhältnis erforderliche
Menge.
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Um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen, erwärmt
man zweckmäßig auf Temperaturen zwischen 50 und 120°C. Arbeitet man in überschüssigem
Amin, so kristallisieren die Schiffschen Basen meist schon in der Wärme oder nach
dem Verdünnen mit Wasser aus. Anderenfalls kann man sie nach dem Verdünnen mit Wasser
in üblicher Weise durch Extraktion aus der wäßrigen Phase isolieren. Bei der Verwendung
von Lösungsmitteln gewinnt man die Schiffschen Basen vorteilhaft durch Kristallisation
nach dem Einengen der Reaktionslösung oder durch vollständiges Entfernen des Lösungsmittels
und Kristallisation des Rückstandes.
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Als Ausgangssubstanzen kommen im einzelnen die 17-Acylate der folgenden
Verbindungen in Frage : 4, 6-Pregnadien-3, 20-dion-17a-ol, 16-Methylen-4, 6-pregnadien-3,
20-dion-17a-ol, 16-Methylen-6-methyl-4, 6-pregnadien-3, 20-dion-17 (x-ol, 16-Methylen-6-fluor-4,
6-pregnadien-3, 20-dion-17α-ol, 16-Methylen-6-chlor-4, 6-pregnadien-3,20-dion-17α-ol,
6-Methyl-4, 6-pregnadien-3, 20-dion-17α-ol, 6-Chlor-4, 6-pregnadien-3, 20-dion-17α-ol,
6-Fluor-4, 6-pregnadien-3, 20-dion-17α-ol.
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Erfindungsgemäß erhält man durch Umsetzung der als Ausgangssubstanzen
verwendeten 3, 20-Diketone der Pregnanreihe mit p-Hydroxyäthylamin die Schiffschen
Basen der entsprechenden Steroide, bei denen das Sauerstoffatom in 3-Stellung durch
den 8-Hydroxyäthyliminorest ersetzt ist. Die Ketogruppe in 20-Stellung wird nicht
angegriffen, da sie durch den 17-O-Acylrest sterisch gehindert ist.
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Wichtige Endprodukte nach dem Verfahren der Erfindung sind z. B.
3-(ß-Hydroxyäthyl-imino)-4, 6-pregnadien-20-on-17a-ol-17-acetat : Amax == 280 m,
E = 655 ; Kernresonanzsignale bei d = 6, 03 und 5, 57 ; 3-(ß-Hydroxyäthyl-imino)-16-methylen-4,
6-pregnadien-20-on-17α-ol-17-acetat : #max = 280 mµ, E1cm1% = 635 ; Kernresonanzsignale
bei d = 6, 03, 5, 57 und 5, 20 ; 3- (j3-Hydroxyäthyl-imino)-16-methylen-6-methyl-4,
6-pregnadien-20-on-17α-ol-17-acetat : -mM = 283 mll, Elm = 608 ; Kernresonanzsignale
bei # = 5, 86, 5, 76 und 5, 20 ; 3-(p-Hydroxyäthyl-imino)-6-methyl-4, 6-pregnadien-20-on-17α-ol-17-acetat
: Amoz = 284 mµ, E1cm1% = 592 ; Kernresonanzsignale bei 6 = 5, 86 und 5, 76 ; 3-
B-Hydroxyäthyl-imino)-6-fluor-4, 6-pregnadien-20-on-17α-ol-17-acetat : Ama2
= 278 mp, E1cm1% = 597 ; Kernresonanzsignale bei 8 = 5, 96 und 5, 62.
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(Die Kernresonanzsignale sind in ppm vom Signal des Tetramethylsilans
aus gezählt.) Die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen Schiffschen Basen
sind, gemessen an der DE50 im Clauberg-Test (verbessert von M c P h a i 1, Journal
of Physiology, Bd. 83, S. 145 [1935]) am Kaninchen, den zugrunde liegenden 3-Keto-Verbindungen
etwa wirkungsgleich. Zum Unterschied von den freien 3-Keto-Verbindungen ist bei
den erfindungsgemãßen Schiffschen Basen jedoch eine Überschreitung der durch den
Clauberg-Test (a. a. O.) ausgewiesenen biologischen Aktivität in den unerwünschten
Bereich hinein nicht möglich, da die Dosis-Wirkungskurve dieser Verbindungen rechtzeitig
ausflacht. Beispiels-
weise zeigen 6-Chlor-4, 6-pregnadien-17α-ol-3,20-dion-17-acetat
und 3- (ß-Hydroxyäthyl-imino)-6-chlor-4, 6-pregnadien-17x-ol-20-on-17-acetat bei
einer Dosierung von 0, 01 mg täglich für die Dauer von 5 Tagen (bei Kaninchen, per
os) eine gestagene Umwandlung der Uterusschleimhaut von etwa 80 °/o (entspricht
3, 2 bis 3, 4 nach der Bewertungsskala von M c P h a i 1 [a. a. O.]). Bei Erhöhung
der Dosis auf das 10fache (5 Tage, ebenfalls am Kaninchen, per os) zeigt 6-Chlor-4,
6-pregnadien-17x-ol-3, 20-dion-17-acetat eine übernormal starke Reaktion = 100%
(Bewertungsskata nach M c P h a i I = 4), während das 3- (ß-Hydroxyäthyl-imino)-6-chlor-4,
6-pregnadien-17-ol-20-on-17-acetat bei dieser Dosierung mit einer Umwandlung von
80°/o im Normalbereich verbleibt. Hierin wird im Zusammenhang mit therapeutischen
Verwendungsmöglichkeiten derartiger Verbindungen ein Vorteil gesehen, da diese Eigenschaft
im klinischen Bereich eine größere Sicherheit bieten kann.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen neuen, eine ß-Hydroxyäthyliminogruppe
enthaltenden Verbindungen der Pregnanreihe können in der Humanmedizin eingesetzt
werden und lassen sich zu allen für orale Applikation geeigneten pharmazeutischen
Zubereitungsformen, wie Pillen, Tabletten, Dragées, Sirupen, Elixieren, Lösungen
usw., verarbeiten.
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B e i s p i e l 1 3- (ß-Hydroxyäthyl-imino)-6-chIor-4, 6-pregnadien-17-ol-20-on-17-acetat
5 g 6-Chlor-6-dehydro-17α-acetoxy-progesteron werden in 100 ccm Äthanol und
100 ccm Chloroform gelöst. Man gibt 850 mg ß-Hydroxyäthylamin und 50 ccm Benzol
zu und destilliert auf dem Dampfbad langsam ab. Zum Schluß kristallisiert die Substanz.
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Man filtriert sie ab und wäscht mit Aceton : 5, 1 g gelbliche Kristalle
vom Schmp. 189°C ; nach Umkristallisation aus Methanol 4, 7 g vom Schmp. 200 bis
203°C ; [ ==-24° (Chloroform) ; #max = 280 mµ, E1cm1% = 533. Die Mutterlauge ergibt
weitere 0, 3 g vom Schmp. 196 bis 198°C.
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Beispiel 2 3-(ß-Hydroxyäthyl-imino)-6-chlor-4, 6-pregnadien-17N-ol-20-on-17-capronat
10 g 6-Chlor-6-dehydro-17A-hydroxy-progesteron-17-capronat werden in einem Gemisch
von 50 ccm Chloroform und 50 ccm Äthanol gelöst, mit 1, 45 g ß-Hydroxyäthylamin
und mit 50 ccm Benzol versetzt.
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Die Lösung wird langsam eingeengt, zum Schluß unter vermindertem Druck.
Der Rückstand ergibt bei der Umkristallisation aus Essigester 9, 8 g 3-(ß-Hydroxyäthyl-imino)-6-chlor-4,6-pregnadien-17α-ol-20-on-17-capronat
vom Schmp. 157°C ; [, x] D' =-22, 5' (Chloroform) ; i aI = 277 bis 278 Eil 1cm1%
= 568, Schultern bei 266 und 290 m (i. IR-Banden bei 1740, 1715 und 1605 cm-1.