DE2634337B2 - Triaminoandrostan-Derivate, deren Säureadditionssalze und quaternären Salze sowie ein Verfahren ztfr Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents
Triaminoandrostan-Derivate, deren Säureadditionssalze und quaternären Salze sowie ein Verfahren ztfr Herstellung dieser VerbindungenInfo
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Description
(III)
worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche
wie oben ist, erneut mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, welche als Substituenten
R die gleiche Gruppe enthält wie die zu der ersten Umsetzung verwendete Verbindung
der allgemeinen Formel (V), und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(H)
worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche J5
wie oben ist, mit einer 1—5 KohlenstofTatome
enthaltenden aliphatischen Carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivat acyliert und das
erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls zu seinen Säureadditionssalzen
oder den quaternären Salzen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise (Ib) umsetzt.
Die Erfindung betrifft neue Triaminoandrostan Derivate der allgemeinen Formel (I)
Formel
Ac eine Alkylencarbonylgruppe mit 1—4 Kohlen-Stoffatomen im Alkylteil bedeutet, die Substituenten
b5
R identische Bedeutung haben und für Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen
N-R,
stehen, in der R2 Alkylgruppe mit I—3 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
η für 1 oder 2 und
m für 1, 2, 3 oder 4 steht,
ferner die Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie ihre diqualcrnären Salze der allgemeinen Formel
(I a)
R1
OAc
OAc
R1 . . I N (CH2),,, + ,
AcO I
HO N^JCH2)(„+„1+1I
und ihre triqualernären Salze der allgemeinen Formel (Ib)
■2Λ
■3A'
worin die Bedeutung von Ac, R, η und m die gleiche
wie oben ist und A für Halogenatom, R1 für C1-S-AIiCyI
oder Allyl steht.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia) und Ib) sind neu. Auch die Intermediären ihrer
Synthese, die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV), sind bisher noch nicht beschrieben
worden. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist in Beispiel 1 beschrieben.
Die Produkte der allgemeinen Formeln (1), (Ia) und (I b) sind biologisch aktiv, und auch die Zwischenprodukte
weisen interessante biologische Wirkungen auf. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia)
und (Ib) haben eine cureareartige, nicht depolarisierende Neuro-Muskulator-Blockierungswirkung,
d. h., sie verhindern den übergang des Nervenreizes auf die quergestreifte Muskulatur. Die Verbindungen
setzen kein Histamin frei, senken den Blutdruck nicht, haben keine hormoneile Wirkung, und ihre Wirkung
kann mit Neostigmin aufgehoben werden.
Zur Feststellung der Wirkungsstarke und -dauer wurden an narkotisierten, künstlich beatmeten Katzen
Versuche vorgenommen. Der Peroneus-Nerv wurde elektrisch gereizt und das dadurch hervorgerufene
Zusammenziehen des Tibialmuskels registriert. Durch intravenöse Applikation der blockierenden Substanzen
in verschiedener Dosis wurde die das Zusammenziehen des Muskels völlig unterbindende Dosis (EDi00)
ermittelt. Die Zeit zwischen Beginn der Wirkung und völliger Rückkehr der normalen Muskelreaktion
wurde gemessen. Die in der Tablle angegebene Daten bezichen sich auf die völlige Hemmung auslösende
Dosis. Als Referenzsubstanz wurde Pancuiumbromid (N cgwe r [1971], 4821) verwendet. (Advances in
Steroid Biochemistry and Pharmacoogy [Briggs], W. R. B u c k e 11: Aspects of the Pharmacology of
Aminosteroids, 56—59; Br. J. Pharmac. Chemother.
32, 671 — 682 [1968]; Arzneimitteiforschung 19,
1723—1726 [1969]).
2/J,6/U6/i-Tri-(4-dimethylpiperazino)-3a,
17/J-diacetoxy-5a-hydroxyandrostan-tribromid
2/i,6/U60-Tri-(4-propyl-4-methylpiperazino)-3«,l
7/f-diacetoxy-5-hydroxyandrostan-tribromid
Pancuroniumbromid
6,8
7,1
18,0
Wirkungsdauer
Iniin)
180
220
23
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen in um etwa das 2,5fache geringerer Dosis wirksamer sind als das Pancuroniumbromid
und die Dauer ihrer Wirkung um das 9- bis lOfache länger ist. Sie können daher besonders günstig
bei größeren chirurgischen Eingriffen verwendet werden, da auch nach Verabreichung einer Einzeldosis
für die gesamte Dauer der Operation eine zureichende Muskelerschlaffung eintritt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer
Säureadditionssalze sowie ihrer diquaternären Salze der allgemeinen Formel (I a) beziehungsweise triquaternSren
Salze der allgemeinen Formel (I b) kann dadurch gekennzeichnet werden, daß man ein Epoxyandrostan-Derivat,
vorzugsweise 2a,3a,16«,17rt-Diepoxy-5a-hydroxy
- 6ß - chlor - 17/f - bromandrostan oder
2a,3«, 16α, 17« - Diepoxy - 5«, 1 Ίβ - diacetoxy - 6ß - chlorandrostan
oder 2α,3α,5α,6ίχ,16«,17ί\ - Triepoxy - 17/J-
bromandrostan, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (V)
HN
worin die Bedeutung von R, /i und m die gleiche wie
oben ist, umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
CH
worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie
oben ist, reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)
OH
worin die Bedeutung von R, η und in die gleiche wie
oben ist, erneut mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, welche als Substituentcn R die
gleiche Gruppe enthält wie die zu er ersten Umsetzung verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (V),
und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)
-(CH2),
NCIMr
(Cll2l,f
worin die Bedeutung von R, /! und m die gleiche wie
oben ist, mit einer 1 5 Kohlenstoffatomc enthaltenden
aliphatischen Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat acylicrt und das erhaltene Produkt
der allgemeinen Formel (I) gewünsclitenfalls zu seinen
Siiureadditionssiilzcn oder den quaternären Salzen der allgemeinen .''ormel (Ia) beziehungsweise (Ib)
umsetzt.
Hei der Ausführung des erlindtingsgemüBcn Verlahrcns
wird ein Di- oder Trii'poxyandrostan-Di.'rivat.
vorzugsweise 2\,.1\,Ui\,l7\ - Diepoxy - 5\ - hyilroxy-
Ci)I- chlor- 17//- bromandrostan oder 2λ,3λ,16λ,17\-
Diepoxy-5>,17/;-diacctoxy-Ci)I-chlorandrostan oder
2λ,3λ,5λ,6>,16\,17λ - Tricpoxy - 17/.' - bromandrostan,
mit einer heterocyclischen Aminbase der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel (V) sind ein oder zwei Stickstoffatome enthaltende cyclische Amine mit 5-8 Gliedern im
Ring. Für das erfindungsgemäße Verfahren können zum Beispiel bevorzugt N-Alkylpiperazine, N-Alkylpyrimidinc
oder N-Alkylimidazoline mit je 1—3 Kohlenstoffatomen im Alkyltcil, ferner Piperidin,
Pyrrolidin, Hcptamcthylcnimin usw. eingesetzt werden. Da bei der Reaktion Säure freigesetzt wird
(Salzsäure und Bromwasserstoff oder Essigsäure), wird das Amin der allgemeinen Formel (V) im
Überschuß verwendet und fungiert gleichzeitig als Säureakzeptor.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des
Rcaktionsgcmischcs, in Gegenwart von Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel
Acetonitril, oder gegebenenfalls ohne Lösungsmittel ausgeführt.
Nach dem Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in einem organischen
Lösungsmittel, zweckmäßig in einem Äther oder chlorierten Kohlenwasserstoff, gelöst und mit
Wasser oder mit gesättigter Kochsalzlösung und Wasser neutral (pH 7—8) gewaschen. Die Phasen
werden voneinander getrennt und das Produkt der allgemeinen Formel (IV) durch Eindampfen der organischen
Phase gewonnen.
Wird das Produkt aus Diepoxy-«, 17a-diacetoxy-6/)'-chlorandrostan
hergestellt, so wird der Eindampfrückstand des Rcaktionsgcmischcs mit alkoholischer
Alkalilauge gekocht. Dadurch wird die Umbildung des 5A-Acctoxy und des 6//-Chlors zum Epoxyrin
vollständig. Danach wird die alkoholische Lösung eingedampft und das Produkt der allgemeinen Formel
(IV) auf die bereits beschriebene Weise aus dem Eindampfrückstand isoliert.
Die auf die beschriebene Weise hergestellte Verbindung
der allgemeinen Formel (IV) wird reduziert. Als Reduktionsmittel können Alkaliborhydridc. vorzugsweise
Natriumborhydrid, oder Alkoxymctallhydridc, vorzugsweise Natrium-bis-(2-mcthoxyälhoxy)-litiumaluminiumhydrid
ocrTrimcthoxyborhydrid verwendet werden.
Die Reduktion wird im Lösungsmittclmedium ausgeführt. As Lösungsmittel kommen niedere Alkohole,
chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Tetrahydrofuran, zweckmäßig jedoch Gemische zweier Lösungsmittel
in Frage. Das Reduktionsmittel wird als solches oder in Forin einer wäßrigen Suspension zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Reduziert wird bei Temperaturen
unter 40"C. Das Produkt der Reduktion, die Verbindung der allgemeinen Formel (III), wird durch
Eindampfen isoliert und gewünschtcnfalls durch Digerieren in Wasser und anschließendes Digerieren in
Äther gereinigt. Das Rohprodukt der allgemeinen Formel (III) kann gegebenenfalls vor der Reinigung
mit alkoholischer Alkalilauge gekocht werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen !'ormel (III) wird erneut mit einem Amin der allgemeinen
Formel (V) umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird aus dem Monoaminoaiulrostan-Dcrivat der allgemeinen
Formel (111) in einem Schritt das entsprechende
Triaminoandrostan-Dcrivat gebildet. Die zu dieser
Reaktion verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (V) muß als Substituenten R die gleiche Gruppe
enthalten wie die bei der Herstellung des Monoaminoandrostans verwendete Verbindung der allgemeinen ■->
Formel (V).
Das Amin der allgemeinen Formel (V) wird in einem hohen Überschuß eingesetzt. Auf ein Mol Verbindung
der allgemeinen Formel (III) rechnet man 40—80 MoI
Amin. κι
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen zwischen 70 und 160" C,
vorzugsweise 130—1500C, unter einigen Atmosphären
Druck, vorzugsweise unter dem der Temperatur entsprechenden eigenen Dampfdruck des Systems, im r,
Autoklav vorgenommen. Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (M) kann zum Beispiel durch
Eindampfen aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Sie wird durch Digerieren mit Äther und
Acetonitril gereinigt.
Die auf die beschriebene Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel (I) aeyliert. Von den drei Hydroxylgruppen der Verbindungen der
allgemeinen Formel (II) werden nur zwei ayliert, die dritte tritt wegen sterischer Hinderung nicht in
Reaktion. Die 5<*-Hydroxygruppe bleibt erhalten.
Als Acylierungsmittei wird eine Carbonsäure mit 1—5 Kohlenstoffatomen beziehungsweise das reaktionsfähige
Derivat einer solchen Säure, zum Beispiel in ein Säurehalogenid oder vorzugsweise Säureanhydrid
wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, verwendet.
Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart
einer Lewis-Säure, zum Beispiel in Gegenwart von r> Eisen(III)-chlorid, Antimonchlorid, Zinnchlorid oder
vorzugsweise Zinkchlorid vorgenommen. An Stelle der Lewis-Säure kann auch in Gegenwart von tertiären
Aminen oder Natriumacetat oder aber ohne Katalysator gearbeitet werden. 4<i
Nach dem Ablauf der Acylierungsreaktion wird das im Überschuß eingesetzte Acylierungsmittei zum
Beispiel durch Wasser zersetzt. Dann wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8—10 eingestellt
und das ausgeschiedene Produkt der allgemeinen 4>
Formel (I) durch Filtrieren oder Extraktion isoliert und gewünschtenfalls gereinigt.
Gewünschtenfalls können die Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise zu ihren nichttoxischen, physiologisch verträglichen r>(>
Säureadditionssalzcn umgesetzt werden. Von den mit anorganischen Säuren gebildeten Additionssalzcn sind
die Halogenwasscrstoff-Süurcadditionssalzeam bevorzugtesten,
während von den mit organischen Säulen gebildeten Säureadditionsalzen vor allem die Acetate v>
und Gluconate wegen ihrer günstigen Eigenschaften erwähnt seien.
Gewünschtenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu ihren diqualernären Salzen
der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise tri- mi
quaternären Salzen der allgemeinen Formel (Ib) umgesetzt werden. Als Quaternierungsmittcl werden
Alkylhalogenidc mit 1 5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isobutylhalogenide,
vorzugsweise die entsprechenden Bromver- i>i biiidungen, oder Allylbromid verwendet.
Aus denjenigen Triaminoverbindungen der allgemeinen Formel (1), die in jedem der I leteroringe nur
ein Stickstoffatom enthalten, entstehen infolge sterischer Hinderung nur die diqiiatcmären Salze. Dies
ist auch dann der Fall, wenn das Quaternierungsmittel in 20- bis 25fachen molarem Überschuß zugesetzt
wird.
Aus den in jedem der Heteroringe 2 Stickstoffatome enthaltenden Triaminen können die triquaternären
Salze hergestellt werden, da in jedem der Heteroringe das von dem Steroidgrundmolekül entferntere und
daher sterisch weniger gehinderte Stickstoffatom quaternierbur
ist.
Das anzuwendende Molverhältnis zwischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) und dem Quatcrnierungsmiltel
hängt von der Länge der Alkylkette ab. Zur Bildung von triquaternären Salzen muß
Methylbromid in einem Molverhältnis I :6, Propylbromid
bereits in einem Molverhältnis von 1 :60 eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre Säureadditionssalze sowie ihre
di- und triqualernären Salze der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise (Ib) können mit den in der
Pharmazie üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen
zu Präparaten, in erster Linie zu parenteral anwendbaren Präparaten formuliert werden.
Als Trägerstoffe können nichttoxische inerte Stoffe, zum Beispiel Wasser, vorzugsweise doppeltdestilliertes
Wasser oder sterile physiologische Kochsalzlösung verwendet werden.
Als Hilfssloffe können die Präparate zum Beispiel
Konscrvicrungs- und Stabilisierungsmittel, ferner Puffersubstanzen enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel I
2\,3 \,5\,OA-Diepoxy-1 7-oxo-16//-piperidinoandrostan
2\,3 \,5\,OA-Diepoxy-1 7-oxo-16//-piperidinoandrostan
a) 13,5 g (0,032 Mol) 2a,3»,I6«,l7<x-Diepoxy-5\-hydroxy-6//-ehlor-l7//-bromandrostan
werden in KM) ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung Il ml
(0,111 Mol) Piperidin gegeben. Das Reaklionsgemisch
wird eine Stunde lang am Rückfluß gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung und dann mit Wasser neutral
(pH 7 7,5) gewaschen und dann in ihre Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Fillrat zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zwecks
Reinigung mil Älhcr digeriert, dann nitriert und getrocknet. Man erhält 10,3 g (82,6%) 2,x,3*,5*,6,x-Dicpoxy-17-oxo-16/(-piperidinoandrostan,
das bei 187
190 1C schmilzt.
190 1C schmilzt.
[•φ: I 31,7 ((·==· I, Chloroform).
Analyse für C,4I I15NO.,:
Berechnet ... C 74,80, II 9,1 I, C 3,64%;
gefunden ... C 74,59, 11 8,97, N 3,47%.
gefunden ... C 74,59, 11 8,97, N 3,47%.
b) 6,0g (0,0157MoI) 2λ,3\,5λ,6λ,Ι6λ,Ι 7^-Triepoxyl7//-bromiuKlmstan
werden in 45 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung 6.4 ml (0,0647 Mol) Piperidin
gegeben. Das Reaklioiisgeniisch wird am Rückfluß
cine Stunde laug gekocht und dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Der fiindamplnicksland wird
in Äther gelöst und die ätherische Lösung zuerst mit gesättigter Kochsalzlösung, diinn mil Wasser gewaschen.
Die abgetrennte ätherische Phase wird über
Natriumsaulfat getrocknet, dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird
mit auf 0"C bckühltcm Äther verrieben, das ausgeschiedene Produkt wird abiiltriert und getrocknet.
Die physikalischen Daten des Produktes stimmen mit >
denen des gemäß Beispiel I a) hergestellten überein, c) 26,2 g (0,06 Mol) 2(x,3«,l6«,l7ix-piepoxy-5\,l7/i-diacetoxy-6//-chIorandrostan
werden in einem Gemisch von 221 ml (2,6 Mol) Piperidin und 35 ml Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird zwei ι ο
Stunden lang bei 94--96"C gehalten und dann bei vermindertem Druck und einer Temperatur unter
50° C eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 200 ml Methanol gelöst
und die Lösung 20 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Danach wird unter vermindertem Druck
eingedampft, der Eindampfrückstand in 600 ml Äther gelöst und die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung
neutral (pH 7—8) gewaschen. Die Phasen werden voneinaner getrennt und die ätherische Phase auf die
unter I b) beschriebene Weise aufgearbeitet. Die physikalischen Daten des Produktes stimmen mit dem
gemäß Beispiel 1 a) überein.
Herstellung des Ausgangsstoffes für das Beispiel I a)
2ίχ,3ίχ,16ft,l 7«-Diepoxy-5«-hydroxy-6/*-chlor-17//-bromandrostan
50 g (0,164MoI) S^i-Dihydroxy-^-oxoandrost-2-en
werden in einem Gemisch aus 550 ml Äthanol jii
und 93 ml Triethylamin gelöst und zu der Lösung 163 ml 98%iges Hydrazinhydrat (3,28 Mol) gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann das Äthanol abdcstilliert.
Der Eindampfrückstand wird mit 300 ml auf 0"C gekühlten Äthers verrieben und das ausgeschiedene
Produkt abfiltriert und zuerst mit Äther, dann mit Wasser triäthylaminfrei gewaschen. Das Produkt
wird bei vermindertem Druck über Phosphorpcntoxid getrocknet und gewiinschtcnfalls aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 50 g (95%) 5<\,6/i-Dihydroxyandrost-2-en-l7-hydrazon,
das bei 230 232"C schmilzt.
[rt]j? = + 44,1" (e = !,Chloroform).
Analyse Tür C14H111N2O,:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 72,0,
C 71,8,
C 71,8,
119,43,
H 9,18,
H 9,18,
N 8,80V,
N 9,00%.
N 9,00%.
290 g (0,91 Mol) 5A,6/i-Dihydroxyandrost-2-en-17-hydrazon
werden in 4350 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf IOC gekühlt und dann
bei 0 H)"C mit einer Lösung von 186 g (1,23 Mol) N-Bromsuccinimid in 1950 ml Pyridin versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird bis zum Aufhören der Sliekstoffenlwicklung
gerührt und dann in 32 Liter IO%ige eiskalte Salzsäure eingegossen.
Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und bei maximal 40"C
getrocknet.
Das erhaltene Produkt wird mit der 4()faclien Menge Äther vermischt, das in Äther unlösliche
Nebenprodukt wird ablillriert und das Fillral eingedampft. Der ölarligc Hiiidampfriiekstand wird durch
Vermischen mit 250 ml n-I lexan gereinigt. Die kristallisierende
Substanz wird abiiltriert und getrocknet. Man erhält 130 μ (38%) .W)//-Dihydroxy-l7-bromaiulroslan-2,l6-dicn.
das bei 170 175" C schmilzt.
Ul/," ■= I 25.1" (c - I, Chloroform).
tr> Analyse für C19H27BrO2:
Berechnet ... "c 62.20, H 7,35. Br 21.8%:
gefunden . . . C 62,0. H 7,1 2. Br 21.6%.
95 g (0,258 Mol) 5.v6/;-Dihydroxy-l7-bromandrosta-2,l6-dicn
werden in 950 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu der Lösung bei Raumtemperatur unter
Rühren 21 ml (0,276 Mol) Melhansulfoiisäiiiechlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang stehengelassen und dann unter intensivem Rühren in
9 Liter Eiswasser eingegossen. Der ausgeschiedene, schlecht zu behandelnde Niederschlag wird mit 1500 ml
Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit 10%iger wäßriger Salzsäure pyridinfrei. dann mit
Wasser neutral gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur
Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand — welcher ein Gemisch aus 5.\-Hydroxy-6^-chlor-17-bromandrosta-2,16-dien
und S.vax-Epoxy-n-bromandrosta-2,16-dien
ist — wird in Diäthyläther gelöst, der pH-Wert der Lösung mit salzsaurem Äther auf 2—3
eingestellt und das erhaltene 5.\-Hydroxy-6f>'-chlor-17-bromandrosta-2,l6-dien
durch Verrühren mit der lOfachen Menge Petroläther bei Raumtemperatur
gereinigt. Man erhält 79,0 g (79,0%) 5\-Hydroxy-6/i-chlor-17-bromandrosta-2,l
6-dien, das bei 125— 126° C schmilzt.
[λ]?,5 = +3,8"(c = !,Chloroform).
Analyse für C19H26BrClO:
Berechnet... C 59,10, H 6,73, Br 20,62, Cl 9,17%; gefunden ... C 53,9, H 6,51, Br 20.37. C! 8,7%.
42 g (0,109 Mol) 5\-Hydroxy-6/i-chlor-17-bromandrosta-2,16-dien
werden in 360 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung 915 ml 5%ige choroformische
Perbenzoesäurelösung (0,332 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur
16 Stunden lang stehengelassen und dann bei 0—5" C zuerst mit 10%iger Natronlauge, dann mit Wasser
neutral (pH 7) gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand
wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 43 g (94%) 2\,3\,16\,17\-Diepoxy-5\-hydroxy-6/)'-chlor-17-bromandrostan,
das bei 150—152" C schmilzt. [λ]?? = +19,5(c = !,Chloroform).
Analyse für C19H26BrClO.,:
Berechnet... C 54,60, H 6,22, Br 19,10, Cl 8,50%; gefunden ... C 54,41, H 6,00, Br 18,79, Cl 8,30%.
Herstellung des Ausgangsstoffes für das Beispiel I b) 2\,3i\,5\,6.\,16\,17\-Triepoxy-l7//-bromandrostan
Das bei der Herstellung des Ausgangsstolfes für das Beispiel I a) erhaltene Verbindungsgemisch (Gemisch
aus 5,x-HydiOxy-6/i-chlor-17-broinandrosla-2,l 6-dien
und 5,x,6\-Epoxy-17-bromandrosta-2,l 6-dien) wird in der 16fachcn Menge Äthanol, bezogen auf das als
Ausgangsstoff dienende 5\,6/<-Dihydroxy-17-faromandrosta-2,16-dien,
gelöst und zu der Lösung eine dem Fünftel des Ausgangsstoffes entsprechende Menge
Natriumhydroxyd in Form einer I2%igen wäßrigen Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am
Rückfluß 10 Minuten lang gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und der pll-Werl mit Essigsäure
auf 7 eingestellt. Danach wird das Lösungsmittel
abdestillicrt, der Rückstand mit Wasser verrieben und die ausgeschiedene Substanz abfiltriert, mit
Wasserneutral gewaschen und über Phosphorpcntoxyd im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird aus Acetonitril
umkristallisiert. Man erhält in 89%iger Ausbeute 5\,6\-Epoxy-n-bromandrosta-l.lo-dien, das bei
146—147°C schmilzt.
[*]?? = -18,3° (c = !,Chloroform).
[*]?? = -18,3° (c = !,Chloroform).
Analyse für C19H25BrO:
Berechnet ... C 65,40. H 7,16, Br 22,80%;
gefunden ... C 65,20, H 6,98, Br 22.57%.
gefunden ... C 65,20, H 6,98, Br 22.57%.
19,5 g (0,056 Mol) 5\,6>-Epoxy-17-bromandrosta-2,16-dicn
werden in 125 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung 460 ml 5%igc chloroformische Perbcnzoesäurelösung
(0,168 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen, dann auf 0—5° C abgekühlt und
zuerst mit 10%iger wäßriger Natronlauge, dann mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase
wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich zur Trockne eingedampft. Der
Eindampfrückstand wird mit der lOfachen Menge Äther verrieben und das ausgeschiedene kristalline
Produkt gcwünschtenfalls aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 20 g (94%) 2\,3λ,5λ,6λ,16λ,17λ-Τπ-cpoxy-17fi-bromandrostan.
das bei 206—209°C schmilzt.
[λ]?,5 = +33,3° (c = !.Chloroform).
Analyse für C1QH | C | 59.80. | H | 6,60. | Br 20,94%: |
Berechnet . .. | C | 59,68, | H | 6.91. | Br 20,7%. |
gefunden ... | |||||
Herstellung des Ausgangsstoffcs für das Beispiel 1 c)
2\,3.\,16.\,17rt-Diepoxy-5.\,17/f-diacetoxy-6/<-chlorandrostan
50 g (0,16 Mol) 5A,6/i-Dihydroxy-17-oxoandrost-2-cn
werden in 500 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu der Lösung 30 g (0,26 Mol) Methansulfonsäurcchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang stehengelassen
und dann in 5 Liter Eiswasscr eingegossen. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird abfiltriert, mit 10%igcr
wäßriger Salzsäure pyridinfrei, dann mit Wasser neutral gewaschen und schließlich über Phosphorpentoxyd
im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird in der 20fachen Menge Aceton gelöst und unter Rühren
mit 100 g Silicagcl geklärt. Das Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat bis zu sirupiihnlichcr Konsistenz
eingeengt. Das sich dabei ausscheidende Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 47 g
(88%) 5,\-Hydroxy-6/i-chlor!7-oxoandrost-2-cn, das
bei 178— 180"C schmilzt.
[rt]» = +59,8"(c = !,Chloroform).
Analyse für Ci9H27ClO2:
Berechnet ... C 70,6, 11 8,6. Cl 11,0%;
gefunden ... C 70,4, Il 8,63, Cl 10,8%.
gefunden ... C 70,4, Il 8,63, Cl 10,8%.
30 » (0,09 Mol) 5\-Hydroxy-6/i-ehlor-l7-oxoandrost-2-cn
weiden in 60 ml frisch destilliertem Isopropenylacetal gelöst und zu der Lösung 1,5 g
p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgmisch
wird unter Aufsatz einer 80 cm langen, mit Raschig-Ringen gefüllten Spiegclkolonne bei gleichmäßiger
Heizung innerhalb von etwa 90 Minuten auf den Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhitzt und das
sich bei der Reaktion bildende Aceton kontinuierlich abdestilliert. Nach etwa 8stündiger Destillation wird
das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 3500 ml Eiswasser gegossen. Das sich ausscheidende
ölige Produkt wird mit 2 χ 3O0 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Extrakte werden auf 0—j°C gekühlt und unter innerer Eiskühlung mit
5%iger wäßriger Natronlauge neutral (pH 7) gewaschen. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über
ίο Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aus dem Filtrat
der Äther und das nicht umgesetzte Isopropcnylacetat abdestillicrt. Der ölartige Rückstand wird auf einer
180 g Silicagcl der Teilchengröße 0,003 0,200 mm enthaltenden Säule Chromatographien und mit 5%
Äther enthaltendem Hexan eluiert. Die Eluatfraktionen werden dünnschichtchromatographisch identifiziert
(Adsorbens: Kieselgcl; Flicßmittel: Benzol-Aceton-Gemisch
im Verhältnis 8 : 2). Die das Produkt enthaltenden Eluatfraktionen werden vereinigt und
eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 25 g(74%) 5«\,17/f-Diacctoxy-6/<-chlorandrosta-2,16-dicn,
das bei 127-129° C schmilzt.
[Λ]« = -14,8" (r = !,Chloroform).
[Λ]« = -14,8" (r = !,Chloroform).
Analyse für C23H31CIO4:
Berechnet ... C 67,8, H 7,6, Bl 8,7%;
gefunden ... C 67,7, H 7,3, Cl 8,5%.
gefunden ... C 67,7, H 7,3, Cl 8,5%.
20.5 g (0,54 MoIj SA^T/y/
jo androsta-2,I6-dien werden in 100 ml Benzol gelöst und zu der Lösung 400 ml 7%ige ätherische Perbcnzoesäurelösung (0,20 MoI) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehengelassen, dann auf 0—5° C gekühlt und zuerst J5 mit auf 0—5°C gekühlter wäßriger Natronlauge, dann mit Wasser neutral gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Absdcstilliercn des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit 100 ml Äther verrieben, filtriert und dann getrocknet. Man erhält 16,3 g (76%) 2λ,3λ,1 6ίχ,17α - Dicpoxy - 5,x,l 7/> - diacctoxy - 6/ί - chlorandrostan, das bei 164—168°C schmilzt.
jo androsta-2,I6-dien werden in 100 ml Benzol gelöst und zu der Lösung 400 ml 7%ige ätherische Perbcnzoesäurelösung (0,20 MoI) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehengelassen, dann auf 0—5° C gekühlt und zuerst J5 mit auf 0—5°C gekühlter wäßriger Natronlauge, dann mit Wasser neutral gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Absdcstilliercn des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit 100 ml Äther verrieben, filtriert und dann getrocknet. Man erhält 16,3 g (76%) 2λ,3λ,1 6ίχ,17α - Dicpoxy - 5,x,l 7/> - diacctoxy - 6/ί - chlorandrostan, das bei 164—168°C schmilzt.
[«]? = -1,1° (c = !,Chloroform).
Analyse TUrC23H31ClO6:
Berechnet ... C 62,9, H 7.0, Cl 8,0%;
gefunden ... C 62,68, H 7,11, Cl 7,9%.
gefunden ... C 62,68, H 7,11, Cl 7,9%.
2A,3ix,5rt,6*-Dicpoxy-17-oxo-16//-N-methylpipcrazinoandroslan
Die Verbindung wird aus 2*,3a,16,-sl7a-Diepoxy-5iv-hydroxy-6//-chlor-17-bromandrostan
und N-Mc-
" thylpipcrazin auf die in Beispiel I a) beschriebene
Weise mit 81%igcr Ausbeute oder aus 2λ,3λ,5λ,6λ,
16i\,17ix-Tricpoxy-I7-bromandrostan und N-Methylpipcrazin
auf die in Beispiel 1 b) beschriebene Weise mit 7b%igcr Ausbeute oder aus 2«,3λ,16λ,Ι7λ-Πϊ-
h" epoxy-5(x, 17/f-diacctoxy-6//-chlorandroslan und N-Methylpipcrazin
auf die in Beispiel 1 c) beschriebene Weise in 75%iger Ausbeute hergestellt. Schmelzpunkt:
149 151" C.
M» = -ι-32,8" (c = !,Chloroform).
M» = -ι-32,8" (c = !,Chloroform).
Analyse TUrC2411.,,,N2O.,:
Berechnet ... C 72,(X), 1!9,(K), N 7,00%;
gefunden ... C 71,78, 118.92. N 6,79%.
gefunden ... C 71,78, 118.92. N 6,79%.
20
2j«,3oi,5a,6«-Diepoxy-l 7/i-hydroxy-16/i-piperidinoandrostan
8 g (0,0208 Mol) 2a,3a,5a,6a-Diepoxy-l 7-oxo-16/^-piperidinoandrostan
werden in einem Gemisch aus 36 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methanol
gelöst und bei 15—20°C 5 g (0,132 Mol) Natriumborhydrid, suspendiert in 9 ml Wasser, zu der Lösung
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gerührt und dann bei 400C zur Trockne eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird mit Wasser verrieben, das sich ausscheidende Rohprodukt wird
abfiltriert, durch Digerieren mit Äther gereinigt, dann filtriert und schließlich getrocknet. Man erhält 6,4 g
(79,5%) 2x,3ix,5a,6a-Diepoxy-17^-hydroxy-16^-
dinoandrostan, das bei 184—185° C schmilzt.
dinoandrostan, das bei 184—185° C schmilzt.
O]S5 = -42,7° (c=l, Chloroform).
Analyse für C24H37NO3:
Berechnet ... C 74,40, H 9,55, N 3,62%;
gefunden ... C 74,18, H 9,50, N 3,47%.
gefunden ... C 74,18, H 9,50, N 3,47%.
25
2rt,3«,5a,6a-Diepoxy-17/f-hydroxy-16/i-N-methylpiperazinoandrostan
Die Verbindung wird aus 11,4 g (0,285 Mol) 2α,3α,5α,6α - Diepoxy -17 - oxo - 16/J - N - methylpiperazinoandrostan
durch Reduktion mit Natriumborhydrid auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt.
Das Rohprodukt wird folgendermaßen gereinigt: der Niederschlag wird in Methanol gelöst
und die Lösung zusammen mit 0,5 g Natriumhydroxyd eine halbe Stunde lang am Rückfluß gekocht. Dann
wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit gesättigter Kochsalzlösung, danach mit Wasser
gewaschen, abfiltriert und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 10,2 g (88%) 2a,3a,5a,6a-Diepoxy
-1Ίβ - hydroxy -16ß - N - methylpiperazinoandrostan,
das bei 177—1790C schmilzt.
[«]» = -47,5° (c=l, Chloroform).
Analyse für C24H33N2O3:
Berechnet ... C71,70, H9,46, N6,98%;
gefunden ... C 71,70, H 9,23, N 6,71%.
gefunden ... C 71,70, H 9,23, N 6,71%.
Analyse für C34H55N3O3:
Berechnet ... C 73,70, H 9,95, N 7,60%;
gefunden ... C 73,58, H 9,75, N 7,42%.
gefunden ... C 73,58, H 9,75, N 7,42%.
2fi,6fi, 16/?-Tri-(N-methylpiperazino)-3a,5a,17/?-trihydroxyandrostan
Die Verbindung wird auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise aus 2a,3«,5a,6a-Diepoxy-17/f-hydroxy-16/?-N-meihylpiperazinoandrostan
hergestellt. Die Ausbeute beträgt 6g (80,0%). Schmelzpunkt: 207—
2100C.
O]" = 10,6° (c=l, Chloroform).
Analyse für C34H61N6O3:
Berechnet ... C 68,00, H 10,12, N 13,94%;
gefunden ... C67,71, H 9,92, N 13,68%.
gefunden ... C67,71, H 9,92, N 13,68%.
2/S,6/S,l 6/9-Tripiperidino-3α,5α,
17/S-trihydroxyandrostan
6 g (0,0155MoI) 2a,3a,5a,6a-Diepoxy-17/?-hydroxy-16/5-piperidinoandrostan
werden in einem Gemisch aus 60 ml (0,606 Mol) Piperidin und 10 ml Wasser gelöst.
Das Reaktionsgemisch wird bei einer Außentemperatur von 1400C 72 Stunden lang im Autoklav erwärmt.
Nach dem Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand
mit Äther verrieben. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird abfiltriert und in
Acetonitril am Rückfluß gekocht. Das gereinigte Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält
6,7 g (78,5%) 2/i,6/9,160-Tripiperidino-3a,5a,17/S-trihydroxyandrostan,
das bei 226—228° C schmilzt.
[„]? = + 19,3°(c = 1, Chloroform).
2/f,6/U6/?-Tri-(N-methylpiperazino)-3a,
17/?-diacetoxy-5a-hydroxyandrostan
2 g (0,0029 Mol) 2/J,6/U6/?-Tri-(N-methylpiperazino)-3a,5a,17/?-trihydroxyandrostan
werden in einem Gemisch aus 9 ml Essigsäureanhydrid und 0,6 ml Eisessig gelöst und zu der Lösung 0,3 g Zinkchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt, dann mit 30 ml
Wasser versetzt und weitere zwei Stunden lang gerührt. Die wäßrige Lösung wird auf 0—5° gekühlt und bei dei
gleichen Temperatur ihr pH-Wert mit 10%iger wäßriger Natronlauge auf 8—10 eingestellt. Der sich
ausscheidende flockige Niederschlag wird sofort mil Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mil
wäßriger Kochsalzlösung, dann mit Wasser neutral gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt,
und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung mit 3 g Silicagel geklärt, filtriert und dann
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kann durch Digerieren mit η-Hexan gereinigt werden. Man erhält
1,7 g (74,5%) 2/?,6/?,16/?-Tri-(N-methy';piperazino)-3a,17^-diacetoxy-5a-hydroxyandrostan,
das bei 150— 155° C schmilzt.
[«]» = -3,3° (c = !,Chloroform).
Analyse für C38H66N6O5:
Berechnet ... C66,40, H9,62, N 12,22%;
gefunden ... C 66,25, H 9,31, N 12,05%.
gefunden ... C 66,25, H 9,31, N 12,05%.
2/9,6ft 16/?-Tripiperidino-3a, 17/9-diacetoxy-Sa-hydroxyandrostan
Die Verbindung wird aus 2/3,6j?,16/J-Tripiperidino-3a,5<x,17/S-trihydroxyandrostan
auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise hergestellt. Ausbeute: 77,0%; Schmelzpunkt: 104—106°C (unter Zersetzung).
j>]» = -7,3° (c = !,Chloroform).
j>]» = -7,3° (c = !,Chloroform).
Analyse für C38H59N3O5:
Berechnet ... C 71,60, H 9,27, N 6,60%;
gefunden ... C 71,50, H 9,00, N 6,38%.
gefunden ... C 71,50, H 9,00, N 6,38%.
809 509/484
50
2&6/Ϊ, 16/?-Tri-(4-dimethy lpiperazino)*
3a,17//-diacetoxy-5a-hyc;roxyandrostan-tribromid
3a,17//-diacetoxy-5a-hyc;roxyandrostan-tribromid
0,5 g (0,73 mMol) 2/?,6/?,16/?-Tri-(N-methylpiperazino)-3a,17/(-diacetoxy-5a-nydroxyandrostan
werden in 50 ml Aceton gelöst und zu der Lösung 5 ml einer 8%igen acetonischen Methylbromidlösung (4,2 mMol)
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen, dann das
ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann in Aceton am Rückfluß
gekocht. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
Man erhält 0,67 g(95,5%) 2/?,6/!,l6/?-Tri-(4-dimethylpiperazino)
- 3«, 17/? - diacetoxy - 5a - hydroxyandrostamtribromid,
das bei 247—250° C schmilzt.
O]J5 = 0° (c = 1, Chloroform).
Analyse für C41H75Br3N6O5:
Berechnet... C 50,70, H 7,71, Br 24,72, N 8,66%; gefunden ... C 50,62, H 7,58, Br 24,41, N 8,76%.
2ß,6ß, 16/?-Tri-(4-propyl-4-methylpiperazino)-3*,i7/f-diacetoxy-5a-hydroxyandrostan-tribromid
0,5 g (0,73 mMol) 2/?,6/U 6/9-Tri-(N-methylpiperazino)
- 3a, 17/J - diacetoxy - 5a - hydroxyandrostan werden
in 10 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung 4 ml (0,0442 Mol) Propylbromid gegeben, Das Reaktionsgemisch
wird zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und
rnitÄther auf das Fünffache seines Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene quaternäre Salz wird abfiltriert,
mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,65 g (84,5%) 2/3,6/7,16/f-Tri-(4
- propyl - 4 - methylpiperazino) - 3a, 17/? - diacetoxy-5a-hydroxyandrostan-tribromid,
das bei 245—248° C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für C47H87N6O5Br3:
Berechnet... C 52,50, H 8,25, N 7,96, Br 22,70%;
gefunden ... C52,41, H8,1, N7,70, Br22,45%.
2ß, 16/?-bis-(N-methylpiperidino|i-6/?-piperidino-Sa.n^-diacetoxy-Sa-hydroxyandrostan-dibromid
0,3 g (0,785 mMol) 2/?,6//,,160-Tripiperidino-3a,17/?-diacetoxy-5a-hydroxyandrostan
werden in 20 ml Aceton gelöst und zu der Lösung 20 ml 8%ige
is acetonische Methylbromidlösung (16,9 mMol) gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Woche lang stehengelassen und dann das Produkt
mit Äther ausgefällt. Das ausgefällte diquaternäre Salz wird abfiltriert, mit Aceton der Temperatur 0—5°Cgewaschen
und dann getrocknet. Man erhält 0,6 g (92%) 2ß, 16/?-bis(N-MethyIpiperid ino)-60-piperidino-3a,17/?
- diacetoxy - 5a - hydroxyandrostan - dibromid, das bei 187° C unter Zersetzung schmilzt.
[a]S5 = +2,9° (c = 1, Chloroform).
[a]S5 = +2,9° (c = 1, Chloroform).
AHaIySePUrC40H65Br2N3O5:
Berechnet... C 58,00, H 7,85, Br 19,22, N 5,06%; gefunden ... C 57,78, H 7,90, Ur 18,92, N 5,10%.
J0 B e i s ρ i e 1 12
2/?,6/?, 16/J-Tri-(4-dimethy Ip sperazino)-
3a,17/?-diacetoxy-5a-hydroxyand:rostan-tribromid
enthaltende Injektions lösung
J5 1 mg 2/f,6/?,16/?-Tri-(4-dimethylpiperazino)-3a,
Π β - diacetoxy - 5α - hydroxyandrostan - tribromid
wird in 2 ml steriler physiologischer Kochsalzlösung gelöst und die Lösung in eine braune Injektionsampulle von 2 ml Volumen eingefüllt. Nach dem
Einfüllen wird die Lösung sterilisiert.
Claims (2)
- Patentansprüche: I. Triaminoandrostan-Derivate der allgemeinen FormelAc eine Alkylcarbonylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, die Substituenten R identische Bedeutung haben und für Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen FormelN—R,stehen, in der R2 Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet, η für I oder 2 und
m für I, 2, 3 oder 4 steht,ferner die Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie ihre diquaternären Salze der allgemeinen Formel (I a)N (CH2),,,+mHAcOHO I^JCH2)(„+m+1)und ihre triquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ib)2A'OAc/-(CH2),,-. c- / λR—R,3 A'worin die Bedeutung von Ac, R, η und m die gleiche stan, mit einer Verbindung der allgemeinen For-wie oben ist und A für Halogenatom, R1 Q-5-Alkyl bo mel (V) oder Allyl steht. iCH ) - 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen /" 2"nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Epoxyandrostan-Derivat, vorzugsweise
2>,3λ,16λ, 17« - Diepoxy-5^ - hydroxy -6fl- chlor- br> 17//-bromandrostan oder 2\,3,-»,16«,17i\-Diepoxy-5 - Λ,Πβ - diacetoxy - 6/f - bromandrostan oder
2x,3(x,5<x,&x,\&-i,\T<\ - Triepoxy - Π β - bromandro- worin die Bedeutung von R, η und m die gleicheiCH ) /" 2" Λ.j'wie oben ist, umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)IO15worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie oben ist, reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (111)
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