DE1695873C3 - Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-metharo-3benzazocinen - Google Patents

Description

worin R₁ und R₂ jeweils eine niedrige Alkylgruppe mil i bis 4 Kohlenstoffatomen und Z Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet, wobei ein N-substituiertes Pyridiniumhalogenid der allgemeinen Formel II

R²

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1.2,3,4,5,6 - Hexahydro - 2,6 - methano - 3 - benzazocinen der allgemeinen Formel I

— H

worin X ein Kohlenwasserstoffsubstituent ist, mit (p-Y-Benzyl)-magnfisiumhalogenid in einer Grignard-Heaktion umgesetzt wird, wobei Y Wasserstoff oder niedrig-AIkoxy bedeutet, und hierbei ein 1,2-Dfhydropyridin der allgemeinen Formel III worin R₁ und R₂ jeweils eine niedrige Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und Z Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet, wobei ein N-substituiertes Pyridiniumhalogenid der allgemeinen Formel 1 i

35

(ΙΠ)

R'

^N'^— Halogenid
X

(H)

erhalten wird, dieses mit Natriumborhydrid in wäßrig alkoholischer Lösung zu einem 1,2,5,6-Te-Irahydropyridin der allgemeinen Formel IV

worin X ein Kohlenwasserstoffsubstituent ist, mit (p-Y-Benzyl)-magnesiumhalogenid in einer Grignard-Reaktion umgesetzt wird, wobei Y Wasserstoff oder niedrig-AIkoxy bedeutet, und hierbei ein 1,2-Dihydropyridin der allgemeinen Formel III

(IV)

45

(HI)

reduziert wird und dieses Tetrahydropyridin durch Erhitzen mit einer starken Mineralsäure, mit Aluminiumchlorid oder einer anderen starken Lewis-Säure cyclisiert und der Substitucnt X aus dem erhaltenen 1,2,3,4,5,6 - Hexahydro - 2,6 - melhano-3-benzazocin der allgemeinen Formel V

60

erhalten wird, dieses mit Natriumborhydrid in wäßrig alkoholischer Lösung zu einem 1,2,5,6-Tetrahydropyridin der allgemeinen Formel IV

(IV)

(V)

f>5

worin R_;. R₂ und Z wie vorstehend definiert sind, reduziert wird und dieses Tetrahydropyridin durch Erhitzen mit einer starken Mineralsäure, mit Aluminiumchlorid oder einer anderen starken Lewis-

Säure cyclisiert und der Substitucnt X aus dem erhaltenen l^AS^-Hexahydro-^
azocin der allgemeinen Formel V

(V)

worin R₁, R₂ und Z wie vorstehend definiert sind, entfernt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß als N-Substituent X ein Benzylrest verwendet wird, der durch katalytische Hydrierung in an sich bekannter Weise entfernt wird und das bei der Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel III erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IV mit Oxalsäure behandelt, das entstanocie Säureadditionssalz isoliert und dasselbe in der Cyclisierungsstufe des Verfahrens eingesetzt wird.

In der vorstehenden Formel IV kann Y Wasserstoff oder niedrig-Alkoxy sein, und dementsprechend bedeutet Z in der Formel V. falls Y Wasserstoff ist, ein Wasserstoffatom und falls Y eine nieürig-Alkoxygruppe ist, eine Hydroxygruppe.

Das in der Natriumborhydrid-Reduktionsstufe als Zwischenprodukt erhaltene 1,2,5,6-Tetrahydropyridin der allgemeinen Formel IV wird zur Bildung des entsprechenden 1,2,5,6-Teirahydropyridin-oxalats. bei dem es sich um ein kristallines Säureudditionssalz handelt, mit Oxalsäure behandelt, anscnlipßend wird dieses Salz isoliert und selbst an Stelle der freien Base in der Cyclisierungsstufe des Verfahrens verwendet.

Bei R₁ und R₂ handelt es sich um die gleichen oder verschiedene Alkyle, und sie umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyle, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, lsopropyl, η-Butyl. Falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist, werden sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyle umfaßt, die vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isobutoxy.

Bei dem Halogenid in den Pyridiniumhalogenid- und den (p-Y-Benzyl)-magnesiumhalogenid-Reaktanten handelt es sich normalerweise um Chlorid, Bromid oder Jodid, wobei im ersteren Fall das bevorzugte Halogenid Jodid und im letzteren Fall Chlorid ist.

Die erste Stufe des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Umsetzung zwischen dem N-Benzyl-pyridiniumhalogenid und (p-Y-Benzyl)-magne-

bedingungen und Isolierung des Produktes in an sich bekannter Weise.

Das bei der Grignard-Reaktion erhaltene N-Benzyl-1,2-dihydropyridin der allgemeinen Formel III wird anschließend zu dem entsprechenden 1,2,5,6-Tetrahydropyridin reduziert. Diese Reduktion wird in üblicher Weise unter Verwendung einer wäßrigen alkoholischen Lösung von Natriumborhydrid durchgeführt. Es hat sich gezeigt, daß die Isolierung und Reinigung des Reduktionsproduktes, d. h. des N-Benzyl - 1,2,5,6 - tetrahydropyridins der allgemeinen Formel IV, dadurch verbessert werden kann, daß man zu einer Lösung des rohen Tetrahydropyridins in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, ausreichend Oxalsäure hinzugibt, um die Base in ihr Oxalatsalz umzuwandeln. Dieses kristalline Salz kann leicht in ausgezeichneter Ausbeute isoliert werden, und zur gleichen Zeit findet eine ungewöhnlich saubere und wirkungsvolle Trennung der erwünschten N-Benzyl - 1,2,5.6 - tetrahydropyridin - Derivate von unerwünschten Nebenprodukten, die von Grignard- und Reduktionsreaktionen stammen, statt. Das Oxalat wird als solches bei der Cyclisierungsreaktion verwendet.

Das N-Rcnzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin der allgemeinen Formel IV wird cyclisiert, indem man es mit einer starken Mineralsäure, beispielsweise 85%iger Phosphorsäure oder vorzugsweise konzentrierter Broir.vvasserstoffsäure oder gewünschtenfalls mit einer starken Lewis-Säure erhitzt, um das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro - 3 - benzyl - 2,6 - methano - 3 - benzazocin der allgemeinen Formel V zu erhalten. Falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist. wird diese Gruppe gleichzeitig mit der Cyclisierungsreaktion durch Entalkylierung in die Hydroxygruppe umgewandelt.

Schließlich wird das N - Benzyl - Cyclisierungsprodukt durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium. N-debenzyliert, um das erwünschte 1,2,3,4,5.6-Hexahydro-2,6-methano-3-benza/ocin der allgemeinen Formel I zu ergeben.

Bei den gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 1,2,3.4.5,6 - Hexahydro - 2,6 - methano-3-benzazocinen der allgemeinen Formel I handelt es sich um chemische Zwischenprodukte, von denen bekannt ist, daß sie zu Umwandlung in ihre N-substituierten Derivate geeignet sind, die als pharmazeutische Mittel, z. B. als Ar.dlgetica und als Antagonisten für stark analgetisch wirkende Mittel, wie Morphin und Meperidin, wertvoll sind. Das übliche Verfahren zur Herstellung dieser chemischen Zwischenprodukte umfaßt die Herstellung des 1,2,3,4,5,6-Hexahydro - methyl - 2,6 - rneths no - 3 benzazocins der allgemeinen Formel V und seine anschließende N-Demethylierung. So wird (Benzyl- oder p-Methoxybenzyl)-magnesiumhalogenid mit dem N-Methylpyridiniumhalogenid der allgemeinen Formel 11, worin X die Methylgruppe darstellt, umgesetzt, um das entsprechende N-Methyl-2-(benzyI- oder p-methoxybenzyl) - 1,2 - dihydropyridin /u ergeben, das anschließend zum entsprechenden N - Methyl-2 - (benzyl- oder ρ - muhoxybenzyl) - 1,2,5,6 - tetrahydrjpyridin reduziert wird; letzteres wird durch Erhitzen mit einer starken Mineralsäure (oder äquivalent mit Aluminiumohiorid oder einer anderen starken Lewis-Säure) zum entsprechenden 1,2,3,4,5,6-Hexahydro - 3 - methyl - 2,6 - methano - 3 - benzazocin cycüsi^r! und dl? N-(od^Pr ^-l-Mrthvltrninne wird durch Bromcyanbehandlung (vyl etwa die österreichische Patentschrift 49 277) (nachdem /uerst O-Acetylierung erfolgte, tails Z Hydroxy ist) unter Bildung des N-Cyano-derivates entfernt, das anschließend zur Erzielung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁, R₂, Y und Z die vorgenannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert wird. Ein Nachteil des bisher üblichen Verfahrens ist es. daß die N-Demethylierung relativ niedrige Ausbeuten ergibt. Andererseits werden bei dem neuen Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung relativ hohe Ausbeuten der Produkte mit ausgezeichneter Qualität erhalten. So wird nach E. L. M a y und F. M. Fry, J. Org. Chem., 22, 1366—1369 (1957), und J. Org. Chem., 24, 116- 117 (1959), ausgehend von 3,4-Dimethylpyridin über den beschriebenen

T ί

Weg der N-Demethylierung eine Gesamtausbeute an 1,2,3 4.5.6 - Hexahydro - 6,1 Γ- dimethyl - 2,6 - melhano-3-benzazocin von lediglich 17,8% erhalten, wohingegen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, ausgehend ebenfalls von 3,4-Dimelhylpyridin. eine Gcsamtausbeute von 38,4% erzielt wird (vgl. das nachfolgende Beispiel 3).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel :

A. Eine Mischung von 3Ü <j Na: jmiodid und 12OmI Aceton wird bis zur voUslii-^gcn Lösung gerührt. Zu dieser Mischung wc,;.·,· 15,3 g Bcn/ylchlorid in einer Portion hinzuin ·.· "'.. und das Rühren wird IV₂ Stunden lang fön, .^tzt. Die Reaktionsmischung wird zur Ep'"-riiur>g des Natriumchlorids filtriert. Die leicht truU. * cetonlösung wird durch Kieselgel (Diatomeenerde) filtriert, und zu dem so erhaltenen Filtrai werden 21,4 g 3,4-Dimethylpyridin hinzugegeben. Die erhaltene Mischung vir Δ bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, und anschließend wird der gebildete Niederschlag auf einem Filter gesammelt und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Auf diese Art erhält man 60.5 g N-Benzyl-3.4-dimethylpyridiniumjodid, F. 145 bis 147 C. I.ine zweite Fraktion dieses Produkts von 3.7 g. F. 137 bis 140 C. wird aus dem Filtrat erhalten.

FÜn Dreihalskolben wird mit Stickstoff ausgespült, und anschließend werden 11,0g Magnesiumspäne, U.Og Magnesiumpulver und 60ml wasserfreier Diälhylälhcr hineingefüllt. Hin Jodkristall und 0.5 μ p-Methoxybenzylchlorid werden zu der Mischung hinzugegeben, die anschließend bis zum Start der Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen zur Rückflußtemperatur erhitzt wird. Das I rhilzen wird abgestoppt und eine Lösung von 35,8 g p-Methoxyben/ylchlorid in 0,6 I wasserfreiem Diäthylüther werden nach und nach zu der Reaktionsmischung in solch einer Menge hinzugegeben, daß das leichte Kochen am Rückfluß der Mischung aufrechterhalten wird. Die Reakiionsrnischung wird I¹ , Stunden lang gerührt und am Rückfluß gekocht und anschließend zur Hntfe;nung von überschüssigem Magnesium fil-Iriert. /um Filtrat gibt man portionsweise 45.7 g N-Benzyl-3.4-dimethylpyridiniumjodid. Hin cremeorangefarbiger gummiartige· halbfester Stoff scheidet sich sofort aus der Losung ab. Die Mischung wird I¹ 2 Stunden gerührt und am Rückfluß gekocht, während dieser Zeit verändert sich das gummiartige Material in ein beinahe farbloses öl Diese Reaktionsmischung wird, nachdem sie über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde, mit einer Lösung von 4.0 g Ammoniumchlorid m 200 ml Wasser vermischt. Nach halbstündigem Rühren der Mischung wird aus dem anfänglich ausgeschiedenen gummiarUgen Material ein schwachgelber Feststoff. Dieser Fesistoff wird durch Filtration entfernt Die ätherische Schicht des Filtrals wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen, und anschließend wird der Äther unter vermindertem Druck entfernt, um 57.5 g ölrückstand /u ergeben. Dieses Produkt tsi N-Ben/yl-2-(p-methoxybcnzyli-3.4-dimethyl-1.2-dihydr'ipyridin.

B. 57.5 g des so erhaltenen N-Benzyl-2-(p-mciln>xybcnzyl) - 3.4 - dimelr J- 1.2- dihydropyridin werden mit 165 ml Methylalkohol vermischt und die erhaltene Lösung, in der einiges Material in Suspension verbleibt, wird wahrend der Zugabe einet I osung von 3,9 si Natriumborhydrid in 50 ml Wasser in !"einem Strom gerührt. Die Rcaktionsmisehung wird anschließend 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Methylalkohol wird aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert, und die verbleibende wäßrige Mischung wird mit Diälhyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wird abgetrennt und viermal extrahiert, zweimal mit einer Lösung von 8.0 g X5%iger Phosphorsäure in 150 ml Wasser und einmal mit einer Lösung von 1,5 g 85%iger Phosphorsäure in 100 ml Wasser und schließlich mit 100 ml Wasser. Diese vier Extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von 35%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und anschließend mehrmals mit Diäthyläthcr extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vck inigi, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird unter vermindertem l>ur:k abdestilliert. Auf diese Art erhält man 32.5 g ö'u uckstand, bei dem es sich um rohes N-Benzyl-2-(p-methoxybenzylM,4-dimethyl-1.2.5,6-tetrahydropyridin handelt.

C. Die rohe so erhaltene Tetrahydropyridin-Base wird /u einer Lösung von 9,1 g wasserfreier Oxalsäure in 100 ml Aceton hinzugegeben. Ein Niederschi.,, fällt sofort aus. Die Mischung wird gekühlt und filtriert, und der gesammelte Feststoff wird mn einem geringen Volumen an kaltem Ace'on gewaschen und bei 61 C unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Art werden 31,2g N - Benzyl -3.4- dimclhyl-1,2,5.6-tetrahydropyridin-oxalat als weißer kristalliner Feststoff, der bei 153 bis 158 C schmilzt, erhalten.

D. Eine Mischung von 53,8 g N-Benz>l-2-(p-methoxybcnzyl) - 3,4 - dimethyl -1,2.5,6 - tetrahydropyridinoxalat, 144 m! Eisessig und 285 ml 62%igc Bromwasserstoffsäure wird 22 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein rotbrauner Gummirückstand erhalten wird. 80OmI Isopropylalkohol werden hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wird erhitzt und zum aufbrechen des gummiafiigLii Rückstands gerührt. Hierbei bildet sich eine unvollständige Lösung, die eine beträchtliche Menge eines schwachrosa ungelöst bleibenden Feststoffs besitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von näherungsweise 250 ml eingeengt. Die eingeengte Mischung wird 1 Stunde gekühit und anschließend nitriert, um einen biaßrosa Niederschlag zu sammeln. Der so gesammelte Fest-.toff wird mit einen geringen Volumen an kaltem Isoyiropylalkohol gewaschen und bei 65"C unter vermindertem Druck getrocknet. Dieses Produkt, welches 35.8 g wiegt und bei 130 bis 250' C schmilzt, wird in 450 ml kochendem wasserfreiem Äthylalkohol gelöst. Die alkoholische Lösung wird leicht gekühlt, mit 550 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt und über Nacht in einem Kühlschrank gekühit. Der Fests'off, welcher ausfällt, wird auf einem Filter gesammelt und bei 65"C unter vermindertem Druck getrocknet Auf diese Art erhält man 23,7 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro- - benzyl - 6,1; - dimethyl - 8 - hydroxy - 2,6 - methan 3-benzazocin in Form eines schwachrosa Feststoffes, der bei 259 bis 262¹C schmilzt

E. Line Lösung von 11,8^' 1,2,3,4,5,6-Hexahydro- - benzyl - 6,11 - dimethyl - 8 - hydroxy - 2,6 - mcthan-3-benzazocin in 150 mt Dimethylformamid wird unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von kg cm² bei 50 bis 55"C in Gegenwart von 0.3 g eines I0"/oiiicn Palladium/Aktivkohlc-Katalysalorskn-

Γ*

1695

873

talytisch N-debenzyliert. Die Hydrierung ist nach

3 Stunden beendet, wobei die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert wurde. Der katalysator wird durch Filtration entfernt, und das Ftllral wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf ein VoIumen von näherungsweise 60 ml eingeengt, gekühlt, mit etwa 150 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd verdünnt, wiederum gekühlt Der I cststoff. welcher ausfällt, wird auf einem Filter gesammelt, mit Wassei gewaschen und bei 65 C unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Art erhält man 6 g 1.2,3.4,5.6-Hexahydro-6.1! -dimethyI-8-hydrox -2,6-mcthan-3-benzazocin in Form eines schwachgrünen Feststoffes, der bei 234 bis 235 C schmilzt.

Beispiel 2 '⁵

Arbeitet man ahnlich wie nn Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von N-Bcn/yI-3-methyi-4-älhylpyridm an Stelle des N-Benzyl-3,4-dimethylpyndins. so erhält man zuerst N-Bcnzyl-3-methyl-4-älhylpyridiniumjodid. F. 130 bis 133 C. Wenn man 30.5 g dieses Produkts mit dem Grignard-Reagcns umsetzt, wie es aus 24,8 g p-Methoxybenzylchlorid in 64 ml wasserfreiem Diäthyläthcr. 6,9 g Magnesiumspänen und 6.9 g Magnesiumpulver in wasserfreiem Diäthyläthcr hergestellt wurde, so erhält man 36.5 g N - Benzyl - 2 - (ρ - mcthoxybenzyl) - 3 - mcthyl-

4 - äthyl - 1,2 - dihydropyridin als bernsteinfarbenes öl. Reduktion einer Lösung dieses Produktes in 105 ml Methylalkohol mit einer Lösung von 2,5 g Natriumborhydrid in 12.5 ml Wasser ergibt 16.4 g N-Bcnzy!-2-(p-methoxybenzyl)-3-methyl-4-äthyl-1.2.5.6-tctrahydropyridin in Form eines dicken Öls. Diese Base wird mil 4.4 g wasserfreier Oxalsäure in 50 ml Aceton umgesetzt, um 13,3 g des Oxalatsalzes der Base in Form nahezu weißer Kristalle. Fp. 143,5 bis 146 C. zu erhalten. Falls 115,7 g so hergestelltes N-Bcnzyl-2-lp-melhoxybenzyl)-3-methyl-4-äthyl-1.2,5,6-tetrahydropyridin-oxalat mit 136 ml 62%iger Bromwasserstoffsäure und 68 ml Eisessig 40 Stunden lang am Rückfluß gekocht und gerührt werden, so erhält man 69,3 g 1.2.3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-äthyI-11 -methyl-S-hydroxy^-methan^-bcnzazocin in einer ersten Fällung, Fp. 290 bis 293 C. und in einer zweiten Fällung dieses Produktes, Fp. 295 bis 300 i\ werden durch Aufarbeiten der Mutterlauge 14.0 g erhalten. Die N-Debenzylierung von 69,3 g dieses Produktes unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von 27,3 kg/cm² bei 60 C eine Stunde lang ergeben 33,9 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-älhyI-l I -melhyl-S-hydroxy^o-methan-S-benzazocin, Fp. 265 bis 269" C. Eine weitere Fraktion dieses Produktes wird aus der Mutterlauge gewonnen.

Beispiel 3

55

A. Eine Mischung von 20,6 g 3,4-DimethyIpyridin, 32.9 g Benzylbromid und 120 ml Isopropylalkohol wird 3 Stunden lang zur Erzeugung von 51,0g N-Benzyl-3,4-dimethylpyndiniumbromid. Fp. 202 bis 204' C, am Rückfluß gekocht.

Eine Lösung von 12,7 g Benzylchlorid in 70 ml wasserfreiem Diäthyläther wird portionsweise zu 2,7 g Magnesiumspänen in 50 ml Diäthyläther mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugegeben, daß die Rcaktionsmischung unter Rückfluß gehalten wird. Das erhaltene Grignard-Reagens wird nach und nach in cmc gut gerührte am Rückfluß kochende Suspen-

sion von 16,7g N-Benzyl-ä^-dimethylpyridiniumbromid in 100 ml Diäthyläthcr geschüttet. Falls nötig wird Dampf angewendet, um 3 Stunden unter Rückfluß zu halten. Die Rcaktionsmischung wird in eine gut gerührte Eis/Wasser-Mischung ₍ geschüttet,:·die 10 g Ammoniumchlorid' enthält.'f Die , organische Schicht der resultierenden Mischung wird abgetrennt,' und die wäßrige Phase wird in mehreren Extraktionen mit insgesamt 40 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereint und zu 18,1 g eines Öls eingeengt. Bei diesem St<~>ff handelt es sich um rohes N.2-Dibenzyl-3,4-dimei .yl-1.2-dihydropyridin.

B. Das so erhaltene rohe N,2-Dibpnzyl-3,4-dimethyi-l,2-dihydropyndin wird in 64 ml wasserfreiem Äthylalkohol gelöst, und zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 1,3 g Natriumbornydrid in 6,4 ml Wasser hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 6 Stunden ohne äußere Erwärmung oder Kühlung gerührt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mit einer Mischung von 40 ml Wassei und 50 ml Diäthyläther gerührt. Dieäti'erische Schicht -vird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mil Jt) ml Diäthyläther extrahiert. Dieser Extrakt wird mit der ursprünglichen ätherischen Schicht vereint. Um 16.9 g rohes N.2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1.2.5,6 - telrahydropyridin in Form eines Öls zu erhalten, wird der Äther abgedampft.

C Das so erhaltene rohe N.2-Dibenzyl-3.4-dimethy! - 1,2,5.6 - tetrahydropyridin wird in 52 ml Aceton gelöst, und zu dieser Lösung wird eine Lösung von 8,06 g Oxalsäuredihydrat in 40 ml Aceton hinzugegeben. Die Abscheidung der Kristalle aus der Mischung erfolgt schnell. Der erhaltene Brei wird über Nacht bei 3 C in einem Eisschrank aufbe·/ahrt. Der kristalline Niederschlag wird gesammelt, mit 40 ml kaltem (0 C) Aceton gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei 60" C getrocknet. Auf dies«. Art werden 13.2 g N.2-DibenzyI-3,4-dimethyl· 1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxalat, Fp. 172 bis 176"C. erhalten.

D. Eine Mischung von 18 g N,2-DibenzyI-3,4-dimethy 1-1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxalat und 114 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird allmählich auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung ist b<- 155 C vollständig. Wenn Feststoffe anfangen aufzutreten, ist es notwendig, die Temperatur um etwa 5" C unter die Rückflußtemperatur zur Verhinderung des Schäumens zu senken. Das Erhitzen auf Π 2 bis 122 C wird insgesamt 12 Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 10 C wird der in ihr enthaltene Feststoff auf einem Polypropylenfilterstoff gesammelt und mit 80 ml kaltem Wasser gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird in 40 ml am Rückfluß kochendem Isopropylalkohol angeteigt. Der Brei wird auf 5 C gekühlt, filtriert, und der gesammelte Feststoff wird mit 20mlkaltem(5'¹C) Isopropylalkohol gewaschen und anschließend über Nacht in einem Vakuumofen bei 60°C getrocknet. Auf diese Art werden 1Z6 g 1,2,3.4,5,6 - Hexahydro - 3 - benzyl-6.11 - dimethyl - 2,6 - methan - 3 - benzazocin - hydrobromid. Fp. 285 bis 287^r C, erhalten.

E. Eine Lösung von 64,3 g 1.2.3,4,5.6-Hexahydro-3 - benzyl - 6,11 - dimeihyl - 2,6 - methan - 3 - benzazocinhydrobromid in 600 ml Dimethylformamid wird während einer Stunde unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von Z8 bis 3,5 kg/cm² bei 45 bis

609 617/72

ίο

70"C in Gegenwart von 0,65 g 60%ipem Palladiumchlorid und 5,9 g Aktivkohle katalytisch N-debenzyliert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, wobei zusätzlich 200 ml Dimethylformamid als Waschflüssigkeit "-jrwendet Werden. Das Lösungsmittel wird Von dem FiHrat unter vermindertem Druck abgedampft, und der so erhaltene zurückbleibende Sirup wird in isopropylalkohol gelöst, gekühlt und durch Zugabe von 12,6 ml konzentriertem Ammoniumhydrovyd basisch gemacht. Der erhaltene Brei wird über Nacht bei 3"C in einem Eisschrank gekühlt und anschließend filtriert. Der so gesammelte kristalline Feststoff wird mit 20 ml kaltem (3'C) Isopropylalkohol, gefolgt von 20 ml Pentan, gewaschen und bei 60" C in einem Vakuumofen getrocknet. Auf diese Art erhält man 27,9 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,1 l-dimethyl-2.6-methan-3-benzazocin-hemihydrobromid (C₁₄H₁₉N 1/2HBr). Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, wobei eine dicke nicht zu rührende Masse übrigbleibt. Diese wird in 20 ml Wasser gel« t, und die Lösung wird durch Zugabe von 10 ml 35%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung basisch 'gemacht und in mehreren Extraktionen mit 40 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Natriumhydroxyd-Tablcttcn getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt, undidcr Rückstand wird"unter vermindertem Drück fraktioniert destilliert."Die bei 126 bis 130 C bei 0.3 bis 0,5 mm Hg siedende Fraktion besitzt einen n'J° 1,5600, Z 22,7 und wiegt 12.6 g. Dieses Produkt ist 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-mclhan-3-benziizocin.

Das oben erhaltene 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6.11 -dimethyl -2,6- methan- 3- benzazocin-hemihydrobromid (27,9 g) wird durch Behandlung einer wäßrigen Lösung des Salzes mi» 12 ml 35%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung in die freie Base umgewandelt. Auf dieseArt werden weitere2l,3 gderfreien Base erhalten, Gesamtausbeule an freier Base 33,9 g.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocinen der allgemeinen Formel I

   enlfernt wird, dadurch gekennzeichnet, daß als N-Substituent X ein Benzylresl verwendet wird, der ciurch katalytischc Hydrierung in an sich bekannter Weise entfernt wird und das bei der Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel III erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IV mn Oxalsäure behandelt, das entstandene Säureadditionssalz isoliert und dasselbe in der Cyclisierungsstufe des Verfahrens eingesetzt wird.