DE2539364A1 - Verfahren zur herstellung von piperidinsulfamylharnstoffen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von piperidinsulfamylharnstoffenInfo
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Description
3. Sep. 1975
JUK. OiPL-CHEAiWAlTfI BMt
ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DlPL-CHEM. H.-J. WOlIP D«. JUR. HANS CH«. 8EIL
«1 FfANlCFuRTAM MAlN-HDCHSf
Unsere Nr. 20 Ο88
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von Piperidinsulfamylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung bekannter hypoglykanisch wirksamer Piperinsulf
amy!harnstoffe der Formel
0
R-CNH (CH2) 2-/ N-SO2NHC-NHR1
worin R den 3-(2-M-ethoxy)pyridyl~, 3-(2-Ä"thoxy)pyridyl- oder
2-(4-Chlor)pyridylrest und R1 den Bicyclo/2".2.l7hept-5-en-2-ylend
ο-methyl-, Bicycloj/^.2.l7hept~2-yl-endo-methyl-, 7-Oxabicyclo-J/^.2.3:.7hept-2-yl-methyl-,
1-Adamantyl- oder einen Cycloalkylrest
mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen hypoglykämisch wirksamen
Piperidinsulfamylharnstoffe sind in der US-PS 3 829 434 beschrieben.
Bei oraler Verabreichung wirken die aus obiger Patentschrift
bekannten Piperidinsulfamylharnstoffe als hypoglykanische Mittel.
Besonders wertvoll sind Verbindungen, bei welchen der Piperidinring in 4-Stellung durch verschiedene 2-Pyridylamidoäthylreste
substituiert ist. Wegen ihrer bemerkenswerten Fähigkeit zur Herabsetzung des Blutzuckerspiegels bei minmalen Nebeneffekten
eignen sich diese Verbindungen insbesondere zur Behandlung von Diabetes mellitus.
Eine sichere und wirtschaftliche Methode zu ihrer Herstellung
ist daher äusserst erwünscht.
Bisher wurde 2-Arninoäthylpyridin mit Phthalsäure zum N-/2-(4-Pyridyl)-äthyl7phthalimid
umgesetzt, das dann mit Wasserstoff in Gegenwart von wasserfreier Säure und einem Katalysator zum
N-/?-(4-Piperidyl)-äthyl7phthalimid reduziert wurde. Dieses
Phthalimid wurde sodann mit Sulfamid umgesetzt unter Bildung des 4-(2-Phthalimidoäthyl)-l-piperidin-sulfonamids. Die Umwandlung
der Aminoäthyl-Punktion in die Phthalimidoäthyl-Funktion
führt dazu, dass das Sulfamid nur mit dem Piperidin-Stickstoff reagiert. Im weiteren Verlauf der Synthese muss das Phthalimid
abgespalten werden unter Bildung des primären Amins. Obgleich auch zahlreiche andere Reagenzien ausprobiert wurden, verlief
diese Umsetzung am besten mit wasserfreiem Hydrazin, einer hochexplosiven Verbindung, die bei Synthesen in technischem Maßstab
äusserst gefährlich ist. Das Produkt der Umsetzung mit Hydrazin ist das 4-(2-Amino-äthyl)-l-piperidin-sulfonamid, das anschliessend
mit dem entsprechend substituierten Pyridylsäurechlorid zum 4-(2-Pyridylamidoäthyl)-l-piperidin-smlfonamid umgesetzt wurde,
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l t ^N __
das dann,wie nachstehend beschrieben, zum gewünschten hypoglykämisehen
Mittel aufgearbeiet wurde.
Erfindungsgemäss werden die bekannten hypoglykämischen Mittel
der Formel . ■ !
0 ' 0 ί
R-C-KH(CH2)2_/ '^i-SO2NHC-KHR* j
worin R den j5-(2-Methoxy)pyridyl-, 3-(2-Ä"thoxy)pyridyl- oder
2-(4-Chlor)pyridylrest und R1 den Bicyclo/2.2.l7hept-5-en-2-yl-endo-methyl-,
Bicyclo/^.2.17hept-2-yl-endo-methyl-, 7-0xabicyclo/^.2.17hept-2-yl-methyl-,
1-Adamantyl- oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, durch ein verbessertes
Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidin der Formel
mit einer im viesentlichen äquimolaren Menge eines Sulfamids bei
Rückflusstemperatur in Berührung bringt, bis die ausschliesslich
das Piperdinsulfonamid liefernde Umsetzung im wesentlichen beendet ist.
Das 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidin wird aus dem entsprechenden
4-(2-Pyridylamidoäthyl)pyridin erhalten, indem man den stärker basischen Pyridinring durch Kontakt mit Säure oder N-Alkylierung
slektiv aktiviert und anschliessei
stoff und Metallhydrid reduziert.
stoff und Metallhydrid reduziert.
slektiv aktiviert und anschliessend mit Wasserstoff oder Wasser-
Die 4-(2-Pyridylamidoäthyl)pyridine, 4-(2-Pyridylamidoäthyl)-piperdine
und ihre. Salze sind neue Verbindungen und wertvolle Zwischenprodukte. Besonders bevorzugt werden die j5-(2-Methoxy)-pyridy!-Verbindungen.
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Durch vorliegende Erfindung wird die Anzahl der Reaktionsstufen auf zwei herabgesetzt, und die Verwendung von Phthalsäureanhydrid
und die Notwendigkeit seiner späteren Entfernung umgangen, indem
man stattdessen ein Pyridylsäurechlorid verwendet, das nicht nur das Amin vor Sulfonierung schützt und damit die Addition
des Sulfamids nur am PiperJ.dyl-Stickstoff sicherstellt, sondern
auch als Rest im angestrebten Molekül verbleibt; ferner wird die äusserst gefährliche Verwendung von wasserfreiem Hydrazin
umgangen und ausschliesslich der mono-substttuierte Pyridinring
durch selektive Aktivierung reduziert.
Besonders bevorzugt ist die Herstellung der Verbindung, in welcher R den J5- (2-Methoxy)pyridylrest und R* den Bi cyclq^2.2.1.7-hept-5-en-2-yl-endo-methylrest
bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist in zweierlei Hinsicht neu.
Zunächst werden verschiedene substituierte Pyridylchloride als Blockierungsmittel an der aliphatischen Aminogruppe des 4-(2-Aminoäthyl)-pyridins
eingesetzt, um mehrfache Sulfonierung zu verhindern, und, da diese substituierten Pyridylreste Teil des
angestrebten hypoglykämischen Mittels sind, entfällt die Notwendigkeit ihrer späteren Entfernung. Dies ist nicht der Fall
bei den bekannten Verfahren, bei welchen das die Schutzgruppe liefernde Phthalsäureanhydrid durch Behandlung mit wasserfreiem
Hydrazin entfernt werden muss. Ferner kann aufgrund der unterschiedlichen Basizität der beiden Pyridin-Stickstoffatome in
den verschiedenen interessierenden 4-(2-Pyridylamidoäthyl)-pyridinen der mono-substituierte Ring aktiviert und praktisch
ausschliesslich zum gewünschten 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidin oder -piperidiniumsalz reduziert werden. Diese unterschiedliche
Basizität führt auch dazu, dass die Sulfonierung ausschliesslich am Piperidin-Stickstoff erfolgt. Unter 4usschließ- ^ircfVerstanden,
dass das gewünschte Produkt in hoher Ausbaute erhalten
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wird und keine Nebenprodukte entstehen, die die Aufarbeitung des gewünschten Produkts stören.
Die 4-(2-Pyridylamidoäthylpiperidine, 4-(2-(P.yridylamidoäthyl)-piperidine
und ihre Salze sind neue Verbindungen und wertvolle Zwischenprodukte.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird 4-(2-Aminoäthyl)-pyridin
(L.E. Brady et al., Journal of Organic Chemistry, 26, 4784 (I96I) ) zunächst rait einer etwa äquimolaren Menge eines
der substituierten Pyridylchloride 2-Methoxynicotinylchlorid,
2-Äthoxynicotinylchlorid '.od&i^—Chlorpicolinylchlorid in einem
geeigneten iieak ti ons inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid
in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumcarbonat in Wasser bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 40 °C behandelt,
bis die zur Bildung des gewünschten Produkts führende Reaktion im wesentlichen beendet ist. Reaktionsinerte Lösungsmittel
sind solche, die im wesentlichen keine nachteiligen Effekte auf Reaktionsteilnehmer und Produkte unter den angewandten Bedingen
ausüben. Das Produkt wird dann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und gemäss den nachstehenden, an sich bekannten Methoden
gereinigt. Ein Produkt von besonderem Interesse ist das h-JjL-(2-Methoxynicotinamido)äthy_l7pyridin.
Die verschiedenen substituierten Pyridylchloride werden aus den entsprechenden Pyridinsäuren durch Umsetzung mit Thionylchlorid
in einem geeignfen reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid
bei Rückfluss-temperatur bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung erzeugt. Die 2-Methoxy- und 2-Ä"thoxynxcotinsäure
werden erhalten durch Behandlung von 2-Chlornicotinsäure (G.M. Badger et al., Australien Journal of Chemistry, l8, I267
(1965) ) mit Natriummethylat oder Natriumäthylat in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkanol bei
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einer Temperatur von etwa 90 bis 130 0C im Autoklaven. Die
4-Chlorpicolinsäure kann nach dem Verfahren von H. Meyer et al.,
Chemische Berichte, 6l, 2210 (1928) dargestellt werden.
Die nächste Synthesestufe erfordert die selektive Reduktion des
mono-substituierten Pyridinrings im auf vorstehende Weise gebildeten 4-(2-Pyridylamidoäthyl)pyridin unter Herstellung des
gewünschten 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidins. Bekanntlich können Pyridinverbindungen aktiviert und einer Reduktion leichter
zugänglich gemacht werden durch Anwesenheit einer Säure, durch N-Acylierung oder -Alkylierung (M. Freifelder, Advances in
Catalysis, l4, 20^-253 (1963)). Sind ein oder zwei Pyridinringe
in der gleichen Verbindung vorhanden, so wird das Problem komplexer, da ein Gleichgewlehtsgemisch aus aktivierten und nichtak
tivierten Formen vorliegt. Es ist bekannt, dass man aus einer zwei identische Pyridinringe enthaltenden Verbindung beim Kontakt
mit einem Äquivalent Säure und ' Hydr>—ierung ein Pyridylpiperidin
bevorzugt vor einem Dipiperidin erhält (siehe F. J. McCarty et al., Journal of the American Chemical Society, 79j
472, (1957))· Die praktisch ausschliessliche Aktivierung und Reduktion
eines Pyridinrings in einer zwei oder mehrere nichtäquivalente Pyridinringe aufweisenden Verbindungen ist bisher
unbekannt. Es wurde gefunden, dass, wenn die Basizitäten der Stickstoffatome in derartigen Verbindungen sich ausreichend unterscheiden
und man nur ein Äquivalent Säure verwendet, die Säure praktisch ausschliesslich mit dem am stärksten basischen Stickstoffatom
reagiert. Die gleiche, von verschiedenen Pyridin-Basizitäten abhängende Ausschliesslichkeit liegt auch im Fall
der N-Alkylierung oder Acylierung vor. Bei den vorliegenden 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidinen
ist der pK -Wert des mono-
b substituierten Pyridins um etwa 4 pK-Einheiten grosser als der
des disubstituierten Pyridins. Daher kann der mono-substituierte Ring mittels Aktivierung mit einer Säure oder N-Alkylierung ausschliesslich
zum gewünschten Piperidin reduziert werden.
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Das bevorzugte Verfahren verwendet zur Aktivierung des Pyridinrings
Säure und nicht die N-Alkylierung. Bei diesem Verfahren
wird ein 4-(2-Pyridylamidäthyl)pyridin in einer Konzentration von etwa 10 bis ;50 Gew.$ in einem reakt ions inerten Lösungsmittel,
z.B. einem im wesentlichen wasserfreien niederen Alkanol, mit etwa 1 Äquivalent einer im wesentlichen wasserfreien Mineralsäure
wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, wasserfreien organischen Säuren wie niederen
Alkancarbonsäuren und halogenierten niederen Alkancarbonsäuren oder geeigneten Lewis-Säuren wie Aluminiumtrichlorid oder Bortrifluorid-ätherat
und Wasserstoff bei einem-Druck von 2,79 bis 6,30 kg/cm und einer Temperatur von 15 bis 40 °C in Gegenwart
eines Edelmetallkatalysators so lange behandelt, bis die Bildung des 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidiniumsalzes im wesentlichen
beendet ist. Zu den erfindungsgemäss verwendbaren Edelmetallkatalysatoren
gehören Platin, Palladium, Rhenium, Rhodium und Ruthenium, sowohl auf Trägern wie ohne Träger, und deren bekannte
katalytische Verbindungen wie z.B. ihre Oxyde, Chloride
und dergleichen. Beispiele für geeignete Katalysatorträger sind Kohlenstoff, Kieselsäure, Kieselgur, Tonerde und Bariumsulfat.
Der Katalysator kann vorgeformt oder in situ durch Vorreduktion eines geeigneten Salzes oder Oxyds der katalytischen Verbindung
gebildet werden. Der bevorzugte Katalysator ist Platinoxyd. Aus Bequemlichkeitsgründen kann bei der erfindungsgemässen Reduktionsreaktion die im wesentlichen wasserfreie Säure häufig auch durch
eine wässrige Säure ersetzt werden. Der Verdünnungseffekt ist hier wichtig. Das Gemisch aus einem kleinen Volumen der wässrigen
Säure mit einem grossen Volumen des im wesentlichen wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittels ist häufig für die Zwecke der
Erfindung im wesentlich wasserfrei genug. Die Verwendung von wässriger Säure erübrigt das Lösen der wasserfreien Säure, die
gewöhnlich als Gas vorliegt, im wasserfreien Lösungsmittel und die Titration der Lösung zur Konzentrationsbestimmung. Die Verwendung
von wässriger Säure wird nachstehend an Beispielen belegt.
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Schwefeisäure oder Chlorwasserstoff sind bevorzugte Säuren,
Methanol wird als Lösungsmittel bevorzuge und derbevorzugte
Druckbereich liegt bei etwa ~5,84 bis 5*25 kg/cm . Das Piperidinprodukt
kann gewonnen werden, indem man den Katalysator abfiltriert, das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem öl einengt,
das öl mit einer geeigneten wässrigen Base extrahiert und mit einem Trocknungsmittel trocknet.
Zur Aktivierung des mono-substituierten Pyridinrings für die
nachfolgende Reaktion kann auch die N-Alkylierung verwendet
werden. Besonders bevorzugte Alkylierungsmittel sind Benzylbromid,
Benzyljodid, ^L-Brom- und c<~Jodxylole, o^-Brom- und
oC-Jodnaphthaiine und deren mono- und disubstituierte Derivate
mit Substituenten aus niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Phenyl-
und Phenoxyresten. Diese Reste v/erden anderen N-Alkylresten
vorgezogen, da sie bei der Reduktion mit Wasserstoff vom Pyridinring entfernt werden. Zahlreiche andere Alkylierungsmittel
wie Alkyl- und Cycloalkylhalogenide aktivieren den Pyridinring in zur Reduktion ausreichender Weise, jedoch müssen
diese Mittel nach der Reduktion entfernt werden, z.B. durch von-Braun-Reaktion, die mit Bromcyan arbeitet. Da die Verwendung
.S tuf e dieser anderen Alkylierungsmittel eine weitere Synthese/bedingt,
werden die Benzyl- und ähnlichen Verbindungen im allgemeinen bevorzugt.
Das 4-(2-Pyridylamidoäthyl)pyridin wird in einer Konzentration
von etwa 2 bis 5 Gew.% in einem geeigneten neaktionsinerten
Lösungsmittel wie z.B. Acetonitril, Chloroform, Dioxan oder Tetrahydrofuran mit einer etwa äquimolaren Menge' eines der genannten
Alkylierungsmittel bei Rückflusstemperatur in Berührung gebracht,
bis die Bildung des gewünschten Pyridiniumsalzes im wesentlichen vollständig ist. Beim Abkühlen fällt das Produkt aus. Dieses kann
gegebenenfalls direkt aus geeigneten Lösungsmitteln urnkristallisiert werden, z.B. aus einem l:l-Gernisch aus einem niederen
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Alkanol und einem niederen Alkyläther, oder es kann direkt ohne Reinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt werden.
Das Pyridiniumsalz wird anschliessend in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. einem wasserfreien
niederen Alkanol oder Ä'ther in einer Konzentration von etwa
2 bis 5 Gew.% dispergiert und mit einem etwa 4fachen molaren
Überschuss eines geeigneten Metallhydrid-Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid
in Berührung gebracht, wobei letzteres unter Rühren portionsweise im Verlauf von etwa 10 Min. bei einer Temperatur
von etwa 0 bis 5 °C zugesetzt wird. Auch Lithiumaluminiumhydrid
kann als Reduktionsmittel verwendet werden, sollte jedoch im wesentlichen in äquivalenter Menge eingesetzt werden, um eine
Reduktion der Amidcarbonylfunktion zu vermeiden. Nach beendeter Zugabe des Reduktionsmittels lässt man die Temperatur des Reaktionsgemischs
auf Raumtemperatur ansteigen, worauf das Gemisch gerührt wird, bis die Reaktion unter Bildung des Tetrahydropyridin-Derivats
im wesentlichen beendet ist. Dann wird das Reaktionsgemisch im "Vakuum eingeengt und das resultierende öl
wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird erneut mit Ä'ther extrahiert
und die vereinigten organischen Phasen werden mit einem Trocknungs mittel behandelt, filtriert und wieder im Vakuum konzentriert,
wobei man das rohe Tetrahydropyridinderivat erhält, das direkt in die nächste Umsetzung eingeht. Das bevorzugte Metallhydrid
ist Natriumborhydrid, als Lösungsmittel bevorzugt man wasserfreies Methanol.
Das rohe Tetrahydropyridinderivat wird dann ^in einem
reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. einem wasserfreien niederen Alkanol in einer Konzentration von etwa 2 bis 10 Gew.%
zusammen mit einer äquivalenten Menge Mineralsäure oder organischer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure und einer
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katalytischer! Menge eines Edelmetallkatalysators dispergiert.
Die bevorzugte Arbeitsweise verwendet Palladium auf Kohle als Katalystor, wasserfreies' Methanol als Lösungsmittel und Chlorwasserstoff
als Säure. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasserstoff unter einem Druck bis etwa 29,1 kg/cm und einer Temperatur
von etwa 4o bis 75 C in Berührung gebracht, bis die zum gewünschten
4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidin führende. Seaktion
im wesentlichen beendet ist. Dann wird der Katalysator abfiltriert, mit dem Lösungsmittel gewaschen, Waschlösung und Filtrat werden
vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man das gewünschte Produkt in roher Form erhält. Dieses Rohprodukt kann gereinigt
werden, indem man es in einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Diäthyläther suspendiert, mit
wässriger Base wäscht, die organische Phase trocknet und im Vakuum eineingt, wobei man das Produkt in im wesentlichen reiner
Form erhält.
Die 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidine können ausschliesslich am
Piperidyl-Stickstoff sulfoniert werden, indem man sie in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. Pyridin in einer Konzentration
von etwa 20 bis 60 Gew.% dispergiert und mit einer etwa äquimolaren Menge SuIfamid in Berührung bringt, worauf
das Reaktionsgemisch am Rückfluss gekocht wird, bis die Bildung des angestrebten 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidin-sulfonamids
im wesentlichen beendet ist. Hier wie bei der Aktivierung und Reduktion hängt die Äusschliesslichkeit von verschiedenen Basizitäten
der Stickstoffatome ab. Das Produkt kann in reiner Form isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch in Eiswasser
giesst, wobei das Produkt ausfällt. Durch Abfiltrieren und Umkristallisieren
aus einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkanol erhält man das gewünschte Produkt in im wesentlichen
reiner Form.
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Diese Piperidinsulfonamide können in die angestrebten hypoglykanischen
Mittel überführt werden, indem man sie in etwa äquimolaren Mengen mit dem Diphenylcarbamoylchlorid-Derivat
des entsprechenden bicyclischen Amins in einem geeigrften Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid und in Gegenwart von
Natriumhydrid in Mineralöl in Berührung bringt, bis im wesentlichen vollständige Umsetzung eingetreten ist. Im Fall der
Cycloalkyl- und 1-Adamantylderivate wird das Piperidinsulfonamid
mit dem entsprechenden alicyclischen Isocyanat umgesetzt. Die hypoglykanischen Mittel werden gewöhnlich als Natriumsalze
verabreicht. Die Umwandlung in das Natriumsälz kann durch Behandlung
der in Methanol gelösten Verbindung mit Natriummethylat
in Methanol erfolgen.
4-/2- (2-Methoxynicotinamido) -äthyJL/pyridin
Ein mit mechanischem Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter ausgestatteter 3-1-Dreihalsrundkolben wird mit 6l,0 g (0,5 Mol)
en— 4-(2-Aminoäthyl)pyridin in 50 ml Methylchlorid beschickt. Dann
werden auf einmal 124,0 g (1,0 Mol) Natriumcarbonat in Wasser zugesetzt, und unter Rühren wird das heterogene Reaktionsgemisch
in einem Eisbad abgekühlt. 86 g (0,5 Mol) 2-Methoxynicotinylchlorid
in 500 ml Methylenchlorid werden zugetropft und das Gemisch
wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei die kräftige Rührung 2 Std. lang aufrechterhalten wird. Dann wird
die organische Phase entfernt und die wässrige Schicht wird gweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden dreimal mit kalter 0,5 n-Natriumhydroxyd,
lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelben öl eingeengt,
das sich beim Stehen verfestigt und 97 g (0,57 Millimol, 75 %)
Produkt ergibt. Beim Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man die Analysenprobe in Form eines weissen kristallinen Feststoffs
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vom P. 84 bis 870C.
Analyse: Ber.für: ci4H 15°2N3:
C: 65,34 %-, H: 5,88#; N: 16,35 %
gefunden: C: 65,04 %· H: 5,9$; N: 16,O4#.
Auf gleiche Welse werden die 3-(2-Äthoxy)pyridyl- und 2-(4-Chloi$-
pyridyl-Analogen der Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 2 ■
4-/2-(2-Methoxynicotinamido)-äthyl/piperidin '
Dieses Beispiel illustriert die Verwendung von wasserfreier Säure zur Aktivierung der Pyridinverbindung und deren Reduktion
zur Piperidinverbindung.
25,7,g (0,1 Mol) des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 4/2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl7pyridins
in 150 ml wasserfreiem Methanol werden in eine Parr-Hydrierflasche von 800 ml Inhalt eingefüllt.
Dann wird genau ein Äquivalent wässrige Salzsäure (17 ml 0,589 n-Säure)
und 1,0 g Platinoxyd zugegeben und das Gemisch wird bei 5,62 kg/cm bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert (etwa
2 Std.). Der Katalysator wird abfiltriert und das Reaktionsgemisch
wird im Vakuum zu einem gelben viskosen öl eingeengt. Dieses
öl wird in 8OO ml Chloroform gelöst und mit Natriumhydroxydlösung
extrahiert (4mal mit 200 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung).
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockene eingeengt, wobei man 27 g (etwa 0,1 Mol, 100 %) hellgelbes öl als Produkt erhält. Dieses Material wird
in der nächsten Reaktionsstufe direkt eingesetzt. Eine Analysenprobe
des Pikrats wird wie folgt dargestellt: 270 mg (1 Millimol)
rohves 4-^/2- (2-Methoxynicotinamido )äthyl7piperidin in Äthanol
werden mit überschüssiger äthanolischer Picrinsäurelösung behandelt.
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Sofort fällt ein gelber Peststoff aus. Dieser wird zweimal aus
Methanol umkristallisiert, dabei erhält man das analysenreine 4-/^-(2-Methoxynicotinamido)äthyl7piperidin-picrat vom P. 204 bis
206 °C.
Analyse: . Ber.für: C2oH24°9N6:
Analyse: . Ber.für: C2oH24°9N6:
C: 48,78; H: 4,91; N: 17,07 %
Gef. : C: 48,44; H: 5,15; N: 17,13 £.
Auf gleiche V/eise können die 3-(2-Äthoxy)pyridyl- und 2-(4-Chlor)pyridyl-Analogen
der Tite!verbindung hergestellt werden.
l-Benzyl-4-^- (2-methoxynicotinamido )äthyl7pyridiniumbromid
Dieses Beispiel und die folgenden Beispiele illustrieren die Aktivierung durch N-Alkylierung und die anschiiessende selektive
Reduktion zur gewünschten Piperidinverbindung. Ein 250 ml-Rundkolben wird mit 2,57 g (0,01 Mol) 4-/2-(2-Methoxynicotinamido)-äthyl7pyridin
(siehe Beispiel l).50 ml Acetonitril und 1,71 g (0,01 Mol) Benzylbromid beschickt. Der
Kolben ist mit einem Rückflusskühler ausgestattet und die klare Lösung wird 2 Std. am Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt und bis zur beginnenden Trübung mit Diäthyläther versetzt. Langsam fällt ein kristalliner Peststoff aus.
Nach dem Stehen über Nacht wird filtriert, dabei erhält man 3j64 g (O,OO85 Mol, 85 %) Produkt in Form eines harten weissen
kristallinen Peststoffs vom P. 125 bis 128 0C. Beim Umkristallisieren
aus Isopropanol/Diäthyläther (1:1) wird die Analysenprobe vom P. 126 bis 128 °C erhalten.
Analyse; Ber.für: C21H22OgN5Br.H2O
Analyse; Ber.für: C21H22OgN5Br.H2O
C: 56,50; H: 5,42; N: 9,12 % Gef.: C: 56,34; H: 5,43; N: 9,41 #.
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Auf gleiche Weise können die j5-(2-Ä'thoxy)pyridyl- und 2-(4-Chlor)pyridyl-Analogen
der Titelverbindung hergestellt werden.
4-/2- (2-Methoxynicotinamido)-äthyl/piperidin
Dieses Beispiel illustriert die Reduktion der gemäss Beispiel 3
erhaltenen aktivierten Verbindung.
Ein 250 ml-Rundkolben wird mit 4,46 g (0,01 Mol) des gemäss
Beispiel 3 erhaltenen l~Benzyl-4-/2-(2-methoxynicotinamido)-äthyl7-pyridiniumbromids
und I50 ml wasserfreiem Methanol beschickt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 0 bis 5 °C abgekühlt und dann werden 1,5 g (0,04 Mol) Natriumborhydrid in Portionen im Verlauf
von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur noch 30 Min. gerührt und dann im Vakuum zur
Trockene eingeengt. Das resultierende viskose gelbe Öl wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt, die Phasen v/erden
getrennt und die wässrige Phase wird mit weiteren 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man etwa 3,55 g (0,01 Mol, etwa 100 %) Rohprodukt in
Form eines hellgelben Öls erhält. Dieses Rohprodukt wird direkt hydriert. Etwa 3*55 g (0,01 Mol) des Rohproduktes werden in
80 ml absolutem Methanol gelöst und zu dieser Lösung werden
250 mg 10 % Pd/C-Katalysator und 1 Äquivalent wässrige Salzsäure
(10 ml einer 1,00 η-Lösung) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einem Wasserstoffdruck von 21,1 kg/cm und 50 C
6 Std. lang in einer Hochdruck-Hydriervorrichtung hydriert.
Nach der Entnahme aus der Hydriervorrichtung wird das Reaktionsgemisch
filtriert und der Katalysator wird mit 100 ml Methanol gewaschen. Beim Einengen des klaren Piltrats erhält man ein
gelbes öl. Dieses wird in 500 ml Diäthyläther suspendiert und
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mit 100 ml 1-n-Natriumhydroxydlösung und schliesslich mit
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man etwa
2,0 g (0,007g Mol, 76 %) Produkt in Form eines hellgelben Öls
erhält. Eine Analysenprobe des Ülsrats wird dargestellt:
270 mg (1 Millimol) 4-/2"-(2-Methoxynicotinamido)-äthyl7piperidin
in Methanol werden mit einem Überschuss äthanolischer Picrinsäurelösung behandelt, wobei sofort ein gelber Peststoff ausfällt.
Dieser wird zur Herstellung der Analysenprobe zweimal aus Methanol umkristallisiert, P. 204 bis 206 °C.
Analyse; Ber.für: C2oH24°QN6:
C: 48,78; H: 4,91; N: 17,08 %
Get.: C: 48,44; H: 5A5; N: 17,13 %.
Auf gleiche Weise können die j5-(2-Ä"thoxy)pyridyl- und 2-(4-Chlor)pyridyl-Analogen
der Tite!verbindung hergestellt werden.
4-^/2- (2-MethoxyniBotinamido )-äthyl7-l-piperidin-sulf onamid.
26,5 g (0,1 Mol) des gemäss Beispiel 2 oder 4 erhaltenen rohen
4-(^-Methoxynicotinamido)-äthyl7piperidins werden in 40 ml
Pyridin gelöst, dann werden 9,6 g (0,1 Mol) SuIfamid zugegeben
und das Gemisch wird 1 Std. am Rückfluss gekocht. Die gelbe Lösung wird in Eiswasser gegossen und der sich abscheidende
weisse Peststoff wird abfiltriert. Dabei erhält man 24,0 g (0,07 Mol, 70 %) Produkt vom P. 179 bis I81 °C. Durch Umkristalli·
sieren aus Methanol erhält man die Analysenprobe vom P. I80 bis
182 °C.
Auf gleiche Weise können die 3-(2-Ä"thoxy)pyridyl- und 2-(4-Chlor)·
pyridyl-Analogen der Titelverbindung hergestellt werden.
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253936A
l-(Bicyclo/5.2.1.7-hept-5-en-2-yl-endomethyl)-3--C4-/"2-(2-methoxynicotinamido)-äthyl7-piperidinsulfonyl}
-harnstoff, Natriumsalz
Präparat A
In jeden von zwei unter Stickstoffatmosphäre stehenden 12 1-Rundkolben
werden 1 232 g (lo,o Mol) Bicyclo^2.2.1.7hept-5-en-2-yl-methylamin
(Hersteller Aldrich) als ein Gemisch der exo- und endo-Isomeren eingefüllt. Nach dem Abkühlen auf 10 0C
werden 1 214 g (12 Mol) Triäthylamin in jeden Kolben eingegeben. Es erfolgt mild exotherme Reaktion, wobei die Reaktionstemperatur auf 35 C ansteigt. Dann v/erden 5 1 Äthanol zugesetzt
und anschliessend 2 317 g (10,0 Mol) Diphenylcarbamoylchlorid.
Wiederum steigt die Temperatur auf 35 °C an. Die dicke gelbe Suspension wird bei Raumtemperatur 1/2 Std. und bei Rückflusstemperatur
19 Std. lang gerührt.
Die resultierenden Lösungen werden dann vereinigt und im Vakuum destilliert, bis 4,3 1 aufgefangen wurden. Die Kristallaufschlämmung
wird dann abgekühlt und filtriert. Die Peststoffe werden in 11 Litern Wasser aufgeschlämmt und erneut filtriert,
dann in 8 1 siedendem Isopropanol gelöst, worauf filtriert wird und man Kristallisieren lässt. Dabei werden 2 432 g (45 %
Ausbeute) N-iN^N'-DiphenylcarbamoylJ-bicyclo^^.a.yhept^-en-2-yl-endo-methylamin
vom F. 127 bis 128 °C erhalten.
Präparat B
210,0g (0,613 Mol) 4-/2-$2-Methoxynicotinamido)-äthyl7-lpiperidin-sulfonamid
und 200,0 g (0,629 Mol) des Produktes gemäss Präparat A werden zu 1,48 1 Dimethylformamid in einem 5 1-Rundkolben
unter Stickstoff zugesetzt. 26,7 S Natriumhydrid (von Ventron in 56,6 Gew.^iger Lösung in Mineralöl erhältlich) werden
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zugegeben und das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad 1 Std. auf 70 °C erwärmt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und in 3 1
Äther gegossen. Die Ätherlösung wird zweimal mit je 2 1 Wasser gewaschen und der wässrige Extrakt wird mit 1 Liter Äther rückgewaschen.
Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 200 ml 6 η-Salzsäure angesäuert und dann dreimal mit je 1 Liter Äthyiacetat
extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle behandelt und im Vakuum abgestreift, wobei
man ein öl erhält. Das öl wird in 500 ml heissen Acetonitrils
gelöst, dann wird filtriert und mit 11,5 1 Äther verdünnt. Die trübe Lösung ergibt 100 g unreines Produkt. Die Mutterlaugen
werden zu einem öl konzentriert und dieses wird zusammen mit dem unreinen Produkt in der kleinsmöglichen Menge Benzol/Äthylacetat/Essigsäure
(67:33:1) gelöst. Die Lösung wird auf eine
3 kg-Silikagel-Säule (122 χ 10 cm) aufgegeben. Bei Verwendung
des gleichen Lösungsmittels zum Eluieren und Auffangen von 1 Liter-Fraktionen erscheint das reine Produkt in den Fraktionen
8 bis 15. Diese werden vereinigt, zu einem öl abgestreift (33 g)>
dieses wird in heissem Acetonitril gelöst und durch Zusatz von
4 Teilen Äther kristallisiert. Das Produkt (33g) wird abfiltriert,
es ist gemäss DUnnschichtenchromatogramm im wesentlichen rein.
Präparat C
Ein 2 1-Rundkolben wird mit 120 g (0,244 Mol) des Produktes
gemäss Präparat B und 700 ml absolutem Methanol beschickt. Die Lösung wird auf -20 °C abgekühlt, dann werden 13,20 g (0,244 Mol)
Natriummethylat in 3 Portionen im Verlauf von 10 Min. zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 20 Min. gerührt, wobei man die Temperatur auf + 5 0C ansteigen lässt. Die resultierende Lösung
wird filtriert und mit 8 1 Äther behandelt. Nach 1 1/2 Std. wird noch ein weiterer Liter Äther zugegeben, dann wird filtriert,
wobei man einen festen Rückstand (120 g Nassgewicht) vom F. 207 bis 209 0C erhält. Dieses Produkt wird in 700 ml siedenden Methanols
gelöst, dann wird auf 500 ml eingeengt. Nach Kohlebehandlung
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wird die Lösung mit 2 1 Äther verdünnt, worauf man kristallisieren
lässt. Nach beendeter Abscheidung wird noch 1 Liter
Äther zugegeben, dann wird das Produkt filtriert und mit 1 Liter Äther gewaschen, wobei man die Tite!verbindung in Form weisser nadeiförmiger Kristalle vom P. 210 bis 212 0C erhält (111,0 g, 89 % Ausbeute).
Äther zugegeben, dann wird das Produkt filtriert und mit 1 Liter Äther gewaschen, wobei man die Tite!verbindung in Form weisser nadeiförmiger Kristalle vom P. 210 bis 212 0C erhält (111,0 g, 89 % Ausbeute).
Auf gleiche Weise können analoge Verbindungen, bei welchen R
und R' folgende Bedeutung besitzen, hergestellt werden:
und R' folgende Bedeutung besitzen, hergestellt werden:
R Rl
~5- (2 -Äthoxy) pyridyl Bicyclo/2\ 2. ]J^hept-5-en-2-yl-ende-methyl
2-(4-Chlor)pyridyl Bicyclo/2\2.l7hept-5-en~2-yl-endo-methyl
35-(2-Methoxy)pyridyl Bicyclo/2.2.27hept-2-yl-endo-methyl
3-(2-Äthoxy)pyridyl Bicyclo/2\2.2_7hept~2-yl-endo-methyl
2-(4-Chlor)pyridyl Bicyclo/l2\2.27hept-2-yl-endo--methyl
j5-(2-Methoxy)pyridyl 7-0xabicyclo/2.2. l7hept-2-yl -methyl
3- (2-Äthoxy )pyridyl 7-0xabicyclo/2.2._l7hept-2-yl-methyl
2-(4-Chlor)pyridyl 7-0xabicyclo/2.2.].7hept-2-ylrmethyl
Die Cycloalkyl- und 1-Adamantylderivate können unter Wegfall
von Präparat A und Verwendung des entsprechenden Cycloalkylisocyanats oder 1-Adamantylisocyanats anstelle des Diphenylcarbamoylchlorids in Präparat B hergestellt werden.
von Präparat A und Verwendung des entsprechenden Cycloalkylisocyanats oder 1-Adamantylisocyanats anstelle des Diphenylcarbamoylchlorids in Präparat B hergestellt werden.
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Claims (21)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von Piperidinsulfonamiden derFormel ° 9Ii /—V IiRCNH (CH1J0-/ V-SNH02 2A / η■ οworin R den 3~(2-Methoxy)pyridyl-, 3-(2-A"thoxy)pyridyl- oder 2-(4-Chlor)pyridylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidin der FormelRCNH(CH2)mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge Sulfamid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung verwendet, in der R den 3-(2-Methoxy)-pyridylrest darstellt.
- 5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Pyridin verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidin verwendet, das durch Behandlung von 4-(2-Pyridylamidoäthyl) mit Wasserstoff bei etwa 2,77 bis 6,50 kg/cm und etwa 15 bis 40 C in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und einer im wesentlichen äquimolaren Säuremenge in einem reaktionsinerten Lösungsmittel erhalten worden ist.
- 5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R den 3~(2-Methoxy)pyridylrest bedeutet.609813/1024
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Salzsäure verwendet wird.
- 7· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Schwefelsäure verwendet wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass · als Lösungsmittel ein niederes Alkanol verwendet wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Methanol verwendet wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Platinoxyd verwendet wird.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidin hergestellt wird, indem man das entsprechende 4-(2-Pyridylamidäthyl)pyridin mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge Benzylbromid, Benzyl j odid, oC-Brom- oder qJL- Jodxylolen, oO-Brom- oder oC-Jodmethylnaphthalinen oder deren mono- und disubstituierten Derivaten, deren Substituenten aus niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Phenyl- oder Phenoxyresten bestehen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur in Berührung bringt unter Bildung des entsprechenden N-substituierten 4-(2-Pyridylamidoäthyl)pyridiniumsälzes, das Salz mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bis zur· beendeten Umsetzung zum entsprechenden N-substituierten 4-(2-Pyridylamidoäthyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin in Berührung bringt und das Tetrahydropyridin mit Wasserstoff bis zu einem Druck von etwa 29,1 kg/cm bei etwa 40 bis 75 C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Edelmetallkata-8098-13/1024lysators und etwa äquimolarer Mengen Säure bis zur im
wesentlichen vollständigen Umsetzung zum 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidin behandelt. - 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Benzylbromid umsetzt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das Benzylbromid in Acetonitril gelöst verwendet.
- 14· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Natriumborhydrid reduziert.
- 15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Edelmetallkatalysator Palladium verwendet.
- 16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit Metallhydrid und Wasserstoff in Methanol erfolgt.
- 17· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R den J5-(2-Methoxy)pyridylrest bedeutet.
- 18. 4-(2-Pyridylamidoäthyl)pyridin der FormelRCHH(CH2)Jworin R den J5- (2-Methoxy)pyridyl-, 3-(2-A"thoxy)pyridyl- oder 2-(4-Chlor)pyridylrest bedeutet.
- 19. Verbindung nach Anspruch l8, worin R den 3-(2-Methoxy)pyridylrest darstellt.609813/1024
- 20. 4-(2-Pyridylamidoäthyl)piperidin der Formel0
HCHH ( GH2worin R den 3-* (2-Methoxy )pyridyl-, 3-(2-A"thoxy)pyridyl- oder 2-(4-Chlor)pyridylrest darstellt. - 21. Verbindung nach Anspruch 20, worin R den 3- (2-Methoxy)· pyridylrest darstellt.Für: Pfizer Inc.New York, N.Y., V.St.A.Dr.H.fchrTBeil Rechtsanwalt609813/1024
Applications Claiming Priority (1)
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