Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-2,6-methano-3- benzazocins und deren Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung bestimmter 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-(H oder OH)- 2,6-methano-3-benzazocine. Die so erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften und sind als Zwischenpro dukte beispielsweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten geeignet.
Das Schweizer Patent Nr. 506 528 betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-(R1)-(R2)-8-(Z)- 2, 6-methano-3-benzazocins in dem R1 und R2 jeweils einen niedrig-Alkylrest und Z Was serstoff oder eine Hydroxygruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)-11-(R2)- 8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocin durch katalytische Hydrierung N-debenzyliert wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können beispielsweise als Ausgangsmaterialien für diese N-Debenzylierung dienen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)-11-(R2)- 8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen in denen R1 und R2 jeweils eine niedrige Alkylgruppe und Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, das sich dadurch auszeichnet, dass man ein N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)-4-(R1)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin oder dessen Salz, in dem Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe ist, durch Erhitzen mit einer starken Mineralsäure cyclisiert und wobei dann, wenn in dem einge setzten Tetrahydropyridin Y eine niedere Alkoxygruppe war, diese Gruppe während der Cyclisierung unter Bildung eines Benzazocins hydrolysiert wird, in dem Z eine Hydroxygruppe ist.
Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)-11-(R2)- 8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen zur Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-(R1)-11-(R2)- 8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen. Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)- 11-(R2)-8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocin durch katalytische Hydrierung N-debenzyliert.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmate rial verwendeten Pyridinderivate können wie folgt hergestellt werden: Umsetzung des N-Benzyl-3-(R2)-4-(R1)-pyridiniumhaloge- nids mit (p-Y-Benzyl)-magnesiumhalogenid in einer Grignard- Reaktion zur Herstellung des N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)-4- (R1)-1,2-dihydropyridins; Reduktion dieses Dihydropyridins mit Natriumborhydrid in wässrig alkoholischer Lösung zur Erzeugung des N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-2-(R2)-4-(R1)- 1,2,5,6-tetrahydropyridins.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Cyclisie- rung dieses Tetrahydropyridins durch Erhitzen mit einer star ken Mineralsäure oder äquivalent mit Aluminiumchlorid oder einer anderen starken Lewis-Säure durchgeführt, um 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)- 11-(R2)-8-(Z)-2,6-methan-3-benzazocin zu erhalten, wobei im Falle der Verwendung von Lewis-Säuren dann, wenn im Ausgangsmaterial Y eine Alkoxygruppe war, im allgemeinen im Zuge der Cyclisierung Wasser zugesetzt wird, um die Hydrolyse der Alkoxygruppe unter Bildung einer Hydroxygruppe zu gewährleisten.
Bei der erfindungsgemässen Verwendung erfolgt eine Debenzylierung durch katalytische Hydrierung unter Bildung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-(R1)-11-(R2)- 8-(Z)-2,6-methan-3-benzazocin. In der oben dargestellten Reaktionsfolge, nämlich 1) Herstellung des Ausgangsmaterials, 2) Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens und 3) Verwendung der so erhaltenen Produkte sind die Reste Ri und R2 jeweils niedrige Alkylreste, Y Wasserstoff oder niedrig-Alkoxy, Z bedeutet, falls Y Wasserstoff ist, ein Was serstoffatom und falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist, eine Hydroxyvlaruppe.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung des Ausgangsmate rials wird das in der Natriumborhydrid-Reduktionsstufe erhal tene Zwischenprodukt N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)- 4-(R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zur Bildung von N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)- 4-(R i )-1.2, 5,6-tetrahydropyridin-oxalat, bei dem es sich um ein kristallines Säureadditionssalz handelt, mit Oxalsäure behandelt und anschliessend wird dieses Salz isoliert und durch Behandlung mit starkem Alkali in die freie Base umgewandelt oder vorteilhafterweise wird das Oxalat selbst an Stelle der freien Base in der Cyclisierungsstufe des Verfahrens verwendet.
Bei R1 und R-- handelt es sich um die gleichen oder verschie dene Alkyle und sie umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyle, die vorzugsweise 1--1 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl und dgl. Falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist, werden sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyle umfasst, die vorzugs weise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy. Isobutoxy und dgl.
Bei dem Halogenid in den N-Benzyl-3-(R2)-4-(R1\-pyridi- niumhalogenid- und den (p-Y-Benzyl)-magnesiumhalogenid- Reaktanten handelt es sich normalerweise im Chlorid, Bromid oder Jodid, wobei im ersteren Fall das bevorzugte Halogenid Jodid und im letzteren Fall Chlorid ist.
Die erste Stufe des neuen Verfahrens, nach dem vorteilhaf terweise die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt werden, umfasst die Umsetzung zwi schen N-Benzyl-3-(R2)-4-(R1)-pyridiniumhalogenid und (p-Y- Benzyl)-magnesiumhalogenid unter typischen Grignard-Reak- tionsbedingungen und Isolierung des Produktes in an sich bekannter Weise.
Das bei der Grignard-Reaktion erhaltene N-Benzyl-2-(p-Y- benzyl)-3-(R2)-4-(R1)-1,2-dihydropyridin wird anschliessend zu dem entsprechenden 1,2,5,6-Tetrahydropyridin reduziert. Diese Reduktion wird üblicherweise unter Verwendung einer wässrigen alkoholischen Lösung von Natriumborhydrid durch geführt. Es wurde nun ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Isolierung und Reinigung des Reduktionsproduktes, d. h. des N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2 )- 4-(R i )-1.2, 5,6-tetrahydropyridins gefunden. So wird zu einer Lösung des rohen Tetrahydropyri- dins in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
Aceton, ausrei chend Oxalsäure hinzugegeben, um die Base in ihr Oxalatsalz umzuwandeln. Dieses kristalline Salz kann leicht in ausge zeichneter Ausbeute isoliert werden und zur gleichen Zeit findet eine ungewöhnlich saubere und wirkungsvolle Trennung der erwünschten N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)- 4-(R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridinarten des Zwischenprodukts von unerwünschten Nebenprodukten, die von Grignard- und Reduktionsreaktionen stammen, statt. Obwohl das so erhaltene Oxalat leicht in die gereinigte freie Base umgewandelt werden kann, ist dies nicht notwendig. Statt dessen ist es normalerweise bevorzugt, das Oxalat als solches bei der erfindungsgemässen Cyclisierungsreaktion zu verwen den.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungs- gemässen Verfahrens wird das N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)- 4-(R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin cyclisiert, indem man es mit einer starken Mineralsäure, bei spielsweise 85 %-iger Phosphorsäure oder vorzugsweise kon zentrierter Bromwasserstoffsäure oder gewünschtenfalls mit einer starken Lewis-Säure erhitzt, um 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzvl-6-(R1)- 11-(R-,)-8-(Z)-methan-3-benzazocin zu erhalten.
Falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist, wird diese Gruppe gleichzeitig mit der Cyclisierungsreaktion durch Ental- kyiierung in die Hydroxygruppe umgewandelt.
Bei der erfindungsgemässen Verwendung kann das 3-(oder N-)Benzyl-Cyclisierungsprodukt durch katalytische Hydrie rung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palla dium, N-debenzyliert, werden. wobei man 1,2,3,4,5,6-Hexahv- dro-6-(R i )- 11-(R,-)-8-(Z)-2,6-methan-3-benzazocin erhält.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Ver fahren näher erläutern.
<I>Präparat I</I> A. Eine Mischung von 30 g Natriumjodid und 120 ml Ace ton wird bis zur vollständigen Lösung gerührt. Zu dieser Mischung werden 25,3 g Benzylchlorid in einer Portion hinzu gegeben und das Rühren wird 1 '. Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Natriumchlo rids filtriert. Die leicht trübe Acetonlösung wird durch Kiesel gel (Diatomeenerde) filtriert und zu dem so erhaltenen Filtrat werden 21,4 g 3,4-Dimethylpyridin hinzugegeben. Die erhal tene Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und anschliessend wird der gebildete Niederschlag auf einem Filter gesammelt und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Auf diese Art erhält man 60,5 g N-Benzyl-3,4- dimethyipyridiniumjodid, F. 145-147 C.
Eine zweite Fraktion dieses Produkts von 3,7 g F. 137-140 C, wird aus dem Filtrat erhalten.
Ein Dreihalskolben wird mit Stickstoff ausgespült und anschliessend werden 11,0 g Magnesiumspäne, 11,0 g Magne siumpulver und 60 ml wasserfreier Diäthyläther hineingefüllt. Ein Jodkristall und 0,5 g p-Methoxybenzylchlorid werden zu der Mischung hinzugegeben, die anschliessend bis zum Start der Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen zur Rückfluss- temperatur erhitzt wird. Das Erhitzen wird abgestoppt und eine Lösung von 35,8 g p-Methoxybenzylchlorid in 0,61 was serfreiem Diäthyläther werden nach und nach zu der Reak tionsmischung in solch einer Menge hinzugegeben, dass das leichte Kochen am Rückfluss der Mischung aufrechterhalten wird.
Die Reaktionsmischung wird 11,i, Stunden lang gerührt und am Rückfluss gekocht und anschliessend zur Entfernung von überschüssigem Magnesium filtriert. Zum Filtrat gibt man portionsweise 45,7 g N-Benzvl-3,4-dimethylpyridiniumjodid. Ein cremeorgangefarbiger gummiartiger halbfester Stoff schei det sich sofort aus der Lösung ab. Die Mischung wird 1 /_ Stunden gerührt und am Rückfluss gekocht, während dieser Zeit verändert sich das gummiartige Material in ein beinahe farbloses Öl. Diese Reaktionsmischung wird, nachdem sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, mit einer Lösung von 14,0g Ammoniumchlorid in 200 ml Wasser ver mischt.
Nach halbstündigem Rühren der Mischung wird aus dem anfänglich ausgeschiedenen gummiartigen Material ein schwach gelber Feststoff. Dieser Feststoff wird durch Filtration entfernt. Die ätherische Schicht des Filtrats wird von der wäss- rigen Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen und anschliessend wird der Äther unter vermindertem Druck ent fernt, um 57,5 g Ölrückstand zu ergeben. Dieses Produkt ist N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl )-3,4- dimethyl-1,2-dihydropyridin.
B. 57,5 g des so erhaltenen N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4- dimethyl-1,2-dihydropyridin werden mit 165 ml Methylalkohol vermischt und die erhaltene Lösung, in der einiges Material in Suspension verbleibt, wird während der Zugabe einer Lösung von 3,9g Natriumborhy- drid in 50 ml Wasser in feinem Strom berührt. Die Reaktions mischung wird anschliessend 19 Stunden lang bei Raumtempe ratur gerührt. Der Methylalkohol wird aus der Reaktionsmi schung unter vermindertem Druck abdestilliert und die ver bleibende wässrige Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird abgetrennt und viermal extrahiert: zweimal mit einer Lösung von 8,0 g 85 %-iger Phosphorsäure in 150 ml Wasser, und einmal mit einer Lösung von 1,5 g 85%- iger Phosphorsäure in 100 ml Wasser, und schliesslich mit 100 ml Wasser. Diese 4 Extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von 35 %-iger wässriger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und anschliessend mehrmals mit Diäthyl- äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Auf diese Art erhält man 32,5g Ölrückstand, bei dem es sich um rohes N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4- dimethyl=1,2,5,6-tetrahydropyridin handelt.
C. Die rohe so erhaltene Tetrahydropyridin-Base wird zu einer Lösung von 9,1g wasserfreier Oxalsäure in 100 ml Ace ton hinzugegeben. Ein Niederschlag fällt sofort aus. Die Mischung wird gekühlt und filtriert und der gesammelte Fest stoff wird mit einem geringen Volumen an kaltem Aceton gewaschen und bei 61 C unter vermindertem Druck getrock net. Auf diese Art werden 31,2 g N-Benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin-oxalat als weisser kristalliner Feststoff, der bei 153-158 C schmilzt, erhalten.
<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung von 53,8 g N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4- dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxalat (erhalten nach Präparat 1), 144 ml Eisessig und 285 ml 62%-ige Bromwasser stoffsäure wird 22 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reak tionsmischung wird anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein rotbrauner Gummirückstand erhalten wird. 800 ml Isopropylalkohol werden hinzugegeben und die erhaltene Mischung wird erhitzt und zum Aufbrechen des gummiartigen Rückstands gerührt. Hierbei bildet sich eine unvollständige Lösung, die eine beträchtliche Menge eines schwach rosa ungelöst bleibenden Feststoffs besitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von näherungsweise 250 ml eingeengt.
Die eingeengte Mischung wird eine Stunde gekühlt und anschliessend filtriert, um einen blassrosa Niederschlag zu sammeln. Der so gesam melte Feststoff wird mit einem geringen Volumen an kaltem Isopropylalkohol gewaschen und bei 65-C unter vermindertem Druck getrocknet. Dieses Produkt, welches 35,8g wiegt und bei 130-250 C schmilzt, wird in 450 ml kochendem wasser freien Äthylalkohol gelöst. Die alkoholische Lösung wird leicht gekühlt, mit 550 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt. und über Nacht in einem Kühlschrank gekühlt. Der Feststoff, welcher ausfällt, wird auf einem Filter gesammelt und bei 65 C unter vermindertem Druck getrocknet.
Auf diese Art erhält man 23,7 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11- dimethyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin in Form eines schwach rosa Feststoffes, der bei 259-262 C schmilzt.
Verwendung: Eine Lösung von 11,8 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11- dimethyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin in 150 ml Dimethylformamid wird unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von 800 pounds pro sq. inch (56 kg/cm2) bei 50-55 C in Gegenwart von 0,3 g eines 10%- igen Palladium/Aktivkohle-Katalysators katalytisch N-debenzy- liert. Die Hydrierung ist nach 3 Stunden beendet, wobei die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert wurde.
Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf ein Volu men von näherungsweise 60 ml eingeengt, gekühlt, mit etwa 150 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd verdünnt wie derum gekühlt. Der Feststoff, welcher ausfällt, wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 65 C unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Art erhält man 6 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-8- hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin in Form eines schwachgrünen Feststoffes, der bei 234-235 C schmilzt.
Präparat Il Arbeitet man ähnlich wie in Präparat 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von N-Benzyl-3-methyl-4-äthylpyridin an Stelle des N-Benzyl-3,4-dimethylpyridins, so erhält man zuerst N-Benzyl-3-methyl-4-äthylpyridiniumjodid, F. 130-133 C. Wenn man 30,5 g dieses Produkts mit dem Grignard-Reagens umsetzt, wie es aus 24,8 g p-Methoxybenzylchlorid in 64 ml wasserfreiem Diäthyläther, 6,9g Magnesiumspänen und 6,9 g Magnesiumpulver in wasserfreiem Diäthyläther hergestellt wurde, so erhält man 36,5 g N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3-methyl-4- äthyl-1,2-dihydropyridin als bernsteinfarbenes Öl.
Reduktion einer Lösung dieses Pro duktes in 105 ml Methylalkohol mit einer Lösung von 2,5 g Natriumborhydrid in 12,5 ml Wasser ergibt 16,4 g N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3-methyl- 4-äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin in Form eines dicken Öls. Diese Base wird mit 4,4 g wasser freier Oxalsäure in 50 ml Aceton umgesetzt, um 13,3 g des Oxalatsalzes der Base in Form nahezu weisser Kristalle, Fp. 143,5-146C zu erhalten.
<I>Beispiel 2</I> Es werden 115,7 g des nach Präparat II hergestellten N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3-methyl- 4-äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxalats mit 136 ml 62%-iger Bromwasserstoffsäure und 68 ml Eisessig 40 Stunden lang am Rückfluss gekocht und gerührt, man erhält so °9,3 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-äthyl- 11-methyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin in einer ersten Fällung, Fp. 290-293 C und in einer zweiten Fällung dieses Produktes, Fp. 295-300-C werden durch Aufar beiten der Mutterlauge 14,0 g erhalten. Das so erhaltene Produkt kann zur Debenzylierung unter Verwendung von Was serstoff herangezogen werden.
Hierzu werden 69,3 g des Produktes bei einem Wasserstoff-Druck von 27,3 kg/cm2 bei 60 C eine Stunde lang behandelt und es ergeben sich 33,9 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-äthyl- 11-methyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin, Fp. 265-269 C. Eine weitere Fraktion dieses Produktes wird aus der Mutterlauge gewonnen.
Präparat III A. Eine Mischung von 20,6 g 3,4-Dimethylpyridin, 32,9 g Benzylbromid und 120 ml Isopropylalkohol wird 3 Stunden lang zur Erzeugung von 51,0 g N-Benzyl-3,4-dimethylpyridini- umbromid, Fp. 202-204 C, am Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 12,7 g Benzylchlorid in 70 ml wasser freiem Diäthyläther wird portionsweise zu 2,7 g Magnesium spänen in 50 ml Diäthyläther mit einer solchen Geschwindig keit hinzugegeben, dass die Reaktionsmischung unter Rück- fluss gehalten wird.
Das erhaltene Grignard-Reagens wird nach und nach in eine gut gerührte, am Rückfluss kochende Suspension von 16,7g N-Benzyl- 3,4-dimethylpyridiniumbro- mid in 100 ml Diäthyläther geschüttet. Falls nötig wird Dampf angewendet, um 3 Stunden unter Rückfluss zu halten. Die Reaktionsmischung wird in eine gut gerührte Eis. Wasser- Mischung geschüttet, die 10Q Ammoniumchlorid enthält. Die organische Schicht der resultierenden Mischung wird abge trennt und die wässrige Phase wird in mehreren Extraktionen mit insgesamt -111 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherex trakte werden vereint und zu 18,1 g eines Öles eingeengt.
Bei diesem Stoff handelt es sich um rohes N,2-Dibenzyl-3,4-dime- thyl-1,2_-dihydropyridin.
B. Das so erhaltene rohe N,2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2- dihydropyridin wird in 6.1 ml wasserfreiem Äthylalkohol gelöst und zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 1.3G Natriumborhydrid in 6,-1 ml Wasser hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 6 Stunden ohne äussere Erwärmung oder Kühlung gerührt und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück stand wird mit einer Mischung von :10 ml Wasser und 50 ml Diäthyläther gerührt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 30 ml Diäthyläther extra hiert. Dieser Extrakt wird mit der ursprünglichen ätherischen Schicht vereint.
Um 16,9 g rohes N,2-Dibenzyl- 3.4-dimethyl-1,2.5,6-tetrahydropyridin in Form eines Öls zu erhalten, wird der Äther abgedampft. C. Das so erhaltene rohe N,2-Dibenzy1- 3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wird in 52 ml Aceton gelöst und zu dieser Lösung wird eine Lösung von 8,06 g Oxalsäuredihydrat in -10 ml Aceton hinzu gegeben. Die Abscheidung der Kristalle aus der Mischung erfolgt schnell. Der erhaltene Brei wird über Nacht bei 3^C in einem Eisschrank aufbewahrt. Der kristalline Niederschlag wird gesammelt, mit .10 ml kaltem (0 C) Aceton gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei 60,C getrocknet.
Auf diese Art werden 13? g N.2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin-oxalat, Fp. 172-176 C, erhalten.
<I>Beispiel 3</I> D. Eine :Mischung von 18 g N,2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin-oxalat y hergestellt nach Präparat III und 114 ml 48 %-iger Bromwas serstoffsäure wird allmählich auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung ist bei 155C vollständig. Wenn Feststoffe anfan gen aufzutreten. ist es notwendig, die Temperatur um etwa 5 C unter die Rückflusstemperatur zur Verhinderung des Schäu mens zu senken. Das Erhitzen auf 112-122 C wird insgesamt 12 Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmi schung auf 10,C wird der in ihr enthaltene Feststoff auf einem PoIvpropylenfilterstoff gesammelt und mit 80 ml kaltem Was ser gewaschen.
Der feuchte Filterkuchen wird in .10 ml am Rückfluss kochendem Isopropylalkohol angeteigt. Der Brei wird auf<B>5,C</B> gekühlt, filtriert und der gesammelte Feststoff wird mit 20 ml kaltem (5- C) Isopropylalkohol gewaschen und anschliessend über Nacht in einem Vakuumofen bei 60 C Getrocknet. Auf diese Art werden 12,6 g 1, 2, 3,-l., 5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11- dimethyl-2,6-methan-3-benzazocin-hydrobromid, Fp. 285-287- C, erhalten.
Eine Lösung von 64.-' g 1.2. 3.4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11- dimethyl-2.6-methan-3-benzazocin-hydrobromid in 600 ml Dimethylformamid wird nur Debenzylierung verwen det, in dem man sie während einer Stunde unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von -10-50 pounds per square inch (2,8-3,5 kg, cm-) bei -15-70 C in Gegenwart von 0,65 Q 60%-igem Palladiumchlorid und 5,9 g Aktivkohle katalytisch N-debenzyliert. Der Katalysator wird durch Filtra tion entfernt, wobei zusätzlich 200 ml Dimethylformamid als Waschflüssigkeit verwendet werden.
Das Lösungsmittel wird von dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft und der so erhaltene zurückbleibende Sirup wird in Isopropylalko- hol gelöst, gekühlt und durch Zugabe von 12,6 ml konzentrier tem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. (Falls das Endpro dukt direkt als freie Base gewünscht wird. löst man vorzugs weise lieber als über das Hemihydrobromidsalz, wie es weiter unten beschrieben wird, zu gehen, den Siruprückstand in Was ser und macht die Lösung durch Zugabe einer Natriumhydro xydlösung an Stelle von Ammoniumhydroxyd basisch.) Der erhaltene Brei wird über Nacht bei 3 C in einem Eisschrank gekühlt und anschliessend filtriert.
Der so gesammelte kristal line Feststoff wird mit 20 ml kaltem (3"C) Isopropylalkohol, gefolgt von 20 ml Pentan. gewaschen und bei 60 C in einem Vakuumofen getrocknet. Auf diese Art erhält man 27,9 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-2,6- methan-3-benzazocin-hemihydrobromid (C@aH;##N 1 ' HBr). Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, wobei eine dicke nicht zu rührende Masse übrigbleibt. Diese wird in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung wird durch Zugabe von 10 ml 35%-iger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und in mehreren Extraktionen mit -10 ml Diäthyläther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden über Natriumhydroxyd-Tabletten getrocknet. das Lösungsmittel wird entfernt und der Rück stand wird unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die bei 126-130 C bei 0,3-0,5 mm Hg siedende Fraktion besitzt einen n25 C 1,5600, Z 22,7 und wiegt 12,6 g. Dieses Produkt ist l,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl 2,6-methan-3-benzazocin. Das oben erhaltene 1.2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-2,6- methan-3-benzazocin-Hemihydrobromid (27,9 g) wird durch Behandlung einer wässrigen Lösung des Salzes mit 12 ml 35 %-iger wässriger Natriumhydroxydlösung in die freie Base umgewandelt. Auf diese Art werden weitere<B>21,3</B> G der freien Base erhalten. Gesamtausbeute an freier Base 33.9 Q.