DE1493976C3 - Substituierte Flavandenvate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Substituierte Flavandenvate sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft substituierte Flavanderivate der allgemeinen Formel I
R7O
R3 r (I)
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Methyloder
Äthylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe oder die Gruppe Rg -CO — CHR5 —,
in der R5 ein Wasserstoffatpm oder einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R6 eine Methoxy- oder Äthoxygruppe darstellt, R3 die Methoxygruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder wobei R3 und R4 zusammen
eine Methylendioxygfuppe darstellen, bedeuten.
Diese Flavanderivate besitzen wertvolle pharmakolögische
Eigenschaften. So ist ihre cholesterinspiegelsenkende Wirkung, welche nach der Methodik
von Cοunse 11 und Mitarbeitern, J.med.pharm.
ChemT, Bd. 5, S. 724 ff und 1224 ff. (1962), an Ratten ermittelt wurde, erheblich höher als bei der aus der
britischen Patentschrift 860 303 bekannten Verbindung 2 - ρ - Chlor - phenoxy - 2 - methyl - propionsäureäthylester.
Die substituierten Flavanderivate * der oben angegebenen allgemeinen Formell werden dadurch hergestellt,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelll
(H)
R2O
in der Y die Gruppierung
in der Y die Gruppierung
in der Ar die Gruppe
darstellt, Χθ ein Anion einer starken Säure und Z ein
Sauerstoffatom oder gleichzeitig ein,Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe bedeutet sowie die Reste
R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen
und wobei phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, mit reduzierenden
Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
R7O
in der W die Gruppe
-CR1 = CH-
-CR1 = CH-
OH
CH7-W-Ar
(III)
-CHR1-CHOH-
oder
-CHR1-CHHaI-
und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet sowie R1, R2 und Ar die oben angegebene Bedeutung
besitzen und phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, oder eine Verbindung
der allgemeinen Formel IV .,
(IV)
R2O H2C R1
in der X1 eine Hydroxylgruppe oder ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom bedeutet und R1, R2 und Ar die
oben angegebene Bedeutung besitzen, mit cyclisierenden, gegebenenfalls HX1 abspaltenden Mitteln behandelt, und daß man für den Fall, daß das erhaltene
Produkt eine geschützte Hydroxygruppe enthält," diese in üblicher Weise durch Behandlung mit hydrolysierenden
oder hydrogeriolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls in eine
erhaltene Verbindung der Formell, bei der R2 eine
freie Hydroxygruppe darstellt, in üblicher Weise den Äcetylrest oder den Rest , .
R6-CO-CHR5-
einführt.
Die für die Reduktionsmethode zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel II umfassen
Flavyliumsalze, Δ2- oder /d3-Flavene, Flavanone,
. Flavanole, Flavone oder Flavonole, die wie angegeben
substituiert sein können. Die betreffenden Flavyliumsalze können Anionen beliebiger starker Säuren enthalten.
Die Flavyliumsalze können beispielsweise in Form der Chloride, Bromide, Jodide, Perchlorate,
Tetrachloroferrate(III) oder Hydrogensulfate vorliegen.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II gelingt ,vorzugsweise durch katalytische
Hydrierung. Als Katalysatoren sind hierfür beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatpren
geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid. Die Edelmetallkatalysatoren
können als Trägerkatalysatoren, wie z. B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder
Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, wie z.B. Platinoxid, oder als feinteilige Metallkatalysatoren
vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßigerweise als Raney-Metalle, Nickel auch
auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und
Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur
und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drücken zwischen 1 und
100 at und bei Temperaturen zwischen —80 und + 1500C. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung
in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tertButanol, Essigsäureäthylester,
Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser durchgeführt.
Bei der Hydrierung muß darauf geachtet werden, daß die aromatischen Ringe nicht ebenfalls angegriffen
werden. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung
nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. Werden Ausgangsprodukte der allgemeinen
Formel II verwendet, in denen phenolische Hydroxygruppen durch Benzylgruppen geschützt sind, so
können diese Schützgruppen bei der Hydrierung entfernt werden.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II gelingt auch mit anderen Reduktionsmitteln.
So kann man die betreffenden Flavanone mit Diboran in die entsprechenden Flavane der allgemeinen
Formel I überführen.
Die zu verwendenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden
erhalten werden.
Die Gyclisieruhg von Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt in der Regel durch Einwirkung von
basischen oder sauren Katalysatoren. Vorzugsweise verwendet man dabei Alkalien wie Natrium- oder
Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natriumoder
Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat; Pufferlösungen, beispielsweise solche aus Citronensäure
und Dinatriumphosphat oder aus Natriumdihydrogenphosphat und Borax oder aus Borsäure,
Natriumhydroxid und Kaliumchlorid; organische Basen wie Piperidin, Pyridin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid;
Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure;
organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure
oder Camphersulfonsäure; Ansolvosäuren wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinn(IV)-chlorid.
Solche Verbindungen der Formel III, in denen W-CR1 = CH—oder—CHR1 -CH OH —
bedeutet, werden vorzugsweise mit Hilfe der genannten Säurekatalysatoren cyclisiert.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigester, Eisessig, Tetralin, Benzol, Toluol, vorgenommen werden, gegebenenfalls
auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Es ist auch möglich, einen
Überschuß des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die Cyclisierung findet bei
Raumtemperatur statt und kann durch Erwärmen, vorzugsweise bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis einige Tage.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen
Formel IV erfolgt in der Regel nach den gleichen Methoden wie diejenige der Verbindungen der
allgemeinen Formel III. Es ist nicht erforderlich, die Verbindungen der allgemeinen Formel IV als solche
zu verwenden, sondern man kann auch in situ, beispielsweise ein gegebenenfalls veräthertes oder verestertes
entsprechendes Hydrochinonderivat mit einer entsprechenden Halogenverbindung der allgemeinen
Formel
X1CH2 — CHR1 — CHHaI—Ar
unter den angegebenen Cyclisierungsbedingungen umsetzen.
In den zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formeln IH und IV können phenolische Hydroxygruppen
in geschützter Form vorliegen, wobei man die Cyclisierung unter solchen Bedingungen
durchführen kann, daß die Schutzgruppe abgespalten wird.
Enthält das Verfahrensprodukt geschützte Hydroxygruppen, so werden diese durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse
wieder in Freiheit gesetzt. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyl ther
geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit basischen oder sauren Mitteln hydrolysieren, oder
Benzyläthergruppen können hydrogenolytisch abgespalten werden.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen
Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit
den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen
Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie
Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees,
für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfaljs sterilisiert oder mit Hilfsstoffen,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
40, Die Dosierung der erfindungsgemäß substituierten Flavanderivate beträgt vorzugsweise 1 bis 500 mg.
Ig Platindioxid wird in 150 ml Methanol vorhydriert und dann mit 4 g o-Hydroxy^'-methoxy-flavyliumchlorid
versetzt. Man hydriert weiter, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, ,bricht dann die
Reaktion ab, filtriert, destilliert das Methanol· unter vermindertem Druck ab und kristallisiert das entstandene
6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan aus Methanol mit Kohle um. F. 165 bis 166° C. Die Ausbeute beträgt
3,7g.
In analoger Weise wird das 6-Hydröxy-3,4'-dimethoxy-flavan vom F. 176 bis 177°C erhalten.
In analoger Weise wird das 6-Hydröxy-3,4'-dimethoxy-flavan vom F. 176 bis 177°C erhalten.
2 g 6-Hydroxy-4'-methoxy-2-fläven (F. 183° C) wer-
den in Gegenwart von 500 mg Raney-Nickel in 15 ml Äthanol hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff filtriert, man den Katalysator ab und entfernt
das Lösungsmittel unter vermindertem Drück, wobei 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan erhalten wird. Nach
chromatographischer Aufreinigung an Kieselgel mit Chloroform und Umkristallisation aus Methanol
schmilzt die Verbindung bei 165 bis 166° C. Ausbeute 1,8g.
Analog Beispiel 2 werden 3 g 6-Hydroxy-3,4'-dimethoxy-3-flaven
zu 6-Hydroxy-3,4'-dimethoxy-flavan vom F. 176 bis 177° C hydriert. In der gleichen Weise
wird bei Verwendung von 6-Hydroxy-4'-methoxy-3 - methyl - 3 - flaven das 6 - Hydroxy - 4' - methoxy-3-methyl-flavan
(F. 142° C) erhalten.
Eine Lösung von 1,2 g 6-Hydroxy-4'-methoxyflavanon in 2 ml Äthandithiol und 2 ml Bortrifluoridätherat
wird 15 Minuten bei Raumtemperatur; dann nach Zugabe von 20 ml Chloroform über Nacht stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser und Natriumchloridlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Chloroforms
erhaltene Rückstand wird in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und mit aktiviertem Raney-Nickel 10 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung auf 20 ml eingeengt.
Das dabei ausfallende 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan wird aus Methanol umkristallisiert, F. 165 bis 166° C.
Die Ausbeute beträgt 0,5 g.
2 g 6-Acetoxy-4-hydroxy-4'-methoxy-flavan werden in 100 ml Dioxan gelöst, mit 1,2 g Palladiumchlorid
versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird
die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert, die Dioxanlösung unter vermindertem Druck
eingeengt, mit Wasser verdünnt und zur Entfernung des restlichen Dioxans nochmals eingeengt. Das
Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,3 g 6-Acetoxy-4'-methoxy-flavan (F. 90° C) erhalten
werden.
4 g Hydrochinon, 8 g p-Methoxycinnamylbromid und 5 g frisch geschmolzenes Zinkchlorid werden in
55 ml absolutem Benzol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann läßt man abkühlen, wäscht die organische
Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck. Das Rohprodukt wird an 20 g Aluminiumoxid chromatographiert, wobei 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan
erhalten wird. F. 165 bis 1660C (aus Methanol).
Die Ausbeute beträgt 5,1 g.
1,9 g l-p-Anisyl-3-(2',5'-dihydroxyphenyl)-propanol werden in 10 ml 2%iger methanolischer Salzsäure
4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird unter vermindertem Druck eingeengt,
wobei 1,5 g 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan auskristallisieren. F. 165 bis 166° C.
20
1,9 g l-p-Anisyl-3-(2',5'-dihydroxyphenyl)-propyI-chlorid werden in 200 ml 5%iger Natronlauge kalt
gelöst und anschließend auf dem Dampfbad erwärmt, wobei 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan auskristallisieren.
F. 165 bis 166° C. Die Ausbeute beträgt 1,8 g.
2,9 g S-p-AnisyW-p-hydroxyphenyloxy-propylchlorid
und 0,3 g Zinntetrachlorid werden im Bombenrohr 6 Stunden auf 200° C erhitzt. Nach dem Abkühlen
arbeitet man mit Äther und wäßriger Salzsäure auf, wäscht die Ätherphase mit Sodalösung, trocknet über
Natriumsulfat, zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert das Rohprodukt
aus Methanol um, wobei 2,3 g 6-Hydroxy-4'-methoxyflavan vom F. 165 bis 166° C erhalten werden.
2 g 4'-Methoxy-3-methyl-6-tetrahydropyranyloxyflavan,
erhalten analog Beispiel 1 durch Hydrierung von 4' - Methoxy - 3 - methyl - 6 - tetrahydropyranyloxyflavyliumchlorid,
werden in 50 ml 5%iger wäßrig-äthanolischer Salzsäure 21Z2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Chloroform und Wasser wie üblich auf, wobei 4'-Methoxy-6-hydroxy-3-methyl-fiavan
erhalten wird. F. 142° C (aus Äther). Die Ausbeute beträgt 1,5 g.
1 g gemäß Beispiel 1 erhaltenes 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan
wird mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden auf 50° C erhitzt. Nach dem Abkühlen
arbeitet man mit Wasser und Chloroform auf und kristallisiert das 6-Acetoxy-4'-methoxy-flavan aus Methanol
um. F. 90° C. Ausbeute 1,1 g.
2,5 g Platindioxid werden in 700 ml Methanol vorhydriert und dann mit 33,9 g 6-Hydroxy-3-methyl-4'-methoxy-flavyliumchlorid
versetzt. Man hydriert weiter, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, gibt 35 ml Pyridin zu, filtriert unter Stickstoff das Platin
ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das cis-6-Hydroxy-3-methyl-4'-methoxy-fiavan wird
durch Chromatographie an Kieselgel und Umkristallisation aus Methanol gereinigt. F. 142 bis 144° C.
Ausbeute 28 g.
20,3 g 6-Acetoxy-4'-methoxy-3-methyl-flavan, erhalten analog Beispiel 1 durch Hydrierung von 6-Acetoxy-4'-methoxy-3-methyl-flavyliunchlorid,
werden in 400 ml 5%iger methanolischer Kalilauge 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in 31 Eiswasser,
säuert mit 50 ml konzentrierter Salzsäure an, saugt das entstandene 6-Hydroxy-3-methyl-4'-methoxy-flavan
ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und kristallisiert aus Methanol um. F. 142 bis 144° C.
Ausbeute 16,7 g.
Analog wird durch Verseifung von 6-Acetoxy-4'-methoxy-flavan
das 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan gewonnen. F. 165 bis 166° C (aus Methanol).
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Claims (3)
1. Substituierte Flavanderivate der allgemeinen Formel I , -
R4
in der Ar die Gruppe
R2O
(I)
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-,
Methyl- oder Äthylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe oder die Gruppe
R6-CO-CHR5-
in der R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R6 eine Methoxy- oder Äthoxygruppe darstellt, R3 die
Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatöm oder
wobei R3 und R4 zusammen eine Methylendioxygruppe
darstellen, bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanderivaten der allgemeinen Formel I
(I)
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-,
Methyl- oder Äthylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom,
eine Acetylgruppe oder die Gruppe
R6-CO-CHR5-
in der R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R6 eine Methoxy- oder Äthoxygruppe darstellt, R3 die
Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder wobei R3 und R4 zusammen eine Methylendioxygruppe
darstellen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet^
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
40
(II)
R2O
in der Y die Gruppierung
Ar Ar
5°
.55
6o
oder
darstellt, ΧΘ ein Anion einer starken Säure und Z
ein Sauerstoffatom oder gleichzeitig ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe bedeutet sowie
die Reste R1 bis R4 die oben angegebene
Bedeutung besitzen und wobei phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen
können, in an sich bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel III
R2O
OH
GH7-W-Ar
(III)
in der W die Gruppe
-CR1=CH-* -CHR1-CHOH
-CHR1-CHHaI-
und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet sowie R1, R2 und Ar die oben angegebene Bedeutung
besitzen und phenolische Hydroxygruppen auch in geschlitzter Form vorliegen können,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
R2O H2C R1
in der X1 eine Hydroxylgruppe oder ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom bedeutet und R1, R2 und Ar
die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit cyclisierenden, gegebenenfalls
HX1 .abspaltenden Mitteln behandelt, und daß man für den Fall, daß das erhaltene
Produkt eine geschützte Hydroxygruppe enthält, diese in üblicher Weise durch Behandlung mit
hydrolysierendon oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls
in eine erhaltene Verbindung der Formel I, bei der R2 eine freie Hydroxygruppe darstellt, in üblicher
Weise den Acetylrest oder den Rest
R6-CO-CHR5-
einfuhrt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch I angegebenen allgemeinen Formel I
neben üblichen inerten Träger- und Zusatzstoffen.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |